DELIPID - souhrnné informace

1.  NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Delipid 5 mg potahované tablety

Delipid 10 mg potahované tablety

Delipid 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Delipid 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum 5,34 mg).

Delipid 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum

10,68 mg).

Delipid 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum zincicum

21,36 mg).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 60,6 mg monohydrátu laktosy.

Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 121,2 mg monohydrátu laktosy.

Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 242,4 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Delipid 5 mg potahovaná tableta: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se stylizovaným E na jedné straně a kódem 591 na druhé straně.

Delipid 10 mg potahovaná tableta: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se stylizovaným E na jedné straně a kódem 592 na druhé straně.

Delipid 20 mg potahovaná tableta: bílé nebo téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety na jedné straně se stylizovaným E a pod ním kódem 593.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikace

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholeste­rolémií (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholeste­rolémie) nebo smíšenou dyslipidémií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let věku a starší s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií jako doplněk k dietě a jiné léčbě snižující tuky (například LDL aferéza), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podávání

Dávkování

Před zahájením léčby by měl pacient dodržovat standardní, cholesterol snižující dietu, která by měla během léčby pokračovat. Dávka by měla být individuální podle výsledků léčby a pacientovy reakce a v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Léčba hypercholeste­rolémie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Volba výchozí dávky závisí na hladině cholesterolu u každého pacienta a budoucím riziku kardiovaskulárního onemocnění, stejně jako na potenciálním riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a 4.8). Další změna dávkování se v případě potřeby může provést za 4 týdny (viz bod 5.1). V porovnání s nižšími dávkami a vzhledem ke zvýšené četnosti výskytu nežádoucích účinků u 40mg dávky ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), se má uvažovat o zvýšení na maximální dávku 40 mg pouze u pacientů se závažnou hypercholeste­rolémií s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (zejména u familiární hypercholeste­rolémie), kteří nedosáhli léčebných výsledků s dávkou 20 mg a kteří budou pravidelně sledováni (viz část 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se kontrola u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům. Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V) Heterozygotní familiární hypercholeste­rolemie

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je doporučená počáteční dávka 5 mg denně.

• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je doporučená dávka v rozmezí 5–10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je doporučená dávka v rozmezí 5–20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholeste­rolémie

Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií je 20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem.

U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Dávka 40 mg rosuvastatinu není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let

Bezpečnost a účinnost nebyly u dětí mladších než 6 let studovány. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším než 6 let.

Starší osoby

U pacientů starších 70 let se doporučuje výchozí dávka 5 mg (viz bod 4.4). Žádné další úpravy nejsou ve vztahu k věku nezbytné.

Porucha funkce ledvin

Žádné úpravy nejsou ve vztahu k pacientům s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin nezbytné. Doporučená výchozí dávka u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je 5 mg.

Dávka 40 mg rosuvastatinu je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin kontraindikována.

Použití přípravku Delipid v jakékoli dávce je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kontraindikováno (viz bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater

U jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Zvýšení systémové expozice však bylo zaznamenáno u jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba zvážit provedení vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.4).

S jedinci s Child-Pugh skóre vyšším než 9 nejsou žádné zkušenosti.

Delipid je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz část 4.3).

Rasa

Zvýšení systémové expozice bylo zaznamenáno u asijských pacientů (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučená výchozí dávka u pacientů asijského původu je 5 mg. Dávka 40 mg rosuvastatinu je u těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii

Doporučená výchozí dávka u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii (viz bod 4.4) je 5 mg. Dávka 40 mg rosuvastatinu je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující lékař seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto přípravků s rosuvastatinem. Pokud je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

Delipid lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Delipid je kontraindikován:

• – u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

• – u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně přetrvávajících zvýšených sérových transamináz nejasného původu a jakýmkoli zvýšením sérových transamináz přesahujícím 3 krát horní hranici normální hodnoty (ULN);

• – u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min);

• – u pacientů s myopatií;

• – u pacientů užívajících současně cyklosporin;

• – během těhotenství a kojení a u žen s možností otěhotnění nepoužívajících patřičné antikoncepční prostředky.

• – středně závažné poškození ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min);

• – hypotyreózu;

• – osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových onemocnění;

• – dřívější anamnézu svalové toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů;

• – nadměrné požívání alkoholu;

• – případy, kdy může dojít ke zvýšení rosuvastatinu v plazmě;

• – pacienty asijského původu;

• – souběžné užívání fibrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu, ve většině případů přechodná nebo intermitentní. Nebyla prokázána příčinná souvislost mezi proteinurií a akutním či progresivním onemocněním ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní svalstvo

U pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce, zejména při dávkách >20 mg byly zaznamenány účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a ojediněle rhabdomyolýza. Velmi vzácné případy rhabdomyolýzy byly uváděny v souvislosti s použitím ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) a pozornost je třeba věnovat jejich kombinovanému použití.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá měřit následně po namáhavé pohybové aktivitě nebo existuje-li jiná možná příčina zvýšení CK, která by mohla znehodnotit interpretaci výsledků.

Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5× ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5–7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí CK >5× ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před zahájením léčby

Delipid, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s obezřetností u pacientů s predispozičními faktory pro myopatii nebo rhabdomyolýzu. Tyto faktory zahrnují:

• – poškození ledvin;

• – hypotyreózu;

• – osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových onemocnění;

• – anamnézu dřívější svalové toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo

• – nadměrné požívání alkoholu;

• – věk >70 let;

• – případy, kdy může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2);

• – současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů je třeba zvážit riziko léčby ve vztahu k možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. V případě, že základní hodnota hladiny CK je výrazně zvýšena (>5× ULN), léčba se nemá zahajovat.

Období léčby

U pacientů je třeba vyžadovat okamžité nahlášení v případě nevysvětlitelné bolesti svalů, slabosti nebo křečí, zejména v souvislosti s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba změřit hladinu CK.

• V případě, že hladina CK je výrazně zvýšena (>5× ULN) nebo jsou svalové symptomy závažné a způsobují denně potíže (i v případě, že hladina CK <5× ULN), léčba by se měla ukončit. Pokud symptomy pominou a hladina CK se vrátí na normální hodnotu, pak je třeba zvážit obnovení užívání přípravku Delipid nebo jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a s častým sledováním. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. V průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu byla zaznamenána velmi vzácná hlášení o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM). Klinicky je IMNM charakterizovaná proximální svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, které přetrvávají i po přerušení léčby statiny.

• V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Delipid a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Delipid a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Vysoká dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Delipid se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dnů po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Delipid se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním, s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba Delipid užívat s obezřetností u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby se funkční test jater prováděl před zahájením a 3 měsíce po zahájení léčby. Pokud je hladina sérových transamináz 3krát vyšší než horní hranice normální hodnoty, s užíváním přípravku Delipid je třeba přestat nebo snížit dávku. Uváděná četnost výskytu závažných jaterních příhod (projevující se hlavně zvýšením jaterních transamináz) u postmarketin­gového použití je vyšší u dávky 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholeste­rolémií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Delipid.

Rasa

Farmakokinetické studie prokázaly zvýšenou expozici u jedinců asijského původu ve srovnání s bělochy (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteázy

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné užívání s některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.5 a tabulka 1).

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik hyperglykémie (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10× ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

Nesnášenlivost laktosy

Pacienti se vzácným dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 a tabulka 1).

Cyklosporin: Během souběžné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem byly AUC hodnoty rosuvastatinu v průměru 7krát vyšší než hodnoty zjištěné u zdravých dobrovolníků (viz tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).

Souběžné užívání neovlivnilo koncentraci cyklosporinu v plazmě.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno s 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Souběžné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k dvojnásobnému zvýšení Cmax a AUC u rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.

Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (>1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Vysoká dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholes­terolémií (viz body 4.3 a 4.4). U těchto pacientů se léčba zahajuje dávkou 5 mg.

Antacida: Současné dávkování rosuvastatinu se suspenzí antacid obsahující hydroxid hlinitý a hořečnatý vedlo k poklesu koncentrace rosuvastatinu v plazmě přibližně o 50 %. Účinek se zmírnil při podání antacida 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinická relevance této interakce nebyla studována.

Erytromycin: Souběžné užívání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% snížení AUC0-t a 30% snížení Cmax u rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením motility střev vyvolané erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo prokazují, že rosuvastatin není inhibitor ani aktivátor izoenzymů cytochromu P450. Rosuvastatin je navíc špatným substrátem pro tyto izoenzymy. Interakce léčiv vyplývajících z metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 jsou proto nepravděpodobné. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4).

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulku 1): Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, známými zvyšováním expozice rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. Doporučuje se, aby se předepisující lékař seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto přípravků s rosuvastatinem. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání 40 mg rosuvastatinu podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu v kombinaci s ritonavirem/a­tazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako “f”, beze změny jako snížení jako “4”.

**Dávka rosuvastatinu by neměla překročit denní dávku 10 mg, pokud se podává s elbasvirem a grazoprevirem.

***Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější po­měr.

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy by mohlo zahájení léčby nebo zvýšení dávky přípravku Delipid u pacientů léčených souběžně antagonisty vitamínu K (např. warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulantem) způsobit zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení nebo snížení dávky přípravku Delipid může snížit INR. V těchto případech je vhodné odpovídající sledování INR.

Perorální antikoncepční/hor­monální substituční terapie (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tato zvýšení hladin v plazmě je třeba zvážit při výběru dávky perorální antikoncepce. Farmakokinetické údaje pro osoby užívající souběžně rosuvastatin a HRT nejsou k dispozici, podobný účinek proto nemůže být vyloučen. Tato kombinace však byla ve značném rozsahu používána u žen v klinických studiích s dobrou tolerancí.

Jiné léčivé přípravky:

Digoxin – podle údajů ze specifických studií interakcí se nepředpokládá klinicky relevantní interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Delipid je kontraindikován v těhotenství a v období kojení. Ženy s pravděpodobností otěhotnění mají používat vhodné antikoncepční prostředky.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu, možné riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodou léčby během těhotenství. Provedené studie na zvířatech poskytly do omezené míry důkaz o reprodukční toxicitě (viz bod 5.3). Pokud pacientka během užívání tohoto léčivého přípravku otěhotní, je nutné ihned přerušit léčbu. Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Informace o vylučování do mléka u člověka nejsou dostupné (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie týkající se vlivu rosuvastatinu na schopnost řízení vozidel a obsluhy strojů nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností však není pravděpodobné, že by Delipid ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu, že se během léčby mohou objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky zjištěné u rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné. Z kontrolovaných klinických studií byla z důvodu nežádoucích účinků vyloučena méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu získaný na základě klinických studií a rozsáhlých postmarketingových zkušeností. Níže vyjmenované nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě frekvence a tříd orgánových systémů.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků se hodnotí podle následující konvence MedDRA: časté (>1/100 až <1/10);

méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000);

velmi vzácné (<1/10000);

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a post-marketingových zkušeností

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při zvyšování dávky přípravku.

Účinky na ledviny:

U pacientů léčených rosuvastatinem byla pomocí diagnostických proužků stanovena proteinurie, většinou tubulárního původu. Změny množství proteinu v moči z nulového nebo stopového množství na ++ nebo více byly občas zaznamenány u <1 % pacientů během léčby 10 mg a 20 mg a u přibližně 3 % pacientů léčených 40 mg. Minimální zvýšení z nulového nebo stopového množství na + bylo zjištěno u 20mg dávky. Ve většině případů se při kontinuální léčbě proteinurie zmírnila nebo spontánně vytratila. Soubor dat z klinických zkoušek a postmarketingové zkušenosti dosud neprokázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin. U pacientů léčených rosuvastatinem byla zjištěna hematurie, která podle dat klinických studií prokázala nízký výskyt.

Účinky na kosterní svalstvo:

Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (včetně myositis) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin byly zaznamenány u pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce a zejména u dávek >20 mg.

Zvýšení hladiny CK závislé na dávce bylo zjištěno u pacientů užívajících rosuvastatin; ve většině případů mírné, asymptomatické a přechodné. Pokud se hladina CK zvýší (>5× ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra:

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Sexuální dysfunkce

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4) Uváděná frekvence výskytu rhabdomyolýzy, závažných ledvinových stavů a závažných jaterních stavů (projevujících se zejména zvýšením jaterních transamináz) je vyšší u 40mg dávky.

Pediatrická populace

• V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9 Předávkování

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, rosuvastatin

ATC kód: C10AA07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL (lipoprotein o velmi nízké hustotě) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Reakce u pacientů s primární hypercholeste­rolémií (typ Ila a Ilb) v závislosti na dávce (Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Léčebné odpovědi na léčbu rosuvastatinem se dosáhne za 1 týden od zahájení léčby a 90 % maximální reakce se dosáhne za 2 týdny. Maximální reakce se zpravidla dosahuje za 4 týdny a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých s hypercholes­terolémií s nebo bez hypertriglyce­ridémie, nezávisle na rase, pohlaví a věku a u určitých skupin, jako například u diabetiků nebo pacientů s familiární hypercholeste­rolémií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholes­terolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

• V rámci rozsáhlé studie s pacienty s heterozygotní familiární hypercholeste­rolémií byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky prokázaly příznivý účinek na parametry lipidů a léčbu k dosažení vytčených cílů. Následné zvýšení denní dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) snížilo LDL-C o 53 %. Třicet tři procenta pacientů dosáhla cílových hodnot EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

• V otevřené studii se zvyšující se dávkou, bylo 42 (včetně 8 pediatrických pacientů, z nichž 7 bylo hodnotitelných) pacientů s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií hodnoceno z hlediska reakce na rosuvastatin v dávce 20–40 mg. V rámci celé skupiny se průměr LDL-C snížil o 22 %.

• V klinických studiích s omezeným počtem pacientů prokázal rosuvastatin přídavný účinek snížením triglyceridů při užívání v kombinaci s fenofibrátem a zvýšením hladiny HDL-C při užívání

• V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy-CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem

• 7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176; 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173; 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10–17 let (stadium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolémií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 1013 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, nebo 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 nebo 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí heterozygotní familiární hypercholeste­rolémií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera <II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl).

Ve věkové skupině 6 až <10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C – 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let – 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně oproti placebu byl studován v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylo pozorováno statisticky významné (p=0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) a apoB (17,1 %, p=0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo po dobu 12 týdnů kontinuální léčby zachováno.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholeste­rolémie, primární smíšené dyslipidémie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod

• 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální koncentrace rosuvastatinu v plazmě se dosahuje přibližně za 5 hodin po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se ve velké míře zadržuje v játrech, která jsou primárním místem syntézy cholesterolu a vylučování LDL-C. Objem distribuce rosuvastatinu je přibližně 134 litrů.

Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmové proteiny, převážně na albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře se podílely 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vylučuje beze změny stolicí (sestávající z absorbované a neabsorbované aktivní látky) a zbývající část se vyloučí močí. Přibližně 5 % je vyloučeno v nezměněné podobě močí. Poločas vyloučení plazmou je přibližně 19 hodin. Poločas vyloučení se u vyšších dávek neprodlouží. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/neli­nearita: Systémová expozice rosuvastatinem se zvyšuje úměrně s dávkou. Při vícenásobné denní dávce se farmakokinetické parametry nemění.

Zvláštní skupiny

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholeste­rolémií je podobná nebo menší než expozice u dospělých pacientů s dyslipidémií (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie prokázaly přibližně 2násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijských jedinců (Japonců, Číňanů, Filipínců, Vietnamců a Korejců) ve srovnání s bělochy; asijští Indové prokázali přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax.

Skupina farmakokinetické analýzy neprokázala klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice mezi bělošskými a černošskými skupinami.

Porucha funkce ledvin: V klinické studii jedinců s různými stupni ledvinové poruchy nemělo mírné až středně závažné onemocnění vliv na koncentraci rosuvastatinu v plazmě, ani na N-desmethyl metabolit. Jedinci se závážnou poruchou (CrCl <30 ml/min) měli 3násobné zvýšení koncentrace v plazmě a 9krát vyšší koncentraci N-desmethyl metabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Ustálený stav koncentrace rosuvastatinu v plazmě u jedinců podstupujících hemodialýzu byl o 50 % vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater: V klinické studii jedinců s různými stupni jaterní poruchy se neprojevilo žádné zvýšení expozice rosuvastatinem u jedinců se stupněm 7 nebo nižším Child-Pugh klasifikace. U dvou jedinců se stupněm 8 a 9 Child-Pugh klasifikace se však zvýšila systémová expozice nejméně 2krát ve srovnání s jedinci majícími nižší stupně Child-Pugh klasifikace.

S jedinci se stupni vyššími než 9 Child Pugh klasifikace nejsou žádné zkušenosti.

Genetický polymorfísmus

Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholeste­rolémií ve věku 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů.

Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Údaje o preklinické bezpečnosti neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka na základě běžných studií na možné farmakologické, genotoxické a karcinogenní riziko. Specifické testy účinku na hERG nebyly vyhodnoceny. V klinických studiích se neprojevily nežádoucí účinky, ale u zvířat při expozičních množstvích podobných klinickým expozicím byly následující: histopatologické změny na játrech ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoli u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. Navíc byla u opic a psů pozorována při vyšších dávkách testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

směs laktosy, povidonu a krospovidonu, krospovidon typ B magnesium-stearát

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá:

• – polyvinylalkohol

• – oxid titaničitý (E171)

• – makrogol 3350

• – mastek

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky pro balení v OPA/Al/PVC//Al blistru.

6.4 Zvláštní opatření pro uchování

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry v papírové krabičce obsahující 28, 56, 70, 84 a 98 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

• 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Delipid 5 mg: 31/228/12-C

Delipid 10 mg: 31/229/12-C

Delipid 20 mg: 31/230/12-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. 2012

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 3. 2017

Další informace o léčivu DELIPID

Jak se DELIPID podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 70

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111