1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elfimest 20 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (odpovídá esomeprazolum magnesicum dihydricum 21,75 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 5,65 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

Světle růžová, elipsovitá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 6,55 × 13,6 mm.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Elfimest 20 mg je indikován ke krátkodobé léčbě příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselé regurgitace) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 20 mg esomeprazolu (jedna tableta) denně.

Ke zlepšení příznaků může být nezbytné užívat tablety po dobu 2–3 po sobě následujících dnů. Délka léčby je až 2 týdny. Léčbu je nutné ukončit, jakmile dojde k úplnému ústupu příznaků.

Pacient má být poučen, aby se poradil s lékařem, pokud nedojde k ústupu příznaků v průběhu

2 týdnů kontinuální léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávkování upravovat. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se závažnou renální insuficiencí je třeba tyto pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2).

Pacieni s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být před zahájením léčby poučeni lékařem. (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (>65 let)

U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Elfimest 20 mg u pediatrické populace ve věku do 18 let v indikaci: „krátkodobá léčba příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselá regurgitace)“.

Způsob podání

Tablety je třeba polykat celé a zapít polovinou sklenky vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.

Alternativně lze nechat tabletu rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, neboť by mohlo dojít k rozpuštění enterosolventního potahu. Vodá se má míchat, dokud se tableta nerozpustí. Tekutina obsahující pelety se vypije okamžitě nebo nejpozději do 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah se má vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Esomeprazol se nesmí podávat souběžně s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecná

Pacienti mají být poučeni, aby se poradili s lékařem, jestliže:

• zaznamenají významný nechtěný úbytek tělesné hmotnosti, opakovaně zvrací, mají dysfagii, hematemézu nebo melénu při existenci žaludečního vředu nebo podezření na žaludeční vřed, je třeba vyloučit maligní etiologii, neboť léčba esomeprazolem může zmírňovat příznaky onemocnění a oddálit stanovení správné diagnózy.
• měli dříve žaludeční vřed nebo podstoupili chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu.
• podstupují nepřetržitou symptomatickou léčbu poruch trávení nebo pálení žáhy po dobu 4 a více týdnů.
• mají žloutenku nebo závažné onemocnění jater.
• patří do věkové skupiny nad 55 let a příznaky se objevily nově nebo se nedávno změnily.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Vzhledem k tomu, že esomeprazol je jedním z enantiomerů omeprazolu, je vhodné zmínit interakce hlášené u omeprazolu.

Inhibitory proteázy

Bylo hlášeno, že omeprazol interaguje s některými inhibitory proteázy. Klinický význam a mechanismus těchto hlášených interakcí není vždy znám. Zvýšené žaludeční pH v průběhu léčby omeprazolem může měnit absorpci proteázových inhibitorů. Jiným možným mechanismem této interakce je inhibice CYP2C19.

Plazmatické koncentrace atazanaviru a nelfinaviru se snižují při souběžném podávání s omeprazolem a souběžné podávání se nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k významnému snížení expozice atazanaviru (asi 75% snížení AUC, Cmax a Cmin). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na expozici atazanaviru. Souběžné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo ke snížení expozice atazanaviru o asi 30 % ve srovnání s podáním atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednou denně bez omeprazolu 20 mg jednou denně. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrnou hodnotu AUC, C max a Cmin nelfinaviru o 36–39 % a průměrnou hodnotu AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktivního metabolitu M8 o 75–92 %. Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se nedoporučuje souběžně podávat esomeprazol a atazanavir a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Při souběžném podávání sachinaviru (s ritonavirem) a omeprazolu (40 mg jednou denně) byly hlášeny zvýšené sérové koncentrace sachinaviru (80–100 %). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici darunaviru (s ritonavirem) a amprenaviru (s ritonavirem).

Léčba esomeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici amprenaviru (s ritonavirem a bez ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg jednou denně neměla vliv na expozici lopinaviru (s ritonavirem).

Methotrexát

Při souběžném podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu je třeba zvážit dočasné přerušení léčby esomeprazolem.

Takrolimus

Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové koncentrace takrolimu. Doporučuje se provádět zesílené monitorování koncentrací takrolimu, stejně tak i funkce ledvin (clearance kreatininu), a pokud je to potřebné, upravit dávku takrolimu.

Léčivé přípravky s absorpcí závislou na pH

Snížená kyselost žaludečního obsahu v průběhu léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci jiných léčiv, pokud je mechanismus absorpce ovlivňován aciditou žaludečního obsahu. Absorpce ketokonazolu, itrakonazolu a erlotinibu užívaných perorálně může být v průběhu léčby esomeprazolem snížena, absorpce digoxinu se může zvyšovat v průběhu léčby esomeprazolem.

Souběžná léčba zdravých dobrovolníků omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvyšovala biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (u dvou z deseti dobrovolníků až o 30 %) Vzácně byla hlášena toxicita digoxinu. Je třeba opatrnosti, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. V tomto případě je potřebné zesílené terapeutické monitorování digoxinu.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2C19

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní isoenzym v intermediárním metabolismu esomeprazolu. Pokud je esomeprazol podáván současně s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP2C19, např. warfarin, fenytoin, citalopram, imipramin, klomipramin, diazepam a další, mohou se zvyšovat jejich plazmatické koncentrace vedoucí až k nutnosti snížit jejich dávkování. V případě klopidogrelu, proléčiva, které je přeměňováno na aktivní metabolit přes CYP2C19, mohou být plazmatické koncentrace snížené.

Warfarin

Klinické studie prokázaly, že při souběžném podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným Warfarinem zůstává čas koagulace v akceptovatelných limitech. Nicméně v poregistračním období bylo při souběžné léčbě hlášeno několik izolovaných klinicky významných případů zvýšení hodnot INR. Doporučuje se monitorovat pacienty při zahájení a ukončování souběžné léčby esomeprazolem a warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty.

Klopidogrel

Výsledky studií u zdravých dobrovolníků prokázaly farmakokinetic­kou/farmakody­namickou interakci mezi klopidogrelem (300 mg iniciální dávka/75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg perorálně denně) vedoucí ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a vedoucí ke snížení maximální inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) v průměru o 14 %.

Ve studii se zdravými dobrovolníky došlo po podávání fixní kombinace esomeprazolu 20 mg a ASA 81 mg spolu s klopidogrelem ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu téměř o 40 % ve srovnání s podáním samotného klopidogrelu. Maximální úroveň inhibice agregace trombocytů

(indukované ADP) u těchto subjektů byly však v obou skupinách stejné.

Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje s ohledem na klinické konsekvence této farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické interakce, pokud jde o závažné kardiovaskulární příhody. Z preventivních důvodů se souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu nedoporučuje.

Fenytoin

Souběžné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo u epileptiků ke 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při nasazení esomeprazolu nebo v průběhu jeho vysazování.

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg jednou denně) zvyšuje Cmax a AUCt vorikonazolu (substrátu pro CYP2C19) o 15 %, resp. o 41 %.

Cilostazol

Omeprazol a esomeprazol působí jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkách 40 mg zdravým dobrovolníkům ve zkřížené studii zvýšil Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. 26 %, a jednoho z aktivních metabolitů o 29 %, resp. 69 %.

Cisaprid

Současné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovolníkům vedlo k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (t1/2) cisapridu, ale bez výrazného zvýšení maximálních plazmatických hladin (Cmax) cisapridu. Mírně prodloužený interval QTc při podávání samotného cisapridu se dále neprodlužoval při podání v kombinaci s esomeprazolem.

Diazepam

Souběžné podávání esomeprazolu 30 mg mělo za následek 45% snížení clearance diazepamu, substrátu pro CYP2C19.

Zkoumané léčivé přípravky, u kterých nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce

Amoxicilin a chinidin

Bylo prokázáno, že esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Naproxen a rofekoxib

Krátkodobé klinické studie, které hodnotily souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3A4

Esomeprazol je metabolizován isoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Souběžné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) mělo za následek zdvojnásobení expozice (AUC) esomeprazolu. Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4, může vést více než ke zdvojnásobení expozice esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšil AUCt omeprazolu o 280 %. Úprava dávkování esomeprazolu pro oba uvažované případy však není nutná. Úpravu dávkování je však nutné zvážit u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a pokud je indikována dlouhodobá léčba.

Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3A4

Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba isoenzymy (např. rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)), mohou snižovat sérové koncentrace esomeprazolu zvýšením metabolismu esomeprazolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Určité množství údajů u těhotných žen (v rozmezí 300–1000 ukončených těhotenství) ukazuje, že esomeprazol nevyvolává malformace ani není toxický ve vztahu k plodu/novoro­zenci.

Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jako bezpečnostní opatření se upřednostňuje vyhnout se užívání přípravku Elfimest 20 mg v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se esomeprazol/me­tabolity vylučují do mateřského mléka u lidí. Neexistuje dostatek informací o vlivu esomeprazolu na novorozence/ko­jence. Esomeprazol se nemá užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávaného perorálně nenenaznačují, že by byla ovlivněna fertilita.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Méně často se mohou objevit nežádoucí účinky jako je závrať a poruchy vidění (viz bod 4.8). Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, pokud jsou takto postiženi.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elfimest 20 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (odpovídá esomeprazolum magnesicum dihydricum 21,75 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 5,65 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

Světle růžová, elipsovitá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 6,55 × 13,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Elfimest 20 mg je indikován ke krátkodobé léčbě příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselé regurgitace) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 20 mg esomeprazolu (jedna tableta) denně.

Ke zlepšení příznaků může být nezbytné užívat tablety po dobu 2–3 po sobě následujících dnů. Délka léčby je až 2 týdny. Léčbu je nutné ukončit, jakmile dojde k úplnému ústupu příznaků.

Pacient má být poučen, aby se poradil s lékařem, pokud nedojde k ústupu příznaků v průběhu

2 týdnů kontinuální léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávkování upravovat. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se závažnou renální insuficiencí je třeba tyto pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2).

Pacieni s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být před zahájením léčby poučeni lékařem. (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (>65 let)

U starších pacientů není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Elfimest 20 mg u pediatrické populace ve věku do 18 let v indikaci: „krátkodobá léčba příznaků refluxu (např. pálení žáhy a kyselá regurgitace)“.

Způsob podání

Tablety je třeba polykat celé a zapít polovinou sklenky vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.

Alternativně lze nechat tabletu rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, neboť by mohlo dojít k rozpuštění enterosolventního potahu. Vodá se má míchat, dokud se tableta nerozpustí. Tekutina obsahující pelety se vypije okamžitě nebo nejpozději do 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah se má vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Esomeprazol se nesmí podávat souběžně s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecná

Pacienti mají být poučeni, aby se poradili s lékařem, jestliže:

• zaznamenají významný nechtěný úbytek tělesné hmotnosti, opakovaně zvrací, mají dysfagii, hematemézu nebo melénu při existenci žaludečního vředu nebo podezření na žaludeční vřed, je třeba vyloučit maligní etiologii, neboť léčba esomeprazolem může zmírňovat příznaky onemocnění a oddálit stanovení správné diagnózy.
• měli dříve žaludeční vřed nebo podstoupili chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu.
• podstupují nepřetržitou symptomatickou léčbu poruch trávení nebo pálení žáhy po dobu 4 a více týdnů.
• mají žloutenku nebo závažné onemocnění jater.
• patří do věkové skupiny nad 55 let a příznaky se objevily nově nebo se nedávno změnily.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s úmyslným předávkováním jsou velmi omezené. Příznaky popsané v souvislosti s požitím 280 mg esomeprazolu zahrnují gastrointestinální příznaky a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu byly bez závažných následků. Specifické antidotum není známo. Esomeprazol se z vysokého podílu váže na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. Léčba předávkování má být symptomatická a mají se přijmout obecná podpůrná opatření.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acitidy, inhibitory protonové pumpy.

ATC kód: A02BC05

Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specifickým mechanizmem účinku. Působí jako specifický inhibitor protonové pumpy v parietální buňce. Jak R-izomer, tak S-izomer omeprazolu mají podobné farmakodynamické účinky.

Mechanizmus účinku

Esomeprazol je slabou bazí a je koncentrován a konvertován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H⁺K⁺-ATPázu – protonovou pumpu, a inhibuje jak bazální, tak i stimulovanou sekreci kyseliny.

Farmakodynamické účinky

Po perorálním podání 20 mg a 40 mg esomeprazolu účinek nastoupí do jedné hodiny po podání. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dnů se průměrná maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem snižuje o 90 %, měřeno 5. den 6 až 7 hodin po podání.

Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu pacientům se symptomatickou gastroezofageální nemocí (GERD) se intragastrické pH vyšší než 4,0 udržovalo v průměru po dobu 13 hodin, respektive 17 hodin v rámci 24hodinového intervalu. Podíl pacientů, u nichž se intragastrické pH udrželo nad hodnotou 4,0 po dobu nejméně 8, 12 a 16 hodin byl 76 %, 54 % a 24 % při podávání 20 mg esomeprazolu. respektive Odpovídající podíly pro esomeprazol 40 mg byly 97 %, 92 % a 56 %.

Při použití veličiny AUC jako zástupného parametru za plazmatické koncentrace byla prokázána závislost mezi rozsahem inhibice sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce.

V průběhu léčby antisekretoriky dochází v reakci na sníženou sekreci žaludeční kyseliny ke zvýšení sérové hladiny gastrinu. V důsledku snížené žaludeční acidity se zvyšuje též koncentrace CgA. Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů.

Z dostupných publikovaných důkazů vyplývá, že léčba inhibitory protonové pumpy má být přerušena 5 dnů až 2 týdny před měřením CgA. To umožní, aby se hladiny CgA, které mohou být falešně zvýšeny v důsledku léčby inhibitory protonové pumpy, navrátily do referenčního rozmezí.

U některých pacientů dlouhodobě léčených esomeprazolem byl pozorován zvýšený počet enterochromafinních buněk (ECL buňky), patrně jako reakce na zvýšenou gastrinemii.

Snížená žaludeční acidita z jakékoliv příčiny včetně působení inhibitorů protonové pumpy vede ke zvýšení počtu bakterií, které jsou normálně přítomné v gastrointes­tinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointesti­nálních infekcí, např. rody Salmonella nebo Campylobacter, a u hospitalizovaných pacientů případně také Clostridium difficile.

Klinická účinnost

Bylo prokázáno, že esomeprazol 20 mg je účinný v léčbě častého pálení žáhy u subjektů, kteří dostávali jednu dávku za 24 hodin po dobu 2 týdnů. Ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných pivotních klinických studiích bylo 234 subjektů s recentní anamnézou častého pálení žáhy léčeno perorální formou esomeprazolu 20 mg po dobu 4 týdnů. Příznaky doprovázející kyselý reflux (např. pálení žáhy a kyselá regurgitace) byly hodnoceny retrospektivně za 24hodinové období. V obou studiích byl esomeprazol 20 mg významně lepší v primárních cílových parametrech, úplný ústup pálení žáhy definovaný jako žádná epizoda pálení žáhy za posledních 7 dní před závěrečnou návštěvou (33,9–41,6 % v porovnání s 11,9–13,7 % u placeba, p < 0,001). Sekundární cílový parametr, ústup pálení žáhy definovaný jako 7 po sobě jdoucích dní bez záznamu pálení žáhy v deníku pacienta, byl statisticky významný jak v 1. týdnu (10,0–15,2 % v porovnání s 0,9–2,4 % u placeba, p = 0,014, p < 0,001), tak i v 2. týdnu (25,2–35,7 % v porovnání s 3,4–9,0 % u placeba, p < 0,001).

Další sekundární cílové parametry podpořily primární cílový parametr včetně úlevy od pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu, procentního podílu dní v délce 24 hodin bez pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu, střední závažnosti pálení žáhy v 1. týdnu a ve 2. týdnu a času do zahájení ústupu a do setrvalého ústupu pálení žáhy po dobu 24 hodin a během noční doby v porovnání s placebem. Asi 78 % subjektů léčených esomeprazolem 20 mg udávalo kompletní ústup pálení žáhy v průběhu prvního týdne léčby v porovnání s 52–58 % u placeba. Čas do trvalého ústupu pálení žáhy, definovaného jako 7 po sobě následujících dní, v nichž poprvé nebylo zaznamenáno pálení žáhy, byl významně kratší ve skupině léčené esomeprazolem 20 mg (39,7–48,7 % do 14. dne v porovnání 11,0–20,2 % u placeba). Střední čas do prvního kompletního ústupu nočního pálení žáhy byl 1 den a v jedné studii dosahoval statistické významnosti v porovnání s placebem (p = 0,048) a v druhé studii se významnosti blížil (p = 0,069). V průběhu všech sledovaných období bylo asi 80 % nocí bez pálení žáhy a v obou studiích bylo 90 % nocí bez pálení žáhy 2. týden léčby v porovnání s 72,4–78,3 % u placeba. Hodnocení ústupu pálení žáhy ze strany zkoušejících bylo konzistentní s hodnocením ze strany subjektů a vykazovalo staticky významné rozdíly mezi esomeprazolem (34,7–41,8 %) a placebem (8,0–11,4 %). Zkoušející rovněž zjistili, že esopmeprazol je významnou měrou účinnější než placebo v potlačení kyselé regurgitace (58,5–63,6 % v porovnání s 28,3–37,4 % u placeba) při hodnocení ve 2. týdnu.

Podle celkového hodnocení léčby (Overall Treatment Evaluation – OTE) pacientů ve 2. týdnu označilo svůj stav jako zlepšený celkem 78,0–80,7 % pacientů užívajících esomeprazol 20 mg v porovnání s 72,4–78,3 % u placeba. Většina pacientů hodnotila změnu jako důležitou až velmi důležitou s ohledem na jejich aktivity každodenního života (79–86 % ve 2. týdnu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Esomeprazol je acidolabilní a proto se perorálně podává v enterosolventní úpravě. Konverze na R-izomer in vivo je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost je 64 % po jednorázovém podání 40 mg a zvyšuje se na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Odpovídající hodnoty pro 20 mg esomeprazolu jsou 50 %, respektive 68 %. Příjem potravy zpomaluje a snižuje absorpci esomeprazolu, to však významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na intragastrickou aciditu.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu u zdravých jedinců je přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97 % vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Esomeprazol se kompletně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu je závislá na polymorfním izoenzymu CYP2C19, odpovědným za tvorbu hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Další část metabolismu je závislá na specifické izoformě CYP3A4, odpovědné za tvorbu esomeprazol sulfonu, hlavního metabolitu v plazmě.

Eliminace

Hodnoty uvedené níže charakterizují především farmakokinetiku u jednotlivců s funkčním enzymem CYP 2C19, tj. u tzv. rychlých metabolizátorů.

Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a kolem 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický biologický poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Esomeprazol je zcela eliminován z plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při podávání jednou denně. Hlavní metabolity esomeprazolu neovlivňují kyselou žaludeční sekreci. Téměř 80 % podané perorální dávky esomeprazolu je vyloučeno močí ve formě metabolitů a zbytek stolicí. Méně než 1 % dávky léčiva se vylučuje do moči v nezměněné formě.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika esomeprazolu byla studována v dávkovém rozmezí do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvětšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vyústí do více než proporcionálního zvýšení AUC po opakované aplikaci. Tento na čase a dávce závislý efekt je výsledkem sníženého „first pass“ metabolismu a systémové clearence po opakovaném podání přípravku, pravděpodobně vyvolaným inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem.

Zvláštní skupiny pacientů

Pomalí metabolizátoři

Přibližně 2,9 ± 1,5 % populace nemá enzym CYP2C19 funkční a označují se jako pomalí metabolizátoři. U těchto jednotlivců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně hlavně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná hodnota AUC přibližně o 100 % vyšší u pomalých metabolizátorů než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (tj. u rychlých metabolizátorů). Průměrné hodnoty maximálních plazmatických koncentrací byly vyšší o 60 %.

Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu .

Pohlaví

Po jednorázovém podání esomeprazolu 40 mg je průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u žen asi o 30 % větší než u mužů. Po opakovaném podání jednou denně není vliv pohlaví patrný. Tato pozorování nemají vliv na dávkování esomeprazolu.

Porucha funkce jater

Metabolismus esomeprazolu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater může být narušen. Metabolismus je zpomalen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, plocha pod křivkou plazmatických koncentrací je v závislosti na čase 2× větší. Proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá denní dávka překročit 20 mg. Esomeprazol ani jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně tendenci k akumulaci.

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebyly provedeny. Ledviny se podílejí pouze na vylučování metabolitů esomeprazolu a nikoli na vylučování samotného esomeprazolu, nepředpokládá se tedy ovlivnění metabolismu u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Starší pacienti >65 let)

Metabolismus esomeprazolu se významně nemění u starších pacientů (71–80 let).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozicích, které jsou podobné expozicím klinickým a s možnou relevancí pro klinické použití byly následující:

Studie na karcinogenitu u potkanů, kterým byla podávána racemická směs, prokázaly hyperplazii žaludečních ECL buněk a výskyt karcinoidů. Tyto morfologické změny žaludeční sliznice potkanů jsou důsledkem dlouhodobě navozené hypergastrinemie v důsledku snížené kyselé žaludeční sekrece a byly u potkanů pozorovány po dlouhodobém podávání antisekrečních lá­tek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pelety:

Kopolymer MA/EA 1:1

Mastek

Triethyl-citrát

Hypromelosa

Zrněný cukr (obsahuje sacharózu a kukuřičný škrob)

Magnesium-stearát

Hyprolosa

Glycerol-monostearát 40 – 55

Polysorbát 80

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Makrogol 6000

Krospovidon

Natrium-stearyl-fumarát

Potah tablet

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry Velikosti balení: 7 a 14 enterosolven­tních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

09/181/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 4. 2015

Další informace o léčivu ELFIMEST 20 MG

Jak se ELFIMEST 20 MG podává: perorální podání - enterosolventní tableta
Výdej léku: volně prodejné léčivé přípravky

Balení: Blistr
Velikost balení: 14

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: +420 251 007 111