ERTAPENEM AUROVITAS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ertapenem Aurovitas 1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje ertapenemum 1,0 g (jako ertapenemum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 6,0 mmol sodíku (přibližně 137 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba

Přípravek Ertapenem Aurovitas je indikován u pediatrických pacientů (3 měsíce až 17 let věku) a u dospělých k léčbě následujících infekcí, pokud jsou vyvolány bakteriemi, o nichž je známo nebo u nichž lze předpokládat, že jsou citlivé na ertapenem, a pokud je nutná parenterální terapie (viz body 4.4 a 5.1):

• intraabdominální infekce
• komunitní pneumonie
• akutní gynekologické infekce
• infekce kůže a měkkých tkání diabetické nohy (viz bod 4.4).

Prevence

Přípravek Ertapenem Aurovitas je indikován u dospělých k profylaxi infekce v místě chirurgického výkonu po plánované kolorektální operaci (viz bod 4.4).

Je třeba věnovat pozornost doporučeným pokynům o správném používání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba

Dospělí a dospívající (věk 13 až 17 let): Dávka přípravku Ertapenem Aurovitas je 1 g podávaná jednou denně intravenózně (viz bod 6.6).

Kojenci a děti (3 měsíce až 12 let věku): Dávka přípravku Ertapenem Aurovitas je 15 mg/kg podávaných dvakrát denně (nemá přesáhnout 1 g/den) intravenózně (viz bod 6.6).

Prevence

Dospělí: Doporučená dávka pro prevenci infekce v místě chirurgického výkonu po plánované kolorektální operaci je 1 g a podává se jako jednorázová intravenózní dávka a dokončená během 1 hodiny před zahájením výkonu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ertapenem Aurovitas u dětí ve věku do 3 měsíců nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Ertapenem Aurovitas lze používat pro léčbu infekcí u dospělých pacientů s až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů, u nichž je clearance kreatininu > 30 ml/min/1,73 m² není nutná žádná úprava dávky. O bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů, které by se daly použít k doporučení dávkování. Proto se ertapenem nemá u těchto pacientů používat (viz bod 5.2). Údaje o dětech a dospívajících s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.

Hemodialýza

Není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u hemodialyzovaných pacientů, které by podpořily doporučení ohledně dávkování. Proto se ertapenem nemá u těchto pacientů používat.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti

S výjimkou případů těžké poruchy funkce ledvin má být podávána doporučená dávka přípravku Ertapenem Aurovitas (viz Porucha funkce ledvin).

Způsob podání

Intravenózní podání: přípravek Ertapenem Aurovitas je nutno aplikovat infuzí po dobu 30 minut.

Obvyklá délka terapie přípravkem Ertapenem Aurovitas je 3 až 14 dní, ale může se lišit podle typu a závažnosti infekce a kauzálního patogenu (kauzálních patogenů). Je-li to indikováno z klinického hlediska, lze převést pacienta na vhodný perorální antibakteriální přípravek, pokud bylo pozorováno klinické zlepšení.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na kterékoli jiné karbapenemové antibiotikum Těžké hypersenzitivní reakce (např. anafylaktická reakce, těžké kožní reakce) na kterýkoli jiný typ beta-laktamového antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

U pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky byly popsány závažné a občas i fatální (anafylaktické) hypersenzitivní reakce. Tyto reakce se spíše vyskytnou u jedinců s s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením terapie ertapenemem je nutno pečlivě prověřit předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny, cefalosporiny, další beta-laktamová antibiotika a další alergeny (viz bod 4.3). Pokud dojde k alergické reakci na ertapenem (viz bod 4.8), přerušte okamžitě léčbu.

Superinfekce

Dlouhodobé používání ertapenemu může vést k přerůstání rezistentních mikroorganismů. Opakované vyšetřování pacientova stavu je naprosto nezbytné. Pokud dojde během terapie k superinfekci, je nutno podniknout příslušná opatření.

Kolitida související s používáním antibiotik

V souvislosti s podáváním ertapenemu byly popsány kolitida a pseudomembranózní kolitida související s používáním antibiotik, jejíž závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující. Proto je nutno u pacientů, u kterých se dostaví po podání antibakteriálních léků průjem, vzít tuto možnost v úvahu. Je nutno zvážit možnost ukončení léčby přípravkem Ertapenem Aurovitas a nasazení specifické léčby proti Clostridium difficile. Nemají být podávána antiperistaltika.

Záchvaty křečí

Během klinického hodnocení byly u dospělých pacientů léčených ertapenemem (1 g jedenkrát denně) hlášeny záchvaty křečí v průběhu léčby nebo v období 14 dnů po ukončení léčby. Záchvaty se objevily nejčastěji u starších pacientů a u pacientů s předchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (např. mozková léze nebo záchvaty v anamnéze) a/nebo s poruchou funkce ledvin. Podobná hlášení byla získána i po uvedení přípravku na trh.

Současné podávání s kyselinou valproovou

Současné podávání ertapenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Suboptimální expozice

Na základě dostupných údajů není možno vyloučit, že v několika málo případech chirurgických výkonů, které trvají déle než 4 hodiny, mohou být pacienti vystaveni suboptimálním koncentracím ertapenemu a následkem toho vzniká riziko možného selhání léčby. Proto má být v takových zvláštních případech zvýšena pozornost.

Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 6,0 mmol (přibližně 137 mg) sodíku v 1,0g dávce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Čemu je třeba věnovat pozornost při použití u vybraných populací

Zkušenosti s použitím ertapenemu při léčbě těžkých infekcí jsou omezené. V klinických studiích léčby komunitní pneumonie u dospělých bylo 25 % hodnotitelných pacientů léčených ertapenemem nemocných těžce (definováno jako index závažnosti pneumonie > III). V klinické studii léčby akutních gynekologických infekcí u dospělých bylo 26 % hodnotitelných pacientek léčených ertapenemem těžce nemocných (definováno jako teplota > 39 °C a/nebo bakteriemie); deset pacientek mělo bakteriemii. Z hodnotitelných pacientů léčených ertapenemem v klinické studii léčby intraabdominálních infekcí u dospělých jich 30 % mělo generalizovanou peritonitidu a 39 % mělo infekce postihující jiná místa než apendix, včetně žaludku, duodena, tenkého střeva, tračníku a žlučníku; omezený počet hodnotitelných pacientů vykazoval skóre APACHE II > 15, přičemž účinnost u těchto pacientů nebyla stanovena.

Účinnost ertapenemu při léčbě komunitní pneumonie vyvolané bakterií Streptococcus pneumoniae rezistentním k penicilinu nebyla stanovena.

Účinnost ertapenemu při léčbě infekcí diabetické nohy se současnou osteomyelitidou nebyla stanovena.

U dětí do dvou let věku je s ertapenemem poměrně málo zkušeností. V této věkové kategorii má být zvláštní pozornost věnována stanovení citlivosti infekčního organismu (infekčních organismů) na ertapenem. U dětí ve věku do 3 měsíců nejsou dostupné žádné údaje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce způsobené inhibicí clearance léčiv zprostředkované glykoproteinem P nebo inhibicí clearance zprostředkované CYP nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2).

Při podávání kyseliny valproové s karbapenemy byly hlášeny poklesy hladin kyseliny valproové, které mohou klesnout až pod terapeutické rozmezí. Snížené hladiny kyseliny valproové mohou vést

k nedostatečné kontrole záchvatů křečí; proto se současné používání ertapenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu nedoporučuje, je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo antikonvulziv­ní léčbu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nebyly provedeny odpovídající a dostatečně kontrolované studie. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální a fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Ertapenem však nemá být během těhotenství podáván, pokud potenciální přínos nepřevýší možná rizika pro plod.

Kojení

Ertapenem se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na kojence nemají matky během léčby ertapenemem kojit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie zabývající se vlivem ertapenemu na fertilitu mužů a žen. Předklinické studie nenaznačují přímé nebo na nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Ertapenem může mít vliv na schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, že byly hlášeny závratě a somnolence při podávání ertapenemu (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Dospělí

Celkový počet osob léčených ertapenemem v klinických studiích byl více než 2 200, z nich přes 2 150 dostalo dávku 1 g ertapenemu. Nežádoucí účinky (tzn. takové, o nichž se hodnotící lékař domníval, že by mohly snad, pravděpodobně nebo jednoznačně souviset s podáním léku) byly hlášeny přibližně u 20 % pacientů léčených ertapenemem. Léčba byla v důsledku nežádoucích účinků ukončena u 1,3 % pacientů. Dalších 476 pacientů dostalo ertapenem v jednorázové 1g dávce před operací v klinické studii hodnotící profylaxi infekce v místě chirurgického výkonu po kolorektální operaci.

U pacientů, jimž byl aplikován pouze ertapenem, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, během terapie plus sledování po dobu 14 dní po skončení léčby: průjem (4,8 %), žilní komplikace v místě aplikace infuze (4,5 %) a nauzea (2,8 %).

U pacientů, kteří dostávali pouze ertapenem, byly nejčastěji pozorovanými patologickými laboratorními hodnotami s příslušnou četností výskytu během léčby plus sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby: zvýšení hodnot ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalické fosfatázy (3,8 %) a počtu trombocytů (3,0 %).

Pediatrická populace (ve věku 3 měsíce až 17 let):

Celkový počet pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni ertapenemem, byl 384. Celkový profil bezpečnosti je srovnatelný s profilem bezpečnosti u dospělých. Nežádoucí účinky (tzn. takové,

o nichž se hodnotící lékař domníval, že by mohly snad, pravděpodobně nebo jednoznačně souviset s podáním léku) byly popsány přibližně u 20,8 % pacientů léčených ertapenemem. Léčba byla pro nežádoucí účinky ukončena u 0,5 % pacientů.

U pacientů, jimž byl podáván pouze ertapenem, byly nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými během léčby plus sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby: průjem (5,2 %) a bolest v místě aplikace infuze (6,1 %).

U pacientů, kteří dostávali pouze ertapenem, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky patologické laboratorní hodnoty s příslušnou frekvencí výskytu během léčby plus sledování po dobu 14 dnů po ukončení léčby: pokles počtu neutrofilů (3,0 %) a zvýšení ALT (2,9 %) a AST (2,8 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

U pacientů, jimž byl aplikován pouze ertapenem, byly během terapie plus následného 14denního sledování po skončení léčby hlášeny následující nežádoucí účinky: časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

K dispozici nejsou žádné konkrétní informace o léčbě předávkování ertapenemem. Předávkování ertapenemem není pravděpodobné. Intravenózní podávání ertapenemu v dávce 3 g denně po dobu 8 dní zdravým dospělým dobrovolníkům nevedlo k významné toxicitě. V klinických studiích u dospělých nevedlo podání dávky až 3 g za den nedopatřením ke klinicky významným nežádoucím účinkům. V klinických studiích u pediatrické populace neměla jednorázová intravenózní (i.v.) aplikace dávky 40 mg/kg až do maximální hodnoty 2 g toxické účinky.

V případě předávkování je však nutno léčbu ertapenem přerušit a zahájit obecnou podpůrnou léčbu až do vyloučení léku ledvinami.

Ertapenem lze do jisté míry odstranit hemodialýzou (viz bod 5.2); o použití hemodialýzy k léčbě předávkování však nejsou k dispozici žádné informace.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy,

ATC kód: J01DH03

Mechanismus účinku

Ertapenem inhibuje syntézu stěn bakteriálních buněk navázáním na proteiny vázající penicilin (penicillin binding proteins, PBPs). U Escherichia coli je afinita nejsilnější u PBPs 2 a 3.

Vztah farmakokineti­ka/farmakodyna­mika (FK/FD)

Podobně jako v případě beta-laktamových antimikrobiálních látek bylo v preklinických FK/FD studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu překročí MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

U druhů považovaných za citlivé k ertapenemu byla rezistence v rámci dozorových studií prováděných v Evropě méně častá. U rezistentních izolovaných patogenů byla rezistence k jiným antibakteriálním přípravkům ze skupiny karbapenemů pozorována pouze u některých izolovaných patogenů. Ertapenem je účinně stabilní vůči hydrolýze většinou beta-laktamázových skupin včetně penicilináz, cefalosporináz a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem, ne však vůči metalo-beta-laktamázám.

Stafylokoky rezistentní na methicilin a enterokoky jsou rezistentní k ertapenemu v důsledku necitlivosti na cílové PBP; P. aeruginosa a další nefermentující bakterie jsou většinou rezistentní, pravděpodobně v důsledku limitované penetrace a aktivního efluxu.

Rezistence u enterobakterií není častá a ertapenem je většinou účinný proti producentům beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (extended spectrum betalactamases, ESBL). Rezistence však může být pozorována, jsou-li přítomné ESBL nebo jiné silné beta-laktamázy (např. typy AmpC) ve spojení se sníženou permeabilitou, v důsledku ztráty jednoho nebo více porinů vnější membrány nebo se zvýšeně regulovaným efluxem. Rezistence také může nastat při získání beta-laktamáz s významnou karbapenem-hydrolyzující aktivitou (např. metalo-beta-laktamázy IMP a VIM nebo typy KPC), i když jsou vzácné.

Mechanismus účinku ertapenemu se liší od mechanismu dalších skupin antibiotik, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Mezi ertapenemem a těmito látkami nedochází k žádné zkřížené rezistenci. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci k více než jedné skupině antibakteriálních látek, kdy mechanismus rezistence je nebo zahrnuje neprostupnost některých sloučenin a/nebo efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (breakpoints) dle EUCAST jsou následující:

• Enterobacteriaceae: C < 0,5 mg/l a R >1 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: C < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Streptococcus pneumoniae: C < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Haemophilus influenzae: C < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• M. catarrhalis: C < 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
• Gramnegativní anaeroby: C < 1 mg/l a R > 1 mg/l
• Hraniční hodnoty nevztažené na druh:C < 0,5 mg/l a R > 1 mg/l

(Pozn.: Citlivost stafylokoků k ertapenemu je odvozena z citlivosti na methicilin)

Osoby předepisující lék jsou informovány, že lokální hraniční koncentrace MIC mají být konzultovány, pokud jsou k dispozici.

Mikrobiální citlivost

Prevalence získané rezistence se může lišit geograficky a s časem pro vybrané druhy, a proto je žádoucí získat lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě těžkých infekcí. V Evropské unii byly hlášeny lokalizované klastry infekcí způsobené mikroorganismy rezistentními na karbapenem. Níže uvedené informace o tom, zda bude daný mikroorganismus na ertapenem citlivý či ne, jsou pouze orientační a přibližné.

Obvykle citlivé druhy:

Grampozitivní aeroby:

Stafylokoky citlivé k methicilinu (včetně Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*^

Streptococcus pyogenes

Gramnegativní aeroby: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaeroby:

Clostridium spp.* (mimo C. difficile) Eubacterium spp. 

Fusobacterium spp. * Peptostreptococ­cus spp. * Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. 

Druhy, u kterých může být získaná rezistence problém:_______­___

Grampozitivní anaeroby:

Stafylokoky rezistentní k methicilinu +#

Anaeroby

Bacteroides fragilis a skupina B. fragilis spp.

Přirozeně rezistentní organismy:

Grampozitivní aeroby:

Corynebacterium jeikeium

Enterokoky včetně Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium

Gramnegativní aeroby: Aeromonas spp.

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroby:

Lactobacillus spp.

Jiné:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Legionella spp.

• * Aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

• # Methicilin-rezistentní stafylokoky (včetně MRSA) jsou vždy rezistentní na beta-laktamázu.

Údaje z klinických studií

Účinnost v pediatrických studiích

Ertapenem byl hodnocen primárně z hlediska bezpečnosti u dětí a sekundárně z hlediska účinnosti v randomizovaných srovnávacích, multicentrických studiích u pacientů ve věku od 3 měsíců do 17 let. Podíl pacientů s příznivou klinickou odpovědí hodnocenou při návštěvě následující po léčbě v klinické MITT populaci je znázorněn níže:

f Zahrnuje 9 pacientů ve skupině s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupině s ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupině s tikarcilinem/kla­vulanátem se sekundární bakteremií při vstupu do studie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrace

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 1 g 30minutovou intravenózní infuzí zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až 45 let) činily 0,5 hodiny po podání dávky (od konce infuze) 155 pg/ml (Cmax),po 12 hodinách po podání dávky (konci infuze) 9 pg/ml a 24 hodin po podání dávky 1 pg/ml po podání dávky.

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě (area under the curve, AUC) ertapenemu u dospělých roste téměř úměrně s dávkou v rozmezí dávky od 0,5 do 2 g.

Po opakovaných intravenózních dávkách dospělým v rozmezí od 0,5 do 2 g denně nedochází ke kumulaci ertapenemu.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 3 až 23 měsíců byly 103,8 ^g/ml (C max ) činily 0,5 hodiny po podání dávky (od konce infuze), 13,5 ^g /ml 6 hodin po podání dávky a 2,5 ^g/nil 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 2 až 12 let byly 113,2 Hg/ml (C_max)činily 0,5 hodiny po podání dávky (od konce infuze), 12,8 ^g/ml 6 hodin po podání dávky a 3,0 ^g/ml 12 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 13 až 17 let byly 170,4 ^g/ml (Cmax) činily 0,5 hodiny po podání dávky (od konce infuze), 7,0 ^g/ml 12 hodin po podání dávky a 1,1 ^g/ml 24 hodin po podání dávky.

Průměrné koncentrace ertapenemu v plazmě po podání jednorázové dávky1 g 30minutovou intravenózní infuzí třem pacientům ve věku 13 až 17 let byly 155,9 ^g/ml (Cmax) činily 0,5 hodiny po podání dávky (od konce infuze) a 6,2 ^g/ml 12 hodin po podání dávky.

Distribuce

Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje se zvyšováním plazmatických koncentrací, a to přibližně od hodnoty 95 % při přibližné plazmatické koncentraci < 50 ^g/ml k přibližně 92 % při přibližné plazmatické koncentraci 155 ^g/ml (průměrná koncentrace dosažená na konci infuze po intravenózní aplikaci 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 litrů (0,11 l/kg), u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu dosažené u dospělých v tekutině puchýřů na kůži v každém bodu odběru vzorku třetí den po intravenózní aplikaci 1 g denně vykazovaly poměr AUC v tekutině puchýřů na kůži: AUC v plazmě 0,61.

Studie in vitro ukazují, že účinek ertapenemu na vazbu léčiv vázajících se ve vysoké míře na proteiny v plazmě (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna velikosti vazby při maximálních plazmatických koncentracích po dávce 1 g byla < 12 %. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodin) snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze u jedinců po jednorázové aplikaci 1 g přibližně z 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že účinky této změny jsou přechodné. Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

Studie in vitro ukazují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport digoxinu ani vinblastinu, a že ertapenem není substrátem P-glykoproteinu zprostředkovaného transportu.

Biotransformace

U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g radioaktivně značeného ertapenemu připadá převážná část radioaktivity plazmy (94 %) na ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem, vytvořený hydrolýzou beta-laktamového kruhu, zprostředkovanou dehydropeptidá­zou I.

Studie lidských jaterních mikrozomů in vitro ukazují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus zprostředkovaný některou z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace

Po intravenózním podání 1g dávky radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici. Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % ertapenemu vylučuje v nezměněné podobě a přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po intravenózní aplikaci 1g dávky průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný plazmatický poločas u dětí ve věku 3 měsíce až 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné koncentrace ertapenemu v moči překračují v době 0 až 2 hodiny po podání dávky 984 ^g/ml a v době 12 až 24 hodin po podání dávky 52 ^g/ml.

Zvláštní populace

Pohlaví

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší osoby

Plazmatické koncentrace po intravenózní aplikaci ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou mírně vyšší (přibližně 39 %, resp. 22 %) u zdravých starších dospělých (> 65 let) než u mladých dospělých (< 65 let). U starších pacientů bez těžké poruchy funkce ledvin není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let po podání 1g intravenózní dávky jednou denně srovnatelné s dospělými.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty pacientů ve věku od 13 do 17 let celkově srovnatelné s hodnotami zdravých mladých dospělých. Aby bylo možno odhadnout farmakokinetické údaje, pokud by všem pacientům v uvedené věkové skupině byla podána dávka 1 g, byly farmakokinetické údaje vypočítány s korekcí na 1g dávku při předpokládané linearitě. Srovnání výsledků ukazuje, že dávka 1 g ertapenemu jednou denně zajišťuje u pacientů ve věku od 13 do 17 let farmakokinetický profil srovnatelný s farmakokinetickým profilem dospělých osob. Poměry hodnot (13 až 17 let/dospělí) činily 0,99 u AUC, 1,20 u koncentrací na konci infuze a 0,84 u koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu.

Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní dávce ertapenemu 15 mg/kg aplikované pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let jsou srovnatelné

s plazmatickými koncentracemi uprostřed dávkovacího intervalu po intravenózní dávce 1 g jednou denně u dospělých (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance (ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými přibližně dvojnásobná. Při dávce 15 mg/kg byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let srovnatelné s těmito hodnotami u mladých zdravých dospělých, kteří dostali 1g intravenózní dávku ertapenemu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem

k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla poruchou funkce jater ovlivněna. U pacientů s poruchou funkce jater se proto žádná úprava dávky nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,7­3 m²) podobné jako u zdravých jedinců (ve věku 25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,7­3 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 1,5krát, resp. 1,8krát . Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,7­3 m²) ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,6krát, resp. 3,4krát . Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou u pacientů potřebujících hemodialýzu v období mezi procedurami ve srovnání se zdravými jedinci zvýšené přibližně 2,9krát, resp. 6krát. Po intravenózní jednorázové aplikaci 1g dávky těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt v dialyzátu. Nejsou k dispozici žádné údaje o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Žádné údaje ohledně bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou poruchou funkce ledvin a pacientů potřebujících hemodialýzu, které by mohly orientačně sloužit při doporučení dávkování, nejsou k dispozici. Ertapenem se proto u těchto pacientů nemá používat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů, jimž byly podány vysoké dávky ertapenemu, došlo k poklesu počtu neutrofilů; toto zjištění nicméně nebylo považováno za významné z hlediska bezpečnosti. Dlouhodobé studie se zvířaty k hodnocení karcinogenního potenciálu ertapenemu nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH na 7,6)

6.2 Inkompatibility

Nepoužívejte k rekonstituci nebo k aplikaci ertapenemu rozpouštědla ani infuzní tekutiny obsahující dextrózu.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po rekonstituci: Rekonstituované roztoky je nutno použít okamžitě.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita naředěných roztoků před použitím byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 15 – 25 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po vyjmutí z chladničky. Roztoky přípravku Ertapenem Aurovitas chraňte před mrazem.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím na zodpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

20ml injekční lahvička ze skla třídy I se šedou zátkou z brombutylové pryže, uzavřena hliníkovým víčkem s polypropylenovým diskem.

Dodáváno v baleních po 1, 5 nebo 10 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití: Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituované roztoky je nutno okamžitě po přípravě naředit v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Příprava pro intravenózní podání:

Přípravek Ertapenem Aurovitas je nutno před aplikací rekonstituovat a pak naředit.

Dospělí a dospívající (věk 13 až 17 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem Aurovitas rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se přípravek rozpustil. (viz bod 6.4).

Naředění

Pro rozpouštědlo v 50ml vaku: K získání 1g dávky okamžitě přeneste rekonstituovaný obsah injekční lahvičky do 50ml vaku roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), nebo

Pro rozpouštědlo v 50ml lahvičce: K získání 1g dávky odeberte 10 ml z 50ml lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a znehodnoťte. Přeneste obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenemu Aurovitas po rekonstituci do 50ml lahvičky roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Děti (věk 3 měsíce až 12 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem Aurovitas rekonstituujte 10 ml vody na injekci nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), získáte tak rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se přípravek rozpustil (viz bod 6.4.).

Naředění

Pro rozpouštědlo ve vaku: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekračujte 1 g/den) do vaku s roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší; nebo

Pro rozpouštědlo v lahvičce: Přeneste objem rovnající se dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti (nepřekračujte 1 g/den) do lahvičky s roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k získání konečné koncentrace 20 mg/ml nebo nižší.

Infuze

Infuzi aplikujte po dobu 30 minut.

Kompatibilita ertapenemu s intravenózními roztoky obsahujícími sodnou sůl heparinu a chlorid draselný byla prokázána.

Rekonstituované roztoky je nutno před aplikací – pokud to vnitřní obal umožní – vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a nejsou zbarveny. Roztoky přípravku Ertapenem Aurovitas jsou bezbarvé až světle žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí neovlivňují účinnost.

Po rekonstituci nemá přípravek Ertapenem Aurovitas obsahovat viditelné částice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

Sokratesa 13D/27

01–909 Varšava

Polsko

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/606/16-C

Další informace o léčivu ERTAPENEM AUROVITAS

Jak se ERTAPENEM AUROVITAS podává: intravenózní podání - prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 5

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140