Souhrnné informace o léku - FEMOSTON 2/10

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Femoston 2/10,

2 mg/10 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna cihlově červená tableta obsahuje 2 mg estradiolum (jako estradiolum hemihydricum).

Jedna žlutá tableta obsahuje 2 mg estradiolum (jako estradiolum hemihydricum) a 10 mg dydrogesteronum.

Pomocná látka: monohydrát laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

14 cihlově červených a 14 žlutých kulatých bikonvexních potahovaných tablet, na jedné straně vyraženo 379

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, u nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy.

Starší populace

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání

Estrogen je podáván kontinuálně. Progestagen se doplňuje na dobu posledních 14 dní každého 28denního cyklu, a to sekvenčním způsobem.

Léčba začíná jednou cihlově červenou tabletou denně po dobu prvních 14 dní a pokračuje jednou žlutou tabletou denně po zbývajících 14 dní, jak je označeno na 28denním kalendářním balení.

Přípravek Femoston 2/10 se má užívat kontinuálně, bez přerušení mezi jednotlivými baleními.

Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Obecně má sekvenční kombinovaná léčba začít přípravkem Femoston 1/10.

Podle klinické odpovědi pacientky může být dávkování dále upraveno.

Pacientky přecházející z jiného přípravku pro kontinuální sekvenční nebo cyklickou léčbu by měly dokončit 28denní cyklus a pak přejít na přípravek Femoston 2/10.

Pacientky přecházející z přípravku pro kontinuální kombinovanou léčbu mohou začít léčbu kdykoli.

Pokud pacientka vynechala jednu dávku, měla by ji vzít co možná nejdříve. Pokud uplynulo již více než 12 hodin, má léčba pokračovat další tabletou, aniž by se nahrazovala vynechaná tableta. Pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění může být zvýšena.

Přípravek Femoston 2/10 lze užívat nezávisle na příjmu potravy.

Pediatrická populace:

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Femoston 2/10 u pediatrické populace v indikaci hormonální substituční terapie a prevence osteoporózy.

4.3 Kontraindikace

Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
Známé nebo suspektní progestagenně podmíněné novotvary (např. meningiom)
Nediagnostikované krvácení z genitálií
Neléčená hyperplazie endometria
Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)
Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu)
Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu
Porfyrie
Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek uvedených v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařská vyšetření/kontroly

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Femoston 2/10 zhoršit. Jedná se především o následující:

Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomem prsu v první linii
Hypertenze
Porucha činnosti jater (např. adenom jater)
Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
Cholelitiáza
Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
Systémový lupus erythematodes
Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
Epilepsie
Astma
Otoskleróza.

Důvody pro okamžité vysazení léčby:

Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
Významné zvýšení krevního tlaku
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
Těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny

podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women's Health Initiative, WHI) a epidemiologické studie shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví přibližně po 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála (maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem s progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3–3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny nebo pokud se jedná
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily ihned, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou, uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční
Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou metodou nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného
Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktosy, nedostatkem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat.

Tato kombinace estrogenu s progestagenem není antikoncepční.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly provedeny.

Účinnost estrogenů a progestagenů může být zhoršena

Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, vykazují naopak indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony.
Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů cestou CYP450 3A4.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.

Estrogeny mohou zasahovat do metabolismu jiných léků:

Estrogeny samy o sobě mohou inhibovat aktivitu enzymů metabolizujících léky, patřících do skupiny CYP450, a to cestou kompetitivní inhibice. To je třeba zvážit zvláště u substrátů s úzkým terapeutickým indexem, jako je

– takrolimus a cyklosporin A (CYP450 3A4, 3A3)
– fentanyl (CYP450 3A4)
– teofylin (CYP450 1A2).

Klinicky to může vést ke zvýšení hladin příslušných látek v plasmě až do toxických koncentrací. Proto může být potřeba pečlivé sledování po delší období a nutnost snížení dávek takrolimu, fentanylu, cyklosporinu A a teofylinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Femoston 2/10 není v těhotenství indikován. Pokud během léčby přípravkem Femoston 2/10 žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit.

Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům kombinace estrogeny-progestageny neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky. Pro kombinaci estradiol/dydrogesteron nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje o použití u těhotných žen.

Kojení

Přípravek Femoston 2/10 není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Femoston 2/10 nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientek léčených kombinací estradiol/dydrogesteron v klinických studiích byly bolest hlavy, bolest břicha, bolest/citlivost prsů a bolest zad.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v níže uvedených frekvencích při klinických hodnoceních (n=4929):

Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1 000 až <1/100	Vzácné >1/10 000 až <1/1 000
Infekce a infestace		vaginální kandidózy
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované			vzrůst velikosti leiomyomů
Poruchy imunitního systému			přecitlivělost
Psychiatrické poruchy		deprese, nervozita	ovlivnění libida
Poruchy nervového syst.	bolest hlavy	migréna, poruchy rovnováhy
Srdeční poruchy				srdeční infarkt
Cévní poruchy			žilní tromboembolismus *
Gastrointestinální poruchy	bolest břicha	nausea, zvracení, plynatost
Poruchy jater a žlučových cest			změny jaterních funkcí, občas se žloutenkou, astenií nebo nevolností a bolestí břicha, choroby žlučníku
Poruchy kůže a podkožní tkáně		alergické kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka, svědění)		angioedém, cévní purpura
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	bolest zad

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů	Bolest/citl ivost prsů,	Menstruační poruchy (včetně postmenopauzálního špinění, metroragie, menoragie, oligo-/amenorey, nepravidelné menstruace, dysmenorey), bolest v pánvi, cervikální výtok	zvětšení prsů, premenstruační syndrom
Třída orgánových systémů (dle MedDRA)	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1 000 až <1/100	Vzácné >1/10 000 až <1/1 000
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		astenické stavy (astenie, únava, nevolnost), periferní edém
Vyšetření		zvýšení hmotnosti	snížení hmotnosti

další informace viz níže

Riziko karcinomu prsu

Studie MWS (Million Women Study)