1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Daniciah 0,120 mg/0,015 mg za 24 hodin vaginální inzert

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Daniciah obsahuje etonogestrelum 11,0 mg a ethinylestradiolum 3,474 mg. Kroužek uvolňuje průměrně 0,120 mg etonogestrelu a 0,015 mg ethinylestradiolu za 24 hodin po dobu 3 týdnů.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Vaginální inzert.

Daniciah je ohebný, průhledný, bezbarvý až téměř bezbarvý kroužek, který má zevní průměr 54 mm a

o -v o -v J

průměr průřezu 4 mm.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Kontraceptivum.

Daniciah je určen pro ženy ve fertilním věku. Bezpečnost a účinnost byly prokázány u žen ve věku od 18 do 40 let.

Rozhodnutí předepsat přípravek Daniciah má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Daniciah v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

4.3 Kontraindikace

CHC se nesmí používat u následujících stavů. Pokud by se některý z těchto stavů objevil poprvé v průběhu používání přípravku Daniciah, je třeba kroužek ihned odstranit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE)
• diabetes mellitus s cévními příznaky
• závažná hypertenze
• závažná dyslipoproteinemie.
• Pankreatitida současná nebo v anamnéze, pokud byla spojena s těžkou hypertriglyce­ridemií.
• Závažné onemocnění jater současné nebo v anamnéze, pokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátily k normálu.
• Nádory jater (benigní nebo maligní) současné nebo v anamnéze.
• Známé malignity pohlavních orgánů nebo prsů či podezření na ně, pokud jsou ovlivněny pohlavními steroidy.
• Vaginální krvácení neznámého původu.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Daniciah uvedenou v bodě 6.1.

Použití přípravku Daniciah je kontraindikováno při souběžném podávání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz bod 4.4 a bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Daniciah s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla používání přípravku Daniciah ukončit.

• 1. Oběhové poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je přípravek Daniciah, mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Daniciah, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
• U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).
• Odhaduje se, že z 10 000 žen, které užívají nízkodávkovou CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine VTE během jednoho roku. Byly zjištěny nekonzistentní výsledky týkající se rizika VTE u kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel (s odhady relativního rizika pohybujícími se od žádného zvýšení, RR = 0,96 do téměř dvojnásobného zvýšení RR = 1,90). To odpovídá přibližně 6 až 12 VTE za rok na 10 000 žen, které používají kroužek obsahující etonogestrel/et­hinylestradiol.
• V obou případech je tento počet VTE za rok menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo v období po porodu.
• VTE může být fatální v 1–2% případů.

Obrázek 5. Počet případů VTE na 10 000 žen za rok

Počet případů VTE

Neuživatelka CHC (2 případy) CHC obsahující levonorgestrel CHC obsahující etonorgestrel

(5–7 případů) (6–12 případů)

• Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních, nebo retinálních žilách a tepnách.

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Daniciah je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu neužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Tabulka 1: Rizikové faktory VTE

• Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.
• Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení“ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že používá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

o jednostranný otok dolní končetiny a/nebo nohy nebo podél žíly dolní končetiny;

o bolest nebo citlivost dolní končetiny, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

o zvýšenou teplotu postižené dolní končetiny, zarudnutí nebo změnu barvy kůže dolní končetiny.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

o náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

o náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

o ostrou bolest na hrudi;

o těžké točení hlavy nebo závrať;

o rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka 2).

Přípravek Daniciah je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ní představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka 2: Rizikové faktory ATE

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že používá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

o náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, horní nebo dolní končetiny, zvláště na jedné straně těla;

o náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

o náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

o náhlé potíže se zrakem u jednoho nebo obou očí;

o náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

o ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

o bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

o nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

o pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

o pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

o extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

o rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

V případě suspektní nebo potvrzené VTE nebo ATE se CHC nemá dále používat. Má být používána adekvátní antikoncepční metoda z důvodu teratogenity antikoagulační léčby (kumariny).

• 2. Nádory

• Epidemiologické studie ukazují na zvýšené riziko vzniku rakoviny děložního hrdla u žen dlouhodobě užívajících COC a infikovaných lidským papilomavirem (HPV). Stále však není jisté, do jaké míry je toto zjištění zkresleno dalšími vlivy (např. rozdíl v počtu sexuálních partnerů nebo v používání bariérových kontraceptiv). Nejsou dostupné žádné epidemiologické údaje o riziku vzniku rakoviny děložního čípku u uživatelek přípravku Daniciah (viz „lékařské vyšetření / konzultace“).
• V metaanalýze 54 epidemiolo­logických studií bylo uvedeno, že relativní riziko vzniku rakoviny prsu je u žen, které momentálně užívají COC, lehce zvýšeno (RR=1,24). Toto zvýšené riziko v průběhu 10 let po skončení užívání COC postupně vymizí. Protože rakovina prsu je vzácná u žen mladších než 40 let, je zvýšený počet diagnóz rakoviny prsu u žen v současnosti a nově užívajících COC malý, v poměru k celkovému riziku jejího vzniku. Rakovina prsu diagnostikovaná u dlouhodobých uživatelek COC je často méně pokročilá než ta, která byla diagnostikována u žen nikdy neužívajících COC. Toto zvýšené riziko může být způsobeno časnější diagnózou rakoviny u žen užívajících COC, biologickým působením COC nebo kombinací obou možností.
• U uživatelek COC byly ve vzácných případech popsány benigní nádory jater a zcela výjimečně i maligní jaterní nádory. V ojedinělých případech vedly tyto nádory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Proto, pokud dojde u žen používajících Daniciah k silné epigastrické bolesti, ke zvětšení jater nebo ke známkám intraabdominálního krvácení, je třeba při diferenciální diagnóze myslet na nádor jater.

• 3. Zvýšení hladiny ALT

• V průběhu klinických studií u pacientek léčených pro infekci virem hepatitidy C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, se objevilo zvýšení hodnot alaninaminotran­sferázy (ALT) vyšší než 5krát horní hranice normy (ULN) významně častěji u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

• 4. Jiné stavy

• Pokud má žena hypertriglyce­ridemii nebo pokud se toto onemocnění vyskytlo v její rodině, pak je u ní zvýšené riziko vzniku pankreatitidy, jestliže užívá hormonální antikoncepci.
• I když byl malý vzestup krevního tlaku pozorován u mnoha žen užívajících hormonální antikoncepci, klinicky významný vzestup krevního tlaku je vzácný. Jasný vztah mezi užíváním hormonální antikoncepce a klinickou hypertenzí nebyl stanoven. Nicméně pokud by se vyvinula v průběhu používání přípravku Daniciah dlouhodobá, klinicky závažná hypertenze, pak je rozumné, aby lékař přerušil aplikaci kroužku a léčil hypertenzi. Jestliže to pak uzná za vhodné, může znovu zavést přípravek Daniciah, jakmile bylo antihypertenzní léčbou dosaženo normální hodnoty krevního tlaku.
• Bylo hlášeno, že následující stavy mohou vzniknout nebo se zhoršit jak v průběhu těhotenství, tak při užívání hormonální antikoncepce, i když jejich vzájemný vztah není průkazný: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou; tvorba žlučových kamenů; porfyrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; ztráta sluchu způsobená otosklerózou, (dědičný) angioedém.
• Akutní nebo chronické poruchy jaterní funkce mohou vyžadovat přestávku v používání přípravku Daniciah do té doby, než se ukazatelé jaterních funkcí vrátí k normálu. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo svědění souvisejícího s cholestázou, které poprvé vznikly v průběhu těhotenství nebo předchozího užívání pohlavních steroidů, jsou důvodem k ukončení aplikace kroužku.
• Ačkoliv estrogeny a gestageny mohou mít vliv na periferní inzulinovou rezistenci a glukózovou toleranci, nic nenasvědčuje tomu, že by u diabetiček užívajících hormonální kontraceptiva bylo třeba změnit léčebný režim. Diabetičky by nicméně měly být v průběhu používání přípravku Daniciah pečlivě sledovány, zvláště v prvních měsících používání.
• Byl hlášen výskyt exacerbace nebo zhoršení Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy při užívání hormonálních kontraceptiv, ale důkaz o souvislosti s jejich užíváním je neprůkazný.
• Příležitostně se může objevit chloasma, zvláště u těch žen, které chloasma měly v těhotenství. Ženy s takovouto anamnézou by se neměly v období používání přípravku Daniciah vystavovat slunci nebo ultrafialovému záření.
• Pokud má žena některou z následujících potíží, pak se jí možná nepodaří zavést Daniciah správně nebo jí kroužek může vypadnout: prolaps děložního čípku, cystokéla a/nebo rektokéla, těžká nebo chronická zácpa.
• Velmi vzácně bylo hlášeno u přípravku Daniciah neúmyslné zavedení do močové trubice s možností skončení v močovém měchýři. Proto by nesprávné umístění mělo být zváženo při diferenciální diagnostice v případě příznaku cystitidy.
• V průběhu používání přípravku Daniciah může občas dojít k zánětu pochvy. Nic nesvědčí tomu, že by byla účinnost přípravku Daniciah ovlivněna léčbou kolpitidy, ani že by jeho používání ovlivnilo její léčbu (viz bod 4.5).
• Velmi vzácně bylo hlášeno přilnutí kroužku k vaginální sliznici, které vyžadovalo jeho vyjmutí zdravotnickým pracovníkem. V některých případech, kdy tkáň přerostla přes kroužek, bylo odstranění dosaženo rozříznutím kroužku, aniž by došlo k odřezání překrývající vaginální tkáně.

Lékařské vyšetření/kon­zultace

Před zahájením nebo opětovným zahájením používání přípravku Daniciah má být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má se změřit krevní tlak a má být provedeno fyzikální vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Daniciah v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co má dělat v případě suspektní trombózy.

Žena má být také informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelku a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost přípravku Daniciah může být snížena v případě nevhodného používání (bod 4.2) nebo při souběžném užívání léčivy, která snižují plasmatickou koncentraci ethinylestradiolu a/nebo etonogestrelu (bod 4.5).

Snížená kontrola cyklu

V průběhu používání přípravku Daniciah může dojít k nepravidelnému krvácení (špinění nebo krvácení z průniku). Jestliže se nepravidelné krvácení objeví po pravidelných cyklech a při používání přípravku Daniciah v souladu s doporučeným režimem, pak je třeba uvážit možné nehormonální příčiny a provést adekvátní diagnostická vyšetření, která jsou indikována k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mezi ně může patřit i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít v období bez kroužku ke krvácení z vysazení. Jestliže byl přípravek Daniciah používán podle instrukcí popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že by žena byla těhotná. Nicméně pokud by před prvním vynechaným krvácením z vysazení byl používán nesprávně, nebo jestliže nedošlo ke krvácení z vysazení dvakrát po sobě, pak je třeba vyloučit těhotenství dříve, než bude přípravek Daniciah opět zaveden.

Vystavení muže vlivu ethinylestradiolu a etonogestrelu

Rozsah a možné farmakologické důsledky vystavení mužského sexuálního partnera působení ethinylestradiolu a etonogestrelu přes penis nebyly sledovány.

Zlomený kroužek

Velmi zřídka bylo hlášeno, že byl přípravek Daniciah zlomen během použití (viz bod 4.5). Žena odstraní zlomený kroužek, a co nejdříve zavede nový kroužek a používá bariérovou antikoncepci jako např. kondom po dobu 7 dní. Je třeba zvážit možnost těhotenství a žena se má poradit se svým lékařem.

Vypuzení

Bylo hlášeno vypuzení přípravku Daniciah, např. pokud kroužek nebyl pečlivě zaveden, byl odstraněn s tamponem, během pohlavního styku nebo při závažné nebo chronické zácpě. Dlouhotrvající vypuzení může vést k selhání antikoncepčního účinku a/nebo ke krvácení z průniku. Proto k zajištění účinnosti má žena přítomnost přípravku Daniciah pravidelně kontrolovat (např. před a po pohlavním styku).

Je-li přípravek Daniciah náhodně vypuzen a je mimo pochvu méně než 3 hodiny, antikoncepční účinek není snížen. Žena má vypuzený kroužek opláchnout studenou nebo vlažnou vodou (ne horkou) a zavést si ho znovu co nejrychleji, ale nejpozději do 3 hodin.

Pokud přípravek Daniciah byl, nebo je podezření, že mohl být, mimo pochvu déle než 3 hodiny, antikoncepční účinek může být snížen. V tomto případě je nutné postupovat, jak je uvedeno v bodě 4.2 „Co dělat, když byl kroužek po nějakou dobu mimo pochvu“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s jinými léčivými přípravky

Poznámka: Pro identifikaci potenciálních interakcí se mají prostudovat informace pro předepisující lékaře také současně podávaných léčivých přípravků.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Daniciah

Mohou se objevit interakce s léčivými nebo rostlinnými přípravky indukujícími mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšení clearance pohlavních hormonů a mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání antikoncepčního účinku.

• Postup
• Krátkodobá léčba
• Dlouhodobá léčba

U žen dlouhodobě léčených přípravky indukujícími jaterní enzymy se doporučuje další spolehlivá nehormonální metoda antikoncepce.

Následující interakce byly popsány v literatuře.

Látky zvyšující clearance kombinovaných hormonálních kontraceptiv

Mohou se objevit interakce s léčivými nebo rostlinnými přípravky, které indukují mikrozomální enzymy, zejména cytochrom P450 (CYP), což může vést ke zvýšení clearance a tím ke snížení plazmatických koncentrací pohlavních hormonů a může snížit účinnost kombinované hormonální antikoncepce, včetně přípravku Daniciah. Tyto přípravky zahrnují fenytoin, fenobarbital, primidon, bosentan, karbamazepin, rifampicin a patrně také oxkarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin, některé inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) a nenukleosidové inhibitory reverzní trakskriptázy (např. efavirenz), a přípravky obsahující fytofarmakum třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s variabilními účinky na clearance kombinovaných hormonálních kontraceptiv

Při současném užívání s hormonálními kontraceptivy mohou mnohé kombinace inhibitorů HIV proteázy (např. nelfinavir) a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (např. nevirapin), a/nebo kombinace s léčivými přípravky proti HCV (např. boceprevir, telaprevir) zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace gestagenů, včetně etonogestrelu nebo estrogenu. Konečný dopad těchto změn může být v některých případech klinicky relevantní.

Látky snižující clearance kombinovaných hormonálních kontraceptiv

Klinický význam potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámý. Současné podávání silných (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) nebo mírných (např. flukonazol, diltiazem, erythromycin) inhibitorů cytochromu CYP3A4 může zvýšit sérové koncentrace estrogenů nebo gestagenů, včetně etonogestrelu.

Na základě farmakokinetických údajů lze říci, že není pravděpodobné, že by vaginálně podaná antimykotika a spermicidní přípravky ovlivnily antikoncepční účinnost a bezpečnost přípravku Daniciah. Během současného podávání antimykotických globulí je možnost porušení kroužku zvýšena (viz bod 4.4 „Zlomený kroužek“).

Hormonální kontraceptiva mohou zasahovat do metabolismu jiných přípravků. Proto mohou být jejich plazmatické a tkáňové koncentrace zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (např. lamotrigin).

Farmakodynamické interakce

Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir, s ribavirinem nebo bez ribavirinu, může zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT (viz body

• 4.3 a 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V průběhu těhotenství není přípravek Daniciah indikován. Pokud dojde k otěhotnění s přípravkem Daniciah in situ, pak je třeba kroužek odstranit. Rozsáhlé epidemiologické studie neprokázaly ani zvýšené riziko vzniku vrozených vad u dětí, které se narodily ženám užívajícím před těhotenstvím COC, ani teratogenní vliv, když byly COC neúmyslně užívány v časném těhotenství.

Klinická studie u malého počtu žen ukázala, že navzdory intravaginálnímu podání jsou nitroděložní koncentrace kontracepčních steroidů u žen s kroužkem obsahujícím etonogestrel/et­hinylestradiol podobné koncentracím u žen užívajících COC (viz bod 5.2). Klinická zkušenost týkající se výsledků těhotenství u žen vystavených vlivu kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol nebyla zatím hlášena.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení používání přípravku Daniciah (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být estrogeny ovlivněno, poněvadž mohou snížit množství a změnit složení mateřského mléka. Proto se obecně nedoporučuje zavést přípravek Daniciah dříve, než kojící matka úplně odstaví své dítě. Malá množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mateřského mléka, neexistuje však žádný důkaz, že by nepříznivě ovlivnily zdraví dítěte.

Fertilita

Přípravek Daniciah je indikován zabránění otěhotnění. Pokud chce žena přestat používat přípravek Daniciah, protože chce otěhotnět, je doporučeno, aby před pokusem o otěhotnění počkala, až bude mít své pravidelné menstruační krvácení. To jí pomůže stanovit datum porodu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k jeho farmakodynamickému profilu nemá přípravek Daniciah žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými v klinických studiích s etonogestre­lem/ethinyles­tradiolem byly bolesti hlavy, vaginální infekce a vaginální výtok, které byly hlášeny u 5–6% žen.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Také další nežádoucí účinky byly hlášeny u uživatelek CHC a jsou podrobněji popsány v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických studiích, observačních studiích nebo po uvedení kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol na trh, jsou v níže uvedené tabulce. Jsou zde uvedeny nejčastěji uváděné MedDRA termíny popisující závažné nežádoucí účinky.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a četnosti; časté (>=1/100 až <1/10), méně časté (>=1/1000 až <1/100), vzácné (>=1/10000 až <1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

¹ Seznam nežádoucích účinků na základě spontánního hlášení.

V souvislosti s používáním CHC byly hlášeny hormonálně dependentní nádory (např. nádory jater, nádory prsu). Pro další informace viz bod 4.4.

Interakce

Následkem interakcí jiných přípravků (enzymových induktorů) s hormonálními kontraceptivy může dojít ke krvácení z průniku a/nebo k selhání antikoncepce (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Nebyl zjištěn žádný závažný škodlivý vliv v případě předávkování hormonálními kontraceptivy. Symptomy, ke kterým může v tomto případě dojít, zahrnují nauzeu, zvracení, a u mladých dívek lehké vaginální krvácení. Neexistují žádná antidota a léčba by měla být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná gynekologika, kontraceptiva intravaginální, vaginální kroužek s gestagenem a estrogenem.

ATC kód: G02BB01.

Mechanismus účinku

Přípravek Daniciah obsahuje etonogestrel a ethinylestradiol. Etonogestrel je gestagen odvozený od 19-nortestosteronu, který se váže vysokou afinitou na receptory progesteronu v cílových orgánech. Ethinylestradiol je estrogen hojně používaný v antikoncepčních přípravcích. Antikoncepční působení kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol je založeno na různých mechanismech, z nichž nejdůležitější je zábrana ovulace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie byly prováděny po celém světě (USA, EU a Brazílie) u žen ve věku mezi 18 a 40 roky. Kontracepční účinnost se jeví přinejmenším srovnatelná se známou účinností kombinovaných perorálních kontraceptiv. Následující tabulky ukazují Pearl index (počet těhotenství na 100 žen během jednoho roku používání) plynoucí z klinických studií s kroužkem obsahujícím etonogestrel/et­hinylestradiol.

V případě používání vysokodávkových COC (0,05 mg ethinylestradiolu) je sníženo riziko karcinomu vaječníku a karcinomu endometria. Není zatím zcela jasné, zda se tato skutečnost vztahuje i na nízkodávková kontraceptiva, jako je kroužek obsahující etonogestrel/et­hinylestradiol.

Krvácení

Velká srovnávací studie s perorální antikoncepcí 150/30 mikrogramy levonorgestre­lu/ethinylestra­diolu OC (n=512 vs. n=518) hodnotící charakter vaginálního krvácení během 13 cyklů vykazuje nízký výskyt špinění nebo krvácení z průniku u kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol (2,0–6,4%). Mimo to bylo vaginální krvácení u většiny osob omezeno výhradně na interval bez kroužku (58,8–72,8%).

Účinek na kostní minerální denzitu

Účinky kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol (n=76) na kostní minerální denzitu (BMD) byl studován ve srovnání s nehormonálním intrauterinním tělískem (IUD) u žen (n=31) po dobu 2 let. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na kostní hmotu.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol u dospívajících ve věku do 18 let nebyla studována.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Absorpce

Etonogestrel uvolněný z kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol je rychle vstřebáván poševní sliznicí. Maximální koncentrace etonogestrelu v séru, která je přibližně 1700 pg/ml, je dosažena asi za týden po zavedení kroužku. Sérové koncentrace vykazují malé výkyvy a pozvolna klesají, až dosahují přibližně hodnoty 1600 pg/ml po 1 týdnu používání, hodnoty 1500 pg/ml po 2 týdnech a hodnoty 1400 pg/ml po 3 týdnech používání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100%, což je více, než při perorálním podání. Cervikální a intrauterinní hladina etonogestrelu byla měřena pouze u mála žen, které používaly kroužek obsahující etonogestrel/et­hinylestradiol nebo perorální antikoncepci obsahující 0,150 mg desogestrelu a 0,020 mg ethinylestradiolu. Zjištěné hladiny byly porovnatelné.

Distribuce

Etonogestrel je vázán na sérový albumin a na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG). Zdánlivý objem distribuce etonogestrelu je 2,3 l/kg.

Biotransformace

Etonogestrel je metabolizován obvyklými cestami metabolismu steroidů. Zdánlivá clearance séra je asi 3,5 l/h. Nebyla zjištěna žádná interakce se současně podávaným ethinylestradiolem.

Eliminace

Hladiny etonogestrelu v séru se snižují ve dvou fázích. Terminální vylučovací fáze je charakterizována poločasem odpovídajícím přibližně 29 hodinám. Etonogestrel a jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru asi 1,7:1. Poločas vylučování metabolitů je asi 6 dnů.

Absorpce

Ethinylestradiol uvolňovaný z kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol je rychle vstřebáván poševní sliznicí. Maximální sérové koncentrace asi 35 pg/ml je dosahováno za 3 dny po zavedení a dochází k poklesu na hodnotu 19 pg/ml po 1 týdnu, na hodnotu 18 pg/ml po 2 týdnech a na hodnotu 18 pg/ml po 3 týdnech používání. Měsíční systémová expozice ethinylestradiolu (AUC0-nek.) činí u kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol 10,9 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost je asi 56%, což je srovnatelné s perorálním podáním ethinylestradiolu. Cervikální a intrauterinní hladiny ethinylestradiolu byly měřeny pouze u malého počtu žen, které používaly kroužek obsahující etonogestrel/et­hinylestradiol nebo perorální antikoncepci obsahující 0,150 mg desogestrelu a 0,020 mg ethinylestradiolu. Zjištěné hladiny byly srovnatelné.

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce, avšak nespecificky, vázán na sérový albumin. Zdánlivý objem distribuce byl stanoven na asi 15 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, ale vytváří se mnoho druhů hydroxylovaných a methylovaných metabolitů. Ty jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty sulfátu a glukuronidů. Zdánlivá clearance je asi 35 l/h.

Eliminace

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích. Terminální fáze eliminace je charakterizována velkými individuálními variacemi poločasu, které mají za následek medián poločasu asi 34 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován; metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 1,3:1. Poločas vylučování metabolitu je asi 1,5 dne.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol u zdravých dospívajících žen ve věku do 18 let, které menstruují (postmenarche), nebyla studována.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku kroužku obsahujícího etonogestrel/et­hinylestradiol. Nicméně steroidní hormony mohou být špatně metabolizovány u žen s poruchou funkce jater.

Etnické skupiny

Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily farmakokinetiku u etnických skupin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity ethinylestradiolu a etonogestrelu neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka než ta, která jsou již známa.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)

Studie hodnotící rizika pro životní prostředí ukázaly, že 17a-ethinylestradiol a etonogestrel mohou představovat riziko pro organismy žijící v povrchové vodě (viz bod 6.6).

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Kopolymer ethylenu s vinyl-acetátem, 28% vinyl-acetátu

Polyuretan

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Sáček obsahuje jeden Daniciah vaginální inzert. Sáček je vyrobený z PET/Al/LDPE. Tento sáček chrání před světlem a vlhkostí. Sáček je zabalen v potištěné papírové krabičce spolu s příbalovou informací a samolepkami do kalendáře, které ženě usnadní zapamatování, kdy kroužek zavést a kdy odstranit.

Jedna krabička obsahuje 1, 3 nebo 6 kroužků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod 4.2.

Přípravek Daniciah má být zaveden nejpozději jeden měsíc před uplynutím doby použitelnosti, která je uvedena na krabičce za “Použitelné do:”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Po vyjmutí z pochvy má být přípravek Daniciah vložen zpět do sáčku a pečlivě uzavřen. Uzavřený sáček má být zlikvidován spolu s normálním domácím odpadem anebo má být vrácen do lékárny k řádné likvidaci v souladu s místními požadavky.

Jakýkoliv nepoužitý (nebo proexspirovaný) Daniciah vaginální inzert musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Přípravek Daniciah nemá být spláchnut do toalety ani umístěn do systémů likvidace kapalného odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.

Na Pankráci 1724/129

140 00 Praha 4 – Nusle

Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/564/16-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 9. 2017

Další informace o léčivu DANICIAH

Jak se DANICIAH podává: vaginální podání - vaginální inzert
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Sáček
Velikost balení: 3

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611