ELERNAP - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Elernap 20 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje enalaprili maleas 20 mg (odpovídá enalaprilum 15,29 mg) a lercanidipini hydrochloridum 10 mg (odpovídá lercanidipinum 9,44 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 307 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety jsou žluté, kulaté, mírně bikonvexní se zkosenými hranami, průměr tablet 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným enalaprilem v dávce 20 mg.

Fixní kombinace přípravku Elernap 20 mg/10 mg se nemá používat jako zahajovací léčba hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienti, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován léčbou samotným enalaprilem v dávce 20 mg mohou být buď převedeni na monoterapii vyšší dávkou enalaprilu nebo převedeni na přípravek Elernap 20 mg/10 mg.

Je možné doporučit individuální titraci dávky jednotlivými složkami. Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci.

Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně alespoň 15 minut před jídlem.

Starší pacienti

Dávka má záviset na funkci ledvin pacienta (viz „Použití při poruše ledvin“).

Pediatrická populace

Použití přípravku Elernap v indikaci hypertenze u pediatrické populace není relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Elernap je kontraindikován u pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo u pacientů na hemodialýze (viz body 4.3 a 4.4). Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Elernap je kontraindikován při těžké jaterní dysfunkci. Zvláštní pozornost je nutná při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí jater.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním:

• – přípravek má být podáván nejlépe ráno, alespoň 15 minut před jídlem.

• – tento přípravek se nemá podávat spolu s grapefruitovou šťávou (viz body 4.3 a 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Elernap se nesmí užívat:

• – hypersenzitivita na jakýkoli ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu, nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku

• – anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou ACE inhibitory

• – vrozený nebo idiopatický angioedém

• – druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – obstrukce výtoku z levé komory srdeční, včetně aortální stenózy

• – neléčené městnavé srdeční selhání

• – nestabilní angina pectoris

• – jeden měsíc po srdečním infarktu

• – těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), včetně pacientů na hemodialýze

• – těžké jaterní poškození

• – současné podávání:

• – se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5)

• – cyklosporinem (viz bod 4.5)

– grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5)

• – Současné užívání přípravku Elernap s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno

u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

Symptomatická hypotenze je vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí. U pacientů s hypertenzí, kteří užívají enalapril, se pravděpodobněji vyskytuje symptomatická hypotenze, pokud je u pacienta snížený objem řečiště, např. diuretickou terapií, omezením soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením (viz bod 4.5). U pacientů se srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. To se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo funkční poruchu ledvin. U těchto pacientů má být terapie započata pod lékařským dohledem a pacienti mají být sledováni důkladně, kdykoliv je dávka enalaprilu a/nebo diuretika upravena. Podobné úvahy se mohou vztahovat na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž může nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Pokud se objeví hypotenze, pacienti mají být umístěni do polohy vleže a případně mají obdržet nitrožilní infúzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi volumu.

U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nižší krevní tlak, se může při podání enalaprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem přerušení léčby. Pokud se stane hypotenze symptomatickou, může být nezbytné snížení dávky a/nebo přerušení diuretické léčby a/nebo podávání enalaprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Sick-sinus syndrom

Zvláštní pozornosti je třeba při použití lerkanidipinu u pacientů se sick-sinus syndromem (bez pacemakeru).

Dysfunkce levé komory a ischemická choroba srdeční

Ačkoli kontrolované studie hemodynamiky neprokázaly žádnou poruchu funkce komory, je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s dysfunkcí levé komory pomocí blokátorů kalciového kanálu. Bylo zjištěno, že pacienti s ischemickou chorobou srdeční vykazují zvýšené kardiovaskulární riziko při léčbě některými krátkodobými dihydropyridiny. Ačkoli lerkanidipin působí dlouhodobě, je u těchto pacientů doporučena opatrnost.

Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou být pozorovány izolované případy infarktu myokardu (viz bod 4.8).

Použití při poruše funkce ledvin

Zvláštní opatrnost je požadována při zahájení léčby enalaprilem u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. .Rutinní monitorování sérové hladiny draslíku a kreatininu při léčbě enalaprilem je součástí normální zdravotní péče o tyto pacienty.

Renální selhání související s použitím enalaprilu bylo hlášeno zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo současným onemocněním ledvin zahrnujícím stenózu renální tepny. Pokud je rychle diagnostikováno a správně léčeno, je obvykle renální selhání při léčbě enalaprilem reverzibilní. U některých hypertenzivních pacientů bez preexistující poruchy ledvin může kombinace enalaprilu s diuretikem vést ke zvýšení hladiny močoviny a kreatininu v krvi. Pak může být nezbytné snížení dávky enalaprilu a/nebo přerušení diuretické léčby. V těchto případech je třeba zvážit možnost současné stenózy renální tepny (viz bod 4.4, Renovaskulární hypertenze).

Renovaskulární hypertenze

Pacienti s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny jediné funkční ledviny jsou obzvlášť vystaveni riziku vzniku hypotenze nebo renální insuficience při terapii ACE inhibitorem. Ztráta funkce ledvin může nastat pouze s mírnými změnami sérového kreatininu. U těchto pacientů je třeba zahájit léčbu nízkými dávkami, opatrnou titrací a pod důkladnou kontrolou lékaře a s monitorováním renálních funkcí.

Transplantace ledvin

Nejsou zkušenosti s podáváním lerkanidipinu nebo enalaprilu pacientům, kteří v nedávné době podstoupili transplantaci ledvin. Proto se nedoporučuje léčba těchto pacientů přípravkem Elernap.

Jaterní selhání

Antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být potencován u pacientů s jaterní dysfunkcí. Vzácně byl v souvislosti s léčbou ACE inhibitory pozorován syndrom, který začíná jako cholestatická žloutenka nebo hepatitida a přechází ve fulminantní jaterní nekrózu (někdy fatální). Mechanismus tohoto syndromu je nejasný. Pacienti, užívající ACE inhibitory, u nichž se vyvine žloutenka nebo významné zvýšení jaterních enzymů, musí ACE inhibitory přestat užívat a mají dostat jinou odpovídající léčbu.

Neutropenie/a­granulocytóza

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. Neutropenie je vzácná u pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších rizikových faktorů. Enalapril se má používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, u pacientů léčených imunosupresivy, alopurinolem, prokainamidem nebo pokud je přítomno několik těchto rizikových faktorů, zejména v případě preexistující poruchy funkce ledvin. U některých těchto pacientů se objevily těžké infekce, které v několika případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud tito pacienti užívají enalapril, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu leukocytů a pacienti mají být instruováni, aby nahlásili svému lékaři jakékoliv příznaky infekce.

Hypersenzitivita/ angioedém

Angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a/nebo hrtanu byl zaznamenán u pacientů léčených inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, včetně enalaprilu. V takových případech musí být podávání enalaprilu okamžitě přerušeno. Pacientovi nesmí být podáván enalapril a musí být pozorně monitorován, aby bylo zajištěno, že příznaky zcela ustoupily před propuštěním z nemocnice. I v těch případech, které zahrnovaly pouze otok jazyka bez dýchacích potíží, může stav pacienta vyžadovat delší pozorování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.

Velmi vzácně byla hlášena úmrtí v důsledku angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů s postižením jazyka, hlasivek nebo hrtanu se může objevit obstrukce dýchacích cest, zejména u těch, kteří mají v anamnéze chirurgický zákrok dýchacích cest. Tam, kde je zasažen jazyk, hlasivky nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba podávat okamžitě vhodnou terapii, která může zahrnovat roztok adrenalinu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) subkutánně a/nebo opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.

Vyšší incidence angioedému při užívání ACE inhibitorů byla hlášena u černochů při srovnání s ostatními pacienty.

Pacienti s anamnézou angioedému, který není vyvolán ACE inhibitorem, mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, pokud mají dostávat ACE inhibitor (viz bod 4.3).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace hmyzím jedem

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během desenzibilizační terapie proti hmyzím jedům a při současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou desenzibilizací.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy

Život ohrožující anafylaktoidní reakce se objevily vzácně během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran sulfátem a současném užívání ACE inhibitoru. Těmto reakcím je možné předejít přechodným přerušením podávání ACE inhibitoru před každou aferézou.

Hypoglykémie

Důkladné monitorování hladiny krevního cukru je nezbytné zvláště v prvním měsíci kombinované léčby ACE inhibitory u diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem (viz bod 4.5).

Kašel

V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, perzistující a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitorem má být zvažován v diferenciální diagnóze kašle.

Chirurgie/anes­tézie

U pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestézii s léky, které snižují krevní tlak, inhibuje enalapril vznik angiotensinu II, který by se jinak objevoval v důsledku kompenzační sekrece reninu. Pokud se vyvine hypotenze jako důsledek tohoto mechanismu, může být korigována expanzí volumu.

Hyperkalémie

Zvýšení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalaprilu. Rizikové faktory vývoje hyperkalémie jsou s renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren, nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražky solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobit vážné, někdy fatální, arytmie. Pokud je současné užívání enalaprilu s některou z výše uvedených látek považováno za vhodné, mají být užívány s opatrností a s častým monitorováním hladin draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia a enalaprilu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, takže účinnost léku může být nižší, než je očekáváno (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Podobně jako jiné ACE inhibitory je enalapril zjevně méně účinný na snižování krevního tlaku u černochů než u ostatních pacientů, pravděpodobně z toho důvodu, že plazmatické hladiny reninu jsou často nižší u černošské populace s vysokým krevním tlakem.

Těhotenství

Přípravek Elernap není doporučen během těhotenství.

Léčba ACE inhibitory, jako je enalapril, se nemá zahajovat během těhotenství. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně má být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Použití lerkanidipinu není také doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět (viz bod 4.6).

Kojení

Použití přípravku Elernap není doporučeno během kojení (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla u dětí prokázána.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.5).

Přípravek Elernap obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozenou nedostatečností laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek přípravku Elernap může být potencován jinými léky na snížení krevního tlaku, jako jsou diuretika, betablokátory, alfablokátory a jiné látky.

Vedle toho byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou kombinovaného přípravku.

Enalapril-maleinát

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku

ACE inhibitory zmírňují ztrátu draslíku indukovanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), draslíkové doplňky nebo substituenty soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, mají se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.4).

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací sérového lithia a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit koncentrace sérového lithia a tím zvýšit riziko lithiové toxicity s ACE inhibitory. Použití enalaprilu s lithiem proto není doporučeno, ale je-li kombinace nutná, musí být sérové hladiny lithia důkladně monitorovány (viz bod 4.4).

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může způsobit zvýšení účinku na snižování krevního cukru s rizikem hypoglykémie. Tyto případy se zřejmě vyskytují pravděpodobněji v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou ledvin (viz body 4.4 a 4.8).

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)

Předcházející léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci volumu a riziku hypotenze při zahájení léčby enalaprilem (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky mohou být sníženy přerušením podávání diuretik, korekcí deplece volumu nebo podáním soli nebo zahájením terapie nízkou dávkou enalaprilu.

Jiná antihypertenziva

Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snižovat krevní tlak.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2) mohou snižovat účinek diuretik a jiných antihypertenziv. Proto může být antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II nebo ACE inhibitorů zmírněn NSAID včetně selektivních inhibitorů COX-2.

Současné podávání NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a antagonistů receptoru angiotenzinu II nebo ACE inhibitorů má aditivní účinek na zvýšení sérové hladiny draslíku a mohou způsobit narušení funkce ledvin. Toto je obvykle reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní renální selhání, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (jako jsou starší nebo dehydratovaní pacienti, včetně těch léčených diuretiky). Proto je třeba podávat tuto kombinaci s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být dostatečně hydratováni a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení souběžné léčby a poté dále pravidelně.

Alkohol

Alkohol zvyšuje hypotenzivní účinek ACE inhibitorů.

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika/nar­kotika

Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky ACE inhibitorů.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a beta-blokátory

Enalapril je možné podat bez potíží současně s acetylsalicylovou kyselinou (při dávkách vhodných pro kardiovaskulární profylaxi), trombolytiky a beta-blokátory.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují flush obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) současně s ACE inhibitory zahrnujícími enalapril.

Lerkanidipin

Inhibitory CYP3A4

Vzhledem k tomu, že je lerkanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, mohou současně podané inhibitory a induktory CYP3A4 interferovat s metabolismem a vylučováním lerkanidipinu.

Kombinace lerkanidipinu a silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Interakční studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, ukázala významné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léku a času, AUC, a 8násobné zvýšení Cmax eutomeru S-lerkanidipinu).

Cyklosporin

Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat společně (viz bod 4.3).

Zvýšená plazmatická koncentrace obou léků byla pozorována po současném podávání. Studie u zdravých mladých dobrovolníků neukázala žádné změny v plazmatické hladině lerkanidipinu, když byl cyklosporin podáván 3 hodiny po požití lerkanidipinu, ale AUC cyklosporinu se zvýšila o 27 %. Současné podání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu.

Grapefruitová šťáva

Lerkanidipin se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3).

Podobně jako jiné dihydropyridiny může být metabolismus lerkanidipinu inhibován požitím grapefruitové šťávy, což by vedlo k zvýšení systémové dostupnosti lerkanidipinu a zvýšení hypotenzivního účinku.

Alkohol

Je třeba se vyhýbat alkoholu, protože může potencovat účinek vazodilatačních antihypertenziv (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4

Opatrnost je nutná při souběžném předepisování lerkanidipinu s jinými substráty CYP3A4 jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, např. amiodaron, chinidin.

Induktory CYP3A4

K souběžnému používání lerkanidipinu s induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, má být přistupováno s opatrností, protože antihypertenzivní účinek lerkanidipinu může být snížený. Proto je třeba monitorovat krevní tlak častěji, než je obvyklé.

Digoxin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu u pacientů chronicky léčených beta-methyldigoxinem neukázalo známky farmakokinetické interakce. Zdraví dobrovolníci léčení digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykazovali průměrné zvýšení Cmax digoxinu o 33 %, zatímco AUC ani renální clearance nebyly významně změněny. Pacienti na souběžné léčbě digoxinem mají být důkladně monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity digoxinu.

Midazolam

U starších dobrovolníků zvýšila souběžná léčba perorálním midazolamem v dávce 20 mg absorpci lerkanidipinu (asi o 40 %) a snížila rychlost jeho absorpce (tmax byla opožděna od 1,75 až 3 hodiny). Nedošlo k žádné změně koncentrace midazolamu.

Metoprolol

Pokud byl lerkanidipin podáván spolu s metoprololem – beta-blokátorem převážně vylučovaným játry – byla biologická dostupnost metoprololu nezměněna, zatímco biologická dostupnost lerkanidipinu byla snížena o 50 %. Tento účinek může být důsledkem snížení krevního průtoku játry způsobeného beta-blokátory a tím se může také objevit u jiných preparátů této lékové třídy. Lerkanidipin však může být bezpečně použit ve stejnou dobu jako blokátory beta-adrenergních receptorů.

Cimetidin

Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významnou změnu plazmatických hladin lerkanidipinu, ale je nutná opatrnost při vyšších dávkách, protože biologická dostupnost lerkanidipinu a tím jeho hypotenzivní účinek mohou být zvýšené.

Fluoxetin

Interakční studie s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedené na zdravých dobrovolnících ve věku 65 ± 7 let (průměr ± směrodatná odchylka), neukázaly žádnou klinicky relevantní modifikaci farmakokinetiky lerkanidipinu.

Simvastatin

Pokud byla 20 mg dávka lerkanidipinu opakovaně podávána spolu s 40 mg simvastatinu, AUC lerkanidipinu nebyla významně změněna, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56 % a jeho hlavního aktivního metabolitu, beta-hydroxykyseliny, o 28 %. Není pravděpodobné, že takové změny mají klinický význam. Žádná interakce není očekávána, pokud je lerkanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je doporučeno pro takový lék.

Warfarin

Současné podávání 20 mg lerkanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno nezměnilo farmakokinetiku warfarinu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Enalapril

Použití ACE inhibitorů (enalapril) není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití ACE inhibitorů (enalapril) je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory má být okamžitě ukončena a případně se má zahájit alternativní terapie.

O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.

Pokud dojde k expozici ACE inhibitory od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, mají být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Lerkanidipin

Studie na zvířatech s lerkanidipinem neukázaly teratogenní účinky, ale tyto byly pozorovány u jiných dihydropyridinových sloučenin.

Pro lerkanidipin nejsou k dispozici žádné klinické údaje u exponovaných těhotenství, proto jeho použití není doporučeno během těhotenství nebo u žen, které plánují otěhotnět.

Enalapril a lerkanidipin

Údaje o podávání enalapril-maleinátu a lerkanidipinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Přípravek Elernap nemá být používán ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Podávání přípravku Elernap se v prvním trimestru těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Enalapril

Nedostatečné farmakokinetické údaje vykazují velmi nízkou koncentraci enalaprilu v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoliv se tyto koncentrace zdají být klinicky nevýznamné, použití přípravku Elernap není doporučeno při kojení u předčasně narozených dětí a po dobu prvních týdnů po porodu, z důvodu možného rizika ovlivnění kardiovaskulárního a renálního systému a protože není známé dostatečné množství klinických údajů. Použití přípravku Elernap u matek kojících starší kojence může být zváženo, jestliže je léčba pro matku nezbytná a u dítěte jsou sledovány nežádoucí účinky.

Lerkanidipin

Vylučování lerkanidipinu do mateřského mléka není známé.

Enalapril a lerkanidipin

Užívání přípravku Elernap během kojení není doporučeno.

Fertilita

Reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie, které mohou narušit fekundaci, byly hlášeny u některých pacientů léčených blokátory kanálů. V případech, kdy je opakovaná in vitro fertilizace neúspěšná a kdy jiné vysvětlení nelze najít, je třeba zvážit možnost, že jsou příčinou blokátory kalciových kanálů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Elernap má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však doporučena opatrnost, protože se může objevit závrať, astenie, únava a ve vzácných případech i somnolence (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost lerkanidipinu byla hodnocena v pěti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích a ve dvou dlouhodobých otevřených prodloužených fázích. Celkem dostávalo enalapril a lerkanidipin 1 141 pacientů. Nežádoucí účinky pozorované u kombinované léčby byly podobné těm, které již byly uvedeny u jedné nebo druhé ze složek podávané samostatně. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby lerkanidipinu byly kašel (4,03 %), závratě (1,67 %) a bolest hlavy (1,67 %).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s enalaprilem a lerkanidipinem a ty, pro které byla prokázána kauzalita, uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly pouze u jednoho pacienta, jsou uvedeny s četností vzácné.

Další informace o jednotlivých složkách

Samotný enalapril

Mezi nežádoucí lékové reakce hlášené v souvislosti s enalaprilem pat­ří:

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické formy)

Vzácné: neutropenie, pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, trombocytopenie, agranulocytóza, selhání kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunní poruchy

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4)

Psychiatrické poruchy:

Časté: deprese

Méně časté: zmatenost, somnolence, nespavost, nervozita, vertigo

Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: závratě

Časté: bolest hlavy

Méně časté: parestézie

Poruchy oka:

Velmi časté: rozmazané vidění

Srdeční poruchy:

Časté: arytmie, angina pectoris, tachykardie, bolest na hrudi

Méně časté: palpitace, infarkt myokardu, zřejmě sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Cévní poruchy:

Časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, cévní mozková příhoda*, zřejmě sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4) Méně časté: návaly horka, ortostatická hypotenze

Vzácné: Raynaudův fenomén

* V klinických studiích byla incidence srovnatelná s incidencí u placeba a aktivní kontroly.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté: kašel

Časté: dušnost

Méně časté: rinorea, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus/as­tma

Vzácné: infiltrace plic, rinitida, alergická alveolitida/e­osinofilní pneumonie

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nevolnost

Časté: průjem, bolesti břicha, dysgeusie

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho

v ústech, žaludeční vřed

Vzácné: stomatitida, aftózní stomatitida, glositida

Velmi vzácné: intestinální angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: jaterní selhání, hepatitida – buď hepatocelulární nebo cholestatická, hepatitida včetně nekrózy, cholestáza (včetně žloutenky)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka, hypersenzitivi­ta/angioneuro­tický edém: zaznamenán byl angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)

Méně časté: hyperhidróza, pruritus, urtikárie, alopecie

Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytrodermie

Byl hlášen příznakový komplex, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících příznaků: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artri­tida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšení sedimentace erytrocytů (FW), eosinofilie a leukocytóza. Může se objevit vyrážka, fotosensitivita nebo jiné dermatologické příznaky.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: porucha ledvin, renální selhání, proteinurie

Vzácné: oligurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: erektilní dysfunkce

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: astenie

Časté: únava

Méně časté: svalové křeče, zčervenání, tinitus, malátnost, horečka

Vyšetření:

Časté: hyperkalemie, zvýšení kreatininu v séru

Méně časté: zvýšení močoviny v krvi, hyponatremie

Vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v séru

Samotný lerkanidipin

Nežádoucí reakce, které jsou nejčastěji uváděny v kontrolovaných klinických studiích, byly bolesti hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a flush, z nichž každý se objevoval u méně než 1 % pacientů.

Poruchy imunitního systému:

Velmi vzácné: hypersensitivita

Psychiatrické poruchy:

Vzácné: somnolence

Poruchy nervového systému:

Méně časté: bolesti hlavy, závrať

Srdeční poruchy:

Méně časté: tachykardie, palpitace

Vzácné: angina pectoris

Cévní poruchy:

Méně časté: flush

Velmi vzácné: synkopa

Gastrointestinální poruchy:

Vzácné: nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Vzácné: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: periferní edém

Vzácné: astenie, únava

Ve spontánních zprávách na základě zkušeností po uvedení na trh byly velmi vzácně (< 1/10 000) hlášeny následující nežádoucí reakce: hypertrofie dásní, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, časté močení a bolesti na hrudi.

Některé dihydropyridiny mohou vzácně způsobovat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s preexistující anginou pectoris trpět zvýšenou frekvencí, trváním nebo závažností těchto atak. Mohou se vyskytnout izolované případy infarktu myokardu.

Není znám jakýkoli nežádoucí vliv lerkanidipinu na hladinu krevního cukru nebo hladiny sérových lipidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Po uvedení na trh byly hlášeny některé případy úmyslného předávkování vyžadující hospitalizaci při podání enalaprilu/ler­kanidipinu v dávkách od 100 do 1000 mg pro každou látku. Hlášené příznaky (snížený systolický krevní tlak, bradykardie, neklid, spavost a bolest v boku) mohou být ale také způsobeny současným podáváním vysokých dávek jiných léčiv (např. beta-blokátorů).

Příznaky předávkování samotným enalaprilem a lerkanidipinem:

Nejvýraznější příznaky předávkování enalaprilem, které byly dosud hlášeny, jsou výrazná hypotenze (začínající šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou renin-angiotenzinového systému, a stupor.

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po požití 300 mg a 440 mg enalaprilu byly hlášeny hladiny sérového enalaprilátu 100× a 200× vyšší než je obvyklé po terapeutických dávkách.

Stejně jako u jiných dihydropyridinů se při předávkování lerkanidipinem dá očekávat, že způsobí nadměrnou periferní vasodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií.

Léčba případů předávkování samotným enalaprilem a lerkanidipinem:

Doporučená léčba předávkování enalaprilem je nitrožilní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacienti mají být umístěni do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, pokud jsou k dispozici. Pokud byly nedávno požity tablety obsahující enalapril, je třeba provést opatření k eliminaci enalapril-maleinátu (např. zvracení, laváž žaludku, podání adsorbentů nebo síranu sodného). Enalapril může být odstraněn z cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie pacemakerem je indikována pro léčbu bradykardie rezistentní na terapii. Vitální známky, sérové elektrolyty a kreatinin je třeba kontinuálně monitorovat. U lerkanidipinu může být v případě těžké hypotenze, bradykardie a bezvědomí užitečná kardiovaskulární podpora nitrožilním atropinem pro ovlivnění bradykardie.

Z pohledu prodlouženého farmakologického účinku lerkanidipinu je nutné minimálně 24 hodin monitorovat kardiovaskulární stav pacientů, kteří užili nadměrnou dávku. Nejsou informace o významu dialýzy. Protože je lék vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny ukazovaly na trvání fáze rizika. Dialýza nemusí být účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů; Enalapril a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB02.

Přípravek Elernap je fixní kombinace ACE-inhibitoru (enalapril) a blokátoru kalciových kanálů (lerkanidipin), dvou antihypertenzních složek s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí.

Enalapril

Enalapril-maleinát je solí enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin L-alaninu a L-prolinu. Angiotenzin-konvertující enzym (ACE) je peptidyldipep­tidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazopresoricky účinný angiotenzin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE způsobuje snížení angiotenzinu II v plasmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (odstraněním negativní zpětné vazby na uvolňování reninu) a k poklesu sekrece aldosteronu.

ACE je shodný s kininázou II, proto může enalapril blokovat také rozpad bradykininu, silně vazodepresorického peptidu. Úloha, kterou tento efekt hraje v terapeutickém působení enalaprilu, zůstává neobjasněna.

I když se předpokládá, že enalapril snižuje krevní tlak primárně supresí systému renin-angiotenzin-aldosteron, enalapril působí antihypertenzně i u pacientů s hypertenzí provázenou nízkou hladinou reninu.

Podávání enalaprilu pacientům s hypertenzí způsobuje snížení krevního tlaku vleže i ve stoje, aniž by docházelo k výraznému zvýšení srdeční frekvence.

Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může nastavení optimálního snížení krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalaprilu není spojeno s rychlým vzestupem krevního tlaku.

Účinná inhibice aktivity ACE se obvykle objevuje 2 až 4 hodiny po perorálním podání jednotlivé dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzního působení byl obvykle pozorován v první hodině, maximálního snížení krevního tlaku bylo dosaženo do 4 až 6 hodin po podání. Délka trvání účinku je závislá na dávce. Bylo však prokázáno, že po podání doporučených dávek přetrvává antihypertenzní a hemodynamické působení alespoň 24 hodin.

U pacientů s esenciální hypertenzí bylo ve studiích hemodynamiky snížení krevního tlaku provázeno snížením periferní arteriální rezistence se zvýšením srdečního výdeje a malými nebo žádnými změnami srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace nebyla změněna. Zadržování sodíku ani vody nebylo prokázáno. U pacientů s nízkou glomerulární filtrací před léčbou však obvykle došlo k jejímu zvýšení.

U diabetických i nediabetických pacientů s onemocněním ledvin bylo po podání enalaprilu v krátkodobých klinických studiích pozorováno snížení albuminurie a vylučování IgG i celkového množství proteinů močí.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonista kalcia ze skupiny dihydropyridinů a inhibuje transmembránový průnik kalcia do srdečního a hladkého svalu. Mechanismus antihypertenzivního účinku je založen na přímé relaxaci cévního hladkého svalu, a tím dochází ke snížení celkové periferní rezistence. V důsledku vysokého membránového dělicího koeficientu měl lerkanidipin prodloužený antihypertenzivní účinek a postrádá negativní inotropní účinky v důsledku jeho vysoké vaskulární selektivity.

Vzhledem k tomu, že u pacientů s hypertenzí má vazodilatace v důsledku lerkanidipinu postupný nástup je akutní hypotenze s reflexní tachykardií pozorována jen vzácně.

Podobně jako u ostatních asymetrických 1,4-dihydropyridinů je antihypertenzivní účinek lerkanidipinu hlavně důsledkem jeho (S)-enantiomeru.

Enalapril/Ler­kanidipin

Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, snižující krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

• V pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 342 pacientů nereagujících na lerkanidipin v dávce 10 mg (definováno jako DTK 95–114 a STK 140–189 mmHg), bylo snížení průměrného STK o 5,4 mmHg vyšší u kombinace enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg než

• V pivotní fázi III dvojitě zaslepené doplňkové klinické studii provedené u 327 pacientů nereagujících na enalapril v dávce 20 mg (definováno jako DTK 95–114 a STK 140–189 mmHg) dosáhli pacienti na kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg významně vyšší redukci průměrného STK ve srovnání s pacienty na monoterapii (-9,8 proti –6,7 mmHg, p=0,013) a průměrného DTK (-9.2 proti –7.5 mmHg, p=0,015) Míra odpovědi nebyla významně vyšší u kombinované terapie než u monoterapie (53% proti 43%, p=0,076 pro DTK a 41% proti 33%, p=0,116 pro STK) a u nesignifikantně vyššího procenta pacientů na kombinované terapii došlo k normalizaci DTK (48 % proti 37 %, p=0,055) a STK (33 % proti 28 %, p=0,325) ve srovnání s pacienty na monoterapii.

• V kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené faktoriální studii s placebem a aktivní kontrolou, provedené na 1 039 pacientech se středně těžkou hypertenzí (definované jako DTK měřeno ve zdravotnickém zařízení 100–109 mmHg , STK < 180 mmHg a DTK měřeno doma > 85 mmHg),

u pacientů užívajících kombinaci enalapril 20 mg/lerkanidipin 20 mg bylo snížení systolického a diastolického krevního tlaku signifikantně větší ve srovnání s placebem (p <0,001) při měření, jak ve zdravotnickém zařízení, tak i doma. Klinicky významné rozdíly byly pozorovány porovnáním výchozích hodnot měřených ve zdravotnickém zařízení v DTK mezi kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg , n=113) a monoterapií enalaprilem 20 mg (-11,3 mmHg , p=0,004, n=113) nebo lerkanidipinem 20 mg (-13,0 mmHg , p=0,092, n=113). Podobně, klinicky významné rozdíly byly pozorovány při srovnání výchozího stavu u hodnot STK měřených ve zdravotnickém zařízení mezi kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg ) a monoterapií s lerkanidipinu 20 mg (-13,0 mmHg , p=0,002) nebo enalaprilem 20 mg samotným (-15,3 mmHg, p=0,055). Také byly pozorovány klinicky významné rozdíly v hodnotách STK a DTK měřených doma. Významný nárůst míry odpovědi u DTK (75%) a STK (71%) byl pozorován u fixní kombinace 20 mg/20 mg ve srovnání placebem (p<0,001) a oproti monoterapiím (p<0,01). Adekvátní kontroly krevního tlaku bylo dosaženo u vyššího procenta pacientů léčených kombinovanou terapií 20 mg/20 mg (42 %) ve srovnání se skupinou pacientů, kterým bylo podáváno placebo (22 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpce

Perorální enalapril je rychle vstřebáván s dosažením maximálních plasmatických koncentrací enalaprilu do jedné hodiny. Na základě analýzy moči byl rozsah vstřebávání enalaprilu z perorálně podaného enalapril-maleinátu asi 60 %. Vstřebávání perorálního enalaprilu není ovlivněno přítomností potravy v gastrointes­tinálním traktu.

Distribuce

Po vstřebání je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, potentní inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu. Maximální plazmatické koncentrace enalaprilátu jsou dosaženy 3 až 4 hodiny po perorální dávce enalapril-maleinátu. Poločas účinku při akumulaci enalaprilátu po opakovaném perorálním podání enalaprilu je 11 hodin. U jedinců s normální funkcí ledvin bylo steady-state koncentrace enalaprilátu v séru dosaženo po 4 dnech léčby.

• V rozmezí terapeuticky relevantních koncentrací nepřekročila vazba enalaprilu na proteiny lidské plasmy 60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Enalapril/ler­kanidipin v kombinaci

Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lerkanidipinu byla studována u potkanů po perorálním podání po dobu až 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity. Kombinace nezměnila toxikologický profil obou samostatných komponent.

Následující údaje existují pro obě samostatné komponenty, enalapril a lerkanidipin.

Enalapril

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity naznačují, že enalapril nemá žádný vliv na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Ve studii, v níž samice potkanů dostaly dávku před pářením až do březosti, došlo ke zvýšení incidence smrti mláďat během laktace. Bylo prokázáno, že sloučenina prochází placentou a přechází do mléka. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a kongenitálním účinkům, zejména postihujícím lebku. Také byla hlášena fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou asi částečně důsledkem přímého vlivu ACE inhibitorů na fetální renin angiotenzinový systém a částečně důsledkem ischémie na základě mateřské hypotenze a poklesu průtoku krve fetoplacentární jednotkou a dodávky kyslíku a živin plodu.

Lerkanidipin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Relevantní účinky pozorované v dlouhodobých studiích u potkanů a psů souvisely přímo nebo nepřímo se známými účinky vysokých dávek Ca antagonistů, zejména odrážejících zvýšenou farmakodynamickou aktivitu.

Léčba lerkanidipinem neměla žádný vliv na fertilitu nebo celkovou reprodukci u potkanů, ale vysoké dávky indukovaly pre- a post-implantační ztráty a opoždění fetálního vývoje. Nevyskytly se známky žádného teratogenního vlivu u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny měly u zvířat teratogenní účinky. Lerkanidipin indukuje dystokii při podání ve vysoké dávce (12 mg/kg/den) při porodu.

Distribuce lerkanidipinu a/nebo jeho metabolitů u gravidních zvířat a jeho vylučování do mateřského mléka nebyly zkoumány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

povidon K30

kyselina maleinová

sodná sůl karboxymethylškrobu typ A monohydrát laktosy natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva

hypromelosa 2910/3

oxid titaničitý (E171)

mastek

makrogol 6000 žlutý oxid železitý (E172) chinolinová žluť (E104)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA/Alu/PVC-Alu fólie): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet v krabičce.

Blistry (OPA/Alu/PVC-Alu fólie), kalendářní balení: 14, 28, 56 nebo 98 potahovaných ta­blet

v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/310/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 7. 2013

Další informace o léčivu ELERNAP

Jak se ELERNAP podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz