ENAP 10 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enap 2,5 mg

Enap 5 mg

Enap 10 mg

Enap 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enap 2,5 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 2,5 mg.

Enap 5 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 5 mg.

Enap 10 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg.

Enap 20 mg: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Enap 2,5 mg obsahuje 64,90 mg monohydrátu laktosy

Enap 5 mg obsahuje 130,20 mg monohydrátu laktosy

Enap 10 mg obsahuje 125,30 mg monohydrátu laktosy

Enap 20 mg obsahuje 119,20 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Enap 2,5 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami.

Enap 5 mg: bílé, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Enap 10 mg: červenohnědé, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Enap 20 mg: oranžové, ploché, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikace

– léčba hypertenze;

– léčba symptomatického srdečního selhání;

– prevence symptomatického srdečního selhání u pacientů s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (ejekční frakce < 35 %).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jídlo vstřebávání enalaprilu neovlivňuje.

Dávku je nutno individuálně přizpůsobit podle pacientova profilu a odpovědi krevního tlaku.

Hypertenze

Počáteční dávka je 5 až maximálně 20 mg podle stupně hypertenze a stavu pacienta.

Enalapril se podává jednou denně. Při mírné hypertenzi je doporučená počáteční dávka 5 až 10 mg.

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (např. renovaskulární hypertenzí, objemovou deplecí a/nebo deplecí minerálů, srdeční dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) může po počáteční dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší a léčba se musí zahájit pod lékařským dohledem. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahajování terapie enalaprilem vést k objemové depleci a k riziku hypotenze. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 5 mg nebo nižší. Pokud to je možné, měla by se terapie diuretiky na 2–3 dny před zahájením terapie enalaprilem vysadit. Je nutno sledovat renální funkce a koncentrace kalia v séru.

Obvyklá udržovací dávka je 20 mg denně. Maximální udržovací dávka je 40 mg denně.

Srdeční selhání/asympto­matická dysfunkce levé komory

Při léčbě symptomatického srdečního selhání se enalapril užívá navíc k diuretikům a ve vhodných případech navíc i k digitalisu nebo betablokátorům.

Počáteční dávka enalaprilu u pacientů se symptomatickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory je 2,5 mg a je nutno jí podávat pod důsledným lékařským dohledem, aby se zjistil počáteční účinek na krevní tlak.

Při neexistenci symptomatické hypotenze nebo po její účinné léčbě je po zahájení terapie enalaprilem při srdečním selhání nutno dávku postupně zvyšovat na obvyklou udržovací dávku 20 mg, podávanou v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách podle toho, jak je pacient snáší. Doporučuje se provádět titraci dávky po dobu 2 až 4 týdnů. Maximální dávka je 40 mg podávaná ve dvou dílčích dávkách.

Doporučená titrace dávky enalaprilu u pacientů se srdečním selhání/asympto­matickou dysfunkcí levé

* U pacientů s poruchou renální funkce nebo užívajících diuretika je nutno přijmout zvláštní opatření (viz bod 4.4).

Krevní tlak a renální funkci je nutno důkladně sledovat jak před zahájením léčby enalaprilem, tak i po jejím zahájení (viz bod 4.4), protože byly popsány případy hypotenze a (vzácněji) následné renální selhání. Je-li to možné, měla by se u pacientů léčených diuretiky před zahájením léčby enalaprilem jejich dávka snížit. Rozvoj hypotenze po počáteční dávce enalaprilu neznamená, že při dlouhodobé terapii enalaprilem dojde k recidivě hypotenze, a nebrání dalšímu užívání léku. Je nutno sledovat i hodnoty draslíku v séru a renální funkci.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Všeobecně by měly být intervaly mezi užitím enalaprilu prodlouženy a/nebo sníženo dávkování.

Clearance kreatininu (CLCR) ml/min Počáteční dávka mg/den

30 < CLCR < 80 ml/min. 5–10 mg

10 < CLCR < 30 ml/min. 2,5 mg

CLCR < 10 ml/min. 2,5 mg ve dnech dialýzy (viz bod 4.4).

Enalapril se dialyzuje. Dávkování v dny bez dialýzy je nutno přizpůsobit podle odpovědi krevního tlaku.

Starší pacienti

Dávka musí být v souladu s renální funkcí staršího pacienta (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinické praxe s podáváním enalaprilu dětem s hypertenzí (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

U pacientů, kteří dokáží tablety spolknout, je nutno dávku individualizovat podle pacientova profilu a odpovědi krevního tlaku. Doporučená počáteční dávka je 2,5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností 20 až < 50 kg, a 5 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg. Enalapril se podává jednou denně. Dávkování je nutno přizpůsobit podle potřeb pacienta na maximální hodnotu 20 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až < 50 mg, a 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností > 50 kg (viz bod 4.4). Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s glomerulární filtrací

< 30 ml/min./1,73 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo kterýkoli jiný inhibitor ACE.

• – Angioedém v anamnéze v souvislosti s předchozí léčbou inhibitorem ACE.

• – Dědičný nebo idiopatický angioedém.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

• – Současné užívání přípravku Enap s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno

u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze je u nekomplikovaných hypertoniků pozorována zřídka. U hypertonických pacientů užívajících enalapril nastává symptomatická hypotenze s větší pravděpodobností, pokud je pacient ve volumové depleci, například při diuretické terapii, při dietním omezení soli, dialýze, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené renální insuficience. Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo postižení renální funkce. U těchto pacientů by měla být terapie zahájena pod lékařským dohledem a pacienti by měli být dále pozorně sledováni, vždy při úpravě dávkování enalaprilu a/nebo diuretika. Stejné postupy mohou být aplikovány u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Pokud nastane hypotenze, pacient by měl být uložen do polohy vleže a pokud je nutno, měl by obdržet intravenózní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již jednou došlo k vzestupu krevního tlaku po volumové expanzi.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání enalaprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo enalapril.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Aortální nebo mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Jako u všech vazodilatancií je nutno ACE inhibitory podávat opatrně pacientům s obstrukcí chlopně a výtokové části levé komory a zcela vynechat v případě kardiogenního šoku a hemodynamicky významné obstrukce.

Porucha renální funkce

V případě poruchy renální funkce (clearance kreatininu < 80 ml/min.) je nutno počáteční dávku enalaprilu upravit podle pacientovy hodnoty clearance kreatininu (viz bod 4.2) a pak i podle pacientovy odpovědi na léčbu. Rutinní sledování hodnot draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe. Renální selhání v souvislosti s enalaprilem bylo popsáno a vyskytlo se hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny. Pokud se zjistí brzy a je řádně léčeno, je renální selhání v souvislosti s terapií enalaprilem obvykle reverzibilní. U některých pacientů s hypertenzí bez předchozí zjevné renální choroby došlo k rozvoji vzestupu sérové hladiny urey a kreatininu, pokud byl enalapril podán současně s diuretiky. Redukce dávky enalaprilu a/nebo vysazení diuretika a/nebo enalaprilu může být žádoucí. Z tohoto lze usuzovat na možnost stenózy renální tepny jako základního onemocnění (viz bod 4.4).

Renovaskulární hypertenze

Pokud se pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny do jediné fungující ledviny léčí inhibitory ACE, existuje zvýšené riziko hypotenze a renální nedostatečnosti. Může dojít ke ztrátě renální funkce při pouze mírných změnách hodnot kreatininu v séru. U těchto pacientů je nutno zahajovat terapii, pod důkladným lékařským dohledem, za použití nízkých dávek, opatrné titrace, a sledování renální funkce.

Transplantace ledvin

Pokud se týče podávání enalaprilu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin, je k dispozici málo zkušeností. Proto se léčba enalaprilem nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Vzácně byly inhibitory ACE dány do souvislosti se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a progreduje do fulminantní hepatální nekrózy a (někdy i) smrti. Mechanismus tohoto syndromu není jasný. U pacientů užívajících inhibitory ACE, u nichž dojde k rozvoji žloutenky nebo u nichž dojde k výraznému zvýšení jaterních enzymů, je nutno inhibitory ACE vysadit a je třeba u nich zahájit odpovídající sledování lékařem.

Neutropenie/a­granulocytóza

U pacientů užívajících inhibitory ACE byly popsány neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anemie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Pacientům s kolagenózou, imunosupresivní terapií, léčeným alopurinolem nebo prokainamidem, nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, je nutno enalapril podávat s maximální opatrností, zvláště pokud je již přítomna porucha renální funkce. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v několika případech nereagovaly na intenzivní léčbu antibiotiky. Pokud se u těchto pacientů enalapril používá, doporučuje se pravidelné monitorování počtu bílých krvinek a pacienty je třeba poučit, aby ohlásili jakoukoli známku infekce.

Hypersensitivi­ta/angioneuro­tický edém

Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl udáván u pacientů léčených inhibitory enzymu přeměňujícího angiotenzin včetně enalaprilu. Může nastat kdykoliv během léčby. V takových případech je třeba ihned podávání enalaprilu přerušit a zavést příslušné sledování pro zajištění úplného vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Dokonce i v takových případech, ve kterých došlo pouze k otoku jazyka bez dýchacích obtíží, může stav pacientů vyžadovat dlouhodobější pozorování, jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velice vzácně došlo následkem angioedému v souvislosti s edémem hrtanu nebo jazyka k úmrtím. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu existuje pravděpodobnost obstrukce dýchacích cest, zejména u pacientů s anamnézou chirurgického zákroku na dýchacích cestách. Pokud nastane postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu s pravděpodobností obstrukce dýchacích cest, je třeba ihned zavést příslušnou léčbu, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů s černou barvou pleti dostávajících inhibitory ACE byl hlášen vyšší výskyt angioedému ve srovnání s ostatními. U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisel s léčbou inhibitory ACE, může být při podání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz též oddíl 4.3).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace vůči blanokřídlým

Vzácně byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace jedem blanokřídlých. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením terapie ACE inhibitorem před každou desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

U pacientů užívajících inhibitory ACE došlo během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) dextransulfátem vzácně s rozvoji život ohrožujících anafylaktoidních reakcí. Těmto reakcím se předešlo přechodným přerušením terapie inhibitory ACE během každé aferézy.

Hemodialyzovaní pacienti

Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba použít jiný typ dialyzační membrány nebo jinou skupinu antihypertenzních lá­tek.

Hypoglykemie

Pacienty léčené perorálními antidiabetickými prostředky nebo insulinem, kteří zahajují léčbu některým inhibitorem ACE, je třeba upozornit, aby pečlivě sledovali výskyt hypoglykemie, zejména během prvního měsíce kombinovaného užívání (viz oddíl 4.5, Antidiabetika).

Kašel

Kašel byl zaznamenán při užití ACE inhibitorů. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel, odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.

Chirurgie/anes­tezie

U pacientů, podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie za použití látek vyvolávajících hypotenzi, blokuje enalapril tvorbu angiotenzinu II při druhotném kompenzačním uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze, za jejíž příčinu je považován tento mechanizmus, měla by být korigována volumovou expanzí.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu bylo pozorováno zvýšení draslíku v séru. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují poruchu funkce ledvin, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené obtíže, zejména dehydrataci, akutní dekompenzaci srdce, metabolickou acidózu a současné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolaktonu, epleteronu, triamterenu nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo náhrad solí obsahujících draslík. Ohroženi jsou také pacienti užívající jiné léky spojované se zvýšením draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí obsahujících draslík zejména pacienta s poruchou funkce ledvin může vést k signifikantnímu zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit závažné, někdy fatální arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu a některých z výše uvedených látek považováno za vhodné, kombinace by měla být užívána s opatrností a draslík v séru by měl být pravidelně kontrolován (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užití u dětí

U dětí s hypertenzí, mladších 6 let, je k dispozici pouze omezené množství zkušeností s účinností a bezpečností, a žádné zkušenosti v jiných indikacích. K dispozici je omezené množství farmakokinetických dat u dětí ve věku nad 2 měsíce. (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

Nedoporučuje se podávat enalapril dětem v jiných indikacích než hypertenze. Enalapril se nedoporučuje u novorozenců a u dětských pacientů s glomerulární filtrací < 30 ml/min./1,73 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Těhotenství a kojení

Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Užívání enalaprilu v průběhu kojení se nedoporučuje (viz bod 4.6 a 5.2).

Etnické odlišnosti

Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že enalapril je méně účinný při snižování krevního tlaku u černochů než u jiných etnik, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkými hladinami reninu u černošských hypertoniků.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kalium šetřící diuretika nebo draslíkové suplementy

Inhibitory ACE zmírňují diuretiky navozenou ztrátu draslíku. Draslík šetřící diuretika

(např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), draslíkové suplementy nebo náhražky solí obsahujících draslík mohou vést k významnému zvýšení hladin draslíku v séru. Je-li kvůli prokázané hypokalémii indikováno jejich současné užívání, je třeba je užívat s opatrností a za častého monitorování hladin draslíku v séru (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)

Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může mít při zahajování terapie enalaprilem za následek objemovou depleci a riziko hypotenze (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky lze omezit vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo příjmu soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu.

Ostatní hypertenziva

Současné užívání těchto látek může zesílit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné užívání nitroglycerinu a dalších nitrátů nebo dalších vazodilatancií může krevní tlak dále snížit.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium

Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo popsáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicita. Současné užívání thiazidových diuretik a inhibitorů ACE může dále zvýšit hladiny lithia a zvýšit riziko toxicity lithia. Užívání enalaprilu spolu s lithiem se nedoporučuje, pokud se však taková kombinace ukáže jako nezbytná, je nutno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika/nar­kotika

Současné užívání některých anestetických produktů, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s inhibitory ACE může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)

Chronické užívání NSAID může snižovat antihypertenzní působení ACE inhibitorů. NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a ACE inhibitory působí aditivně na zvyšování hladiny draslíku v séru a mohou způsobit zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně může dojít k rozvoji akutního renálního selhání, zvláště u pacientů s ohroženou renální funkcí jako jsou starší jedinci nebo dehydratované o­soby.

Zlato

U pacientů léčených injekčními sloučeninami zlata (natrium-aurothiomalát) současně s inhibitory ACE včetně enalaprilu byly vzácně uváděny nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zrudnutí tváře, nevolnost, zvracení a hypotenzi).

Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.

Antidiabetika

Na základě epidemiologických studií se lze domnívat, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulinů, perorální hypoglykemik) může mít za následek zvýšený účinek na snižování hladin cukru v krvi spolu s rizikem hypoglykémie. Zdá se, že se tento jev objevuje s vyšší pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4 a 4.8).

Alkohol

Alkohol potencuje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a betablokátory

Enalapril lze bez obav podávat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky a betablokátory.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství________­________________________­________________________­________________________­_______

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolává fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi.

Kojení

Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku Enap během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika prvních týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání přípravku Enap zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost občasných závratí nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené pro enalapril zahrnují:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně izolovaných zpráv

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: anemie (včetně aplastické a hemolytické).

Vzácné: neutropenie, snížení hodnoty hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie, agranulocytóza, deprese kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění.

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:

Časté: bolesti hlavy, deprese.

Méně časté: zmatenost, ospalost, nespavost, nervozita, parestezie, vertigo.

Vzácné: snové poruchy, poruchy spánku.

Poruchy oka:

Velmi časté: rozostřené vidění.

Srdeční poruchy a cévní poruchy:

Velmi časté: závratě.

Časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, případně na podkladě nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), bolesti na hrudi, poruchy srdečního rytmu, angina pectoris, tachykardie.

Méně časté: ortostatická hypotenze, palpitace.

Vzácné: Raynaudův fenomén.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté: kašel.

Časté: dyspnoe.

Méně časté: výtok z nosu, bolest v krku a chrapot, bronchospazmus/as­tma.

Vzácné: plicní infiltráty, rinitida, alergická alveolitida/e­ozinofilní pneumonie.

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nauzea.

Časté: průjem, bolesti břicha, změny chuťového vnímání.

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed.

Vzácné: stomatitida/aftózní ulcerace, glositida.

Velmi vzácné: intestinální angioedém.

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: selhání jater, hepatitida (hepatocelulární nebo cholestatická), hepatitida včetně nekrózy, cholestáza (včetně žloutenky).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka, přecitlivělos­t/angioneurotic­ký edém, byl popsán angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrdla (viz bod 4.4).

Méně časté: pocení, pruritus, urtikárie, alopecie.

Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie.

Byl popsán komplex symptomů, zahrnující některá nebo všechna z dále uvedených postižení: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artri­tida, pozitivní ANA, zvýšená sedimentace, eozinofilie a leukocytóza. Může se vyskytnout vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: renální dysfunkce, renální selhání, proteinurie.

Vzácné: oligurie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: impotence.

Vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: astenie.

Časté: únava.

Méně časté: svalové křeče, návaly horka, malátnost, horečka.

Vyšetření:

Časté: hyperkalemie, zvýšení sérových koncentrací kreatininu.

Méně časté: zvýšení hladin močoviny v krvi, hyponatrémie.

Vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení sérových koncentrací bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Údaje o předávkování u lidí jsou k dispozici v omezené míře. Za nejvýznamnější projevy předávkování jsou označovány hypotenze, začínající asi šest hodin po požití tablet, jako průvodní jev blokády systému renin-angiotenzin a stupor. Mezi symptomy vyskytující se v souvislosti s předávkováním inhibitory ACE patří oběhový šok, poruchy hladin elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost, a kašel.

Po požití 300 mg, resp. 440 mg enalaprilu byly zaznamenány 100, resp. 200násobně vyšší hladiny sérového enalaprilátu, než jsou obvyklé po terapeutických dávkách.

Léčba

Doporučená léčba při předávkování zahrnuje podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud dojde k rozvoji hypotenze, je nutno pacienta uložit do protišokové polohy. Lze také zvážit léčbu podáním infuze angiotenzinu II a/nebo intravenózních katecholaminů, pokud je toto k dispozici.

zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů, a síran sodný). Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii nereagující na terapii je indikováno použití kardiostimulátoru. Je nutno trvale monitorovat vitální známky, hodnoty elektrolytů v séru a koncentrace kreatininu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA02

Mechanismus účinku

Enap (enalaprili maleas) je maleátová sůl enalaprilu, derivát dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je peptidyldipep­tidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na tlak zvyšující substanci angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE má za následek pokles plazmatického angiotenzinu II, který vede ke zvýšení plazmatické reninové aktivity (způsobené odstraněním negativní zpětné vazby na uvolnění reninu) a k poklesu sekrece aldosteronu.

ACE je identický s kininázou II. Tímto způsobem může enalapril také blokovat degradaci bradykininu, významného vazopresorického peptidu. Úlohu, kterou bradykinin sehrává v terapeutických účincích enalaprilu, je však třeba teprve objasnit.

Farmakodynamické účinky

Ačkoli je mechanizmus snížení krevního tlaku enalaprilem primárně spojován s potlačením účinku systému renin-angiotenzin-aldosteron, který hraje hlavní úlohu v regulaci krevního tlaku, je enalapril účinné antihypertenzivum i u pacientů s nízkou hladinou reninu.

Podání enalaprilu pacientům s hypertenzí má za následek snížení krevního tlaku vleže i ve stoje bez významného vzestupu srdeční frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze není častá. U některých pacientů si vývoj optimálního snížení krevního tlaku může vyžádat několik týdnů terapie. Náhlé vysazení enalaprilu nebylo spojeno s prudkým vzestupem krevního tlaku.

Účinná inhibice aktivity ACE nastává obvykle 2–4 hodiny po perorálním podání individuální dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzní aktivity byl obvykle pozorován za jednu hodinu s vrcholem snížení krevního tlaku dosaženého za 4 až 6 hodin po podání léku. Trvání účinku souvisí s dávkou. Ukázalo se, že při doporučených dávkách se antihypertenzní a hemodynamické účinky udrží nejméně 24 hodin.

• V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí byl pokles krevního tlaku doprovázen snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením minutového výdeje a malou či žádnou změnou srdeční frekvence. Při následujícím podávání enalaprilu byl zvýšen průtok krve ledvinami, glomerulární filtrace byla nezměněna. Nebyla zjištěna retence sodíku nebo vody. Avšak u pacientů

• V krátkém období klinických studií u diabetických a nediabetických pacientů s ledvinovým onemocněním bylo pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG močí a celkové bílkoviny v moči po podání enalaprilu.

• V jedné multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (SOLVD treatment trial) byla zkoumána populace se symptomatickým městnavým srdečním selháním, které bylo následkem systolické dysfunkce (ejekční frakce < 35 %). 2569 pacientů léčených obvyklým způsobem pro srdeční selhání bylo náhodně přiděleno do skupin, ve kterých dostávali buď placebo (n=1284) nebo enalapril (n=1285). Ve skupině pacientů dostávajících placebo bylo 510 případů úmrtí (39,7 %) oproti 452 případům ve skupině pacientů dostávajících enalapril (35,2 %) (snížení rizika

16 %; 95% CI; 5 – 26 %; p=0,0036). Ve skupině placebo byl počet úmrtí z kardiovasku­lárních příčin 461 oproti 399 případům ve skupině pacientů léčených enalaprilem (snížení rizika 18 %; 95% CI, 6 –28 %; p<0,002), hlavně díky poklesu počtu úmrtí následkem progresivního srdečního selhání (251 ve skupině placebo oproti 209 ve skupině enalaprilu – snížení rizika 22 %, 95% CI, 6 – 35 %). Méně pacientů zemřelo nebo bylo hospitalizováno pro zhoršení srdečního selhání (736 ve skupině placeba a 613 ve skupině enalaprilu; snížení rizika 26 %; 95% CI; 18 – 34 %; p<0,0001). Celkově se ve studii SOLVD u pacientů s dysfunkcí levé srdeční komory snížilo riziko infarktu myokardu o 23 % (95% CI; 11 – 34 %; p<0,001) a riziko hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris o 20 % (95% CI, 9 – 29 %; p<0,001).

Pediatrická populace

K dispozici je pouze omezené množství zkušeností s použitím enalaprilu u dětských hypertoniků ve věku nad 6 let. V klinické studii u 110 dětí s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností 20 kg a vyšší, a glomerulární filtrací > 30 ml/min./1,73 m², dostávali pacienti vážící < 50 kg buď 0,625 mg, 2,5 mg nebo 20 mg enalaprilu denně a pacienti vážící > 50 kg dostávali buď 1,25 mg, 5 nebo 40 mg enalaprilu denně. Podávání enalaprilu jednou denně snížilo minimální hodnotu krevního tlaku v závislosti na dávce. Na dávce závislá antihypertenzní účinnost enalaprilu byla neměnná ve všech podskupinách (věk, Tannerovo stádium, pohlaví, rasa). Zdálo se však, že nejnižší zkoušené dávky, 0,625 mg a 1,25 mg, což odpovídá průměrné hodnotě 0,02 mg/kg jednou denně, jednotnou antihypertenzní účinnost nevykazuje. Maximální hodnocená dávka byla 0,58 mg/kg (až 40 mg) jednou denně. Profil nežádoucích účinků u dětských pacientů se nelišil od profilu zjištěného u dospělých pacientů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podaný enalapril je rychle absorbován, přičemž maximálních koncentrací enalaprilu v séru se dosahuje během jedné hodiny. Soudě podle přítomnosti v moči se z perorálně podané tablety vstřebá přibližně 60 % enalaprilu. Vstřebávání perorálně podaného enalaprilu není přítomností potravy v gastrointes­tinálním traktu ovlivněno.

Po absorpci je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, silný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu. Vrchol sérových koncentrací enalaprilátu nastává asi za 4 hodiny po perorální dávce enalaprilu v tabletě. Efektivní poločas k akumulaci enalaprilátu při mnohonásobných dávkách perorálního enalaprilu je 11 hodin. U jedinců s normální renální funkcí byly sérové koncentrace enalaprilátu v ustáleném stavu dosaženy po 4 dnech léčby.

Distribuce

V rozmezí koncentrací, které jsou terapeuticky relevantní, nepřevyšuje vazba enalaprilátu na bílkoviny krevní plazmy 60 %.

Biotransformace

Kromě přeměny na enalaprilát není zaznamenán významný metabolizmus enalaprilu.

Eliminace

Vylučování enalaprilátu je primárně ledvinami. Hlavní složky v moči jsou enalaprilát (asi 40 % dávky) a intaktní enalapril (asi 20 % dávky).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální nedostatečností je expozice enalaprilu a enalaprilátu zvýšená. Po podání 5 mg jednou denně byla u pacientů s mírnou až středně těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 40–60 ml/min.) hodnota plochy pod křivkou (AUC) enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Při těžkém postižení renální funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min.) se hodnota AUC zvýšila přibližně 8násobně. Účinný poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách enalapril maleátu je při tomto stupni renální nedostatečnosti prodloužen a dosažení ustáleného stavu se zpožďuje. (viz bod 4.2).

Enalaprilát může být odstraněn z celkového oběhu hemodialýzou. Clearance dialýzy je 62 ml/min.

Kojení: Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální hladina enalaprilu v mléce v průměru 1,7^g/l (rozmezí 0,54 – 5,9 |LLg/l) za 4 a 6 hodin po dávce. Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7^g/l (rozmezí 1,2 – 2,3^g/l); maximální hladiny byly zjištěny v různou dobu během 24 h. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce činí maximální denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky užité matkou v přepočtu na hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla maximální koncentrace enalaprilu v mléce 2 Lg/l čtyři h po užití dávky a maximální koncentrace enalaprilátu 0,75 Lg/l devět h po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za 24 h bylo 1,44Lg/l a 0,63 Lg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná (<0,2Lg/l) 4 h po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny enalaprilu nebyly stanoveny.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie s opakovanými dávkami byla provedena u 40 dětí obojího pohlaví s hypertenzí ve věku 2 měsíce až < 16 let po každodenním perorálním podávání enalapril maleát ve výši 0,07 až 0,14 mg/kg. Ve farmakokinetice enalaprilátu u dětí nebyly ve srovnání s dříve získanými údaji u dospělých zjištěny žádné větší rozdíly. Data ukazují zvýšení AUC (normalizované na dávku na tělesnou hmotnost) s přibývajícími roky věku; zvýšení AUC však není přítomno po normalizování dat na plochu tělesného povrchu. V ustáleném stavu byl průměrný účinný poločas pro akumulaci enalaprilátu 14 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádné účinky na plodnost a reprodukční funkci u potkanů a že není teratogenní. Ve studii, v níž potkaní samičky dostávaly dávky od doby před pářením a po celou dobu gestace, došlo během kojení ke zvýšenému úmrtí potkaních mláďat. Bylo zjištěno, že látka prochází placentou a vylučuje se do mléka. Bylo zjištěno, že inhibitory ACE, pokud se podají ve druhém nebo třetím trimestru, jsou jako skupina fetotoxické (vyvolávají postižení a/nebo smrt plodu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Enap 2,5 mg: monohydrát laktosy, hyprolosa, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-stearát.

Enap 5 mg: monohydrát laktosy, hyprolosa, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-stearát.

Enap 10 mg: monohydrát laktosy, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-stearát, červený oxid železitý.

Enap 20 mg: monohydrát laktosy, hydrogenuhličitan sodný, kukuřičný škrob, mastek, magnesium-stearát, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení:

Enap 5 mg, 10 mg, 20 mg: 20, 30 a 100 tablet

Enap 2,5: 30 a 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Enap 2,5 mg: 58/484/00-C

Enap 5 mg: 58/053/91-A/C

Enap 10 mg: 58/053/91-B/C

Enap 20 mg: 58/053/91-C/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Enap 2,5 mg: 4.10.2000/ 20.5.2015

Enap 5 mg, 10 mg, 20 mg: 15.11.1991 / 17.1. 2007

Další informace o léčivu ENAP 10 MG

Jak se ENAP 10 MG podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz