▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CONVULEX 50 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje natrii valproas 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: maltitol, methylparaben, propylparaben.

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup

Popis přípravku: bezbarvý až lehce nažloutlý sirup

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Epilepsie:

Primární generalizované záchvaty a generalizovaná epilepsie

Typy záchvatů:

Absence

Myoklonické záchvaty

Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty

Infantilní spasmy

Epileptické syndromy:

Absence

Juvenilní myoklonická epilepsie (Janzův syndrom)

Fotosenzitivní epilepsie

Epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení Lennox-Gastautův syndrom

Westův syndrom

Fokální (parciální) záchvaty a epilepsie s nebo bez sekundární generalizace.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát.

Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny valproátu lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40–100 mg/l (300700 Limoi/i).

Dívky, dospívající dívky, ženy ve fertilním věku a těhotné ženy

Podávání přípravku Convulex má být zahájeno a sledováno specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy. Léčba má být zahájena pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována (viz body 4.4 a 4.6), a při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika. Valproát má být přednostně předepisován jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce a pokud možno ve formě s prodlouženým uvolňováním, aby se zabránilo vysokým plazmatickým koncentracím. Denní dávka má být rozdělena minimálně do dvou jednotlivých dávek.

U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována ve 2–3denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.

U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně.

Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10–15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle klinického účinku. Optimální dávka leží obvykle mezi 20–30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě sledovat. Neměla by se překročit maximální dávka 60 mg/kg/den.

Děti: obvyklá dávka leží mezi 15–45 mg/kg denně.

Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5–10 mg/kg/den.

Průměrné denní dávky u dětí:

Dospělí:

Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Pediatrická , populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Convulex v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

Návod pro použití dávkovací pipety:

Okraj pro odečítání dávky

• 1. Zatlačte celý píst do pipety, vložte pipetu do lahvičky.

• 2. Vytahujte píst nahoru, dokud značka na pístu neodpovídá předepsané dávce (značeno v ml i v mg). Celý postup opakujte, dokud není dosaženo požadované dávky.

• 3. Odměřenou dávku tlakem pístu dolů podejte dítěti přímo do úst, dejte na lžíci nebo do sklenice. Ujistěte se, že byla podána celá dávka.

• 4. Po každém použití zavřete lahvičku a pečlivě opláchněte pipetu vodou. Lahvičku i pipetu uchovávejte v krabičce.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní a chronická hepatitis.
• Pankreatitida.
• Závažná hepatopatie, zvláště poléková v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Porfyrie.

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu y (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Convulex nemá být používán u dívek, dospívajících dívek, žen ve fertilním věku a těhotných žen. Jinak má být použit, jen pokud jsou alternativní léčebné postupy neúčinné nebo nejsou tolerovány, protože má vysoký teratogenní potenciál a riziko vývojových vad u dětí vystavených valproátu in utero. Přínosy a rizika je nutné pečlivě zvážit při pravidelných hodnoceních léčby, v pubertě a neodkladně, když žena ve fertilním věku léčená přípravkem Convulex plánuje těhotenství nebo otěhotní.

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci a musí být informovány o rizicích spojených s používáním přípravku Convulex během těhotenství (viz bod 4.6).

Lékař musí zajistit, aby byly pacientce poskytnuty příslušné materiály (např. informační brožury) s komplexními informacemi na podporu pochopení možných rizik.

Zejména musí předepisující lékař zajistit, že pacientka chápe:

• Povahu a rozsah rizik expozice během těhotenství, zejména teratogenní rizika a riziko vývojových poruch.
• Potřebu používat účinnou antikoncepci.
• Potřebu pravidelného hodnocení léčby.
• Nutnost rychle se poradit se svým lékařem, pokud uvažuje o těhotenství, nebo může být těhotná.

U žen, které plánují otěhotnět, je třeba, pokud je to možné, vynaložit před početím veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu (viz bod 4.6).

Léčba valproátem má pokračovat pouze po přehodnocení přínosů a rizik léčby lékařem se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy.

Convulex sirup má být používán pouze k léčbě dětí.

Zvláštní upozornění

Porucha funkce jater

Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením. Toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní terapie. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s postupujícím věkem výrazně klesá. K těmto poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.

Příznaky:

Pro jeho časnou diagnózu jsou podstatné především následující klinické příznaky:

• – nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;

• – u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů;

• – později se může objevit ikterus.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Detekce

Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou 4/17

současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida

Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti s akutními bolestmi břicha mají být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproátem ihned přerušena.

• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz 4.3
• U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však
• Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené
• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní
• U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné
• Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před
• V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV,
• Pacient by měl být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; má
• Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na

zvýšené riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy 5/17

sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu y (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku v jednom ml sirupu (308 mg sodíku v maximální denní dávce pro dospělého), což odpovídá 15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento přípravek obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CONVULEX 50 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje natrii valproas 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: maltitol, methylparaben, propylparaben.

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup

Popis přípravku: bezbarvý až lehce nažloutlý sirup

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Epilepsie:

Primární generalizované záchvaty a generalizovaná epilepsie

Typy záchvatů:

Absence

Myoklonické záchvaty

Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty

Infantilní spasmy

Epileptické syndromy:

Absence

Juvenilní myoklonická epilepsie (Janzův syndrom)

Fotosenzitivní epilepsie

Epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení Lennox-Gastautův syndrom

Westův syndrom

Fokální (parciální) záchvaty a epilepsie s nebo bez sekundární generalizace.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát.

Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny valproátu lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40–100 mg/l (300700 Limoi/i).

Dívky, dospívající dívky, ženy ve fertilním věku a těhotné ženy

Podávání přípravku Convulex má být zahájeno a sledováno specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy. Léčba má být zahájena pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována (viz body 4.4 a 4.6), a při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika. Valproát má být přednostně předepisován jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce a pokud možno ve formě s prodlouženým uvolňováním, aby se zabránilo vysokým plazmatickým koncentracím. Denní dávka má být rozdělena minimálně do dvou jednotlivých dávek.

Epilepsie:

U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována ve 2–3denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.

U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně.

Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.

Počáteční denní dávka činí obvykle 10–15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle klinického účinku. Optimální dávka leží obvykle mezi 20–30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě sledovat. Neměla by se překročit maximální dávka 60 mg/kg/den.

Děti: obvyklá dávka leží mezi 15–45 mg/kg denně.

Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5–10 mg/kg/den.

Průměrné denní dávky u dětí:

Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:

Dospělí:

Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Pediatrická , populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Convulex v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let.

Návod pro použití dávkovací pipety:

Okraj pro odečítání dávky

• 1. Zatlačte celý píst do pipety, vložte pipetu do lahvičky.

• 2. Vytahujte píst nahoru, dokud značka na pístu neodpovídá předepsané dávce (značeno v ml i v mg). Celý postup opakujte, dokud není dosaženo požadované dávky.

• 3. Odměřenou dávku tlakem pístu dolů podejte dítěti přímo do úst, dejte na lžíci nebo do sklenice. Ujistěte se, že byla podána celá dávka.

• 4. Po každém použití zavřete lahvičku a pečlivě opláchněte pipetu vodou. Lahvičku i pipetu uchovávejte v krabičce.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní a chronická hepatitis.
• Pankreatitida.
• Závažná hepatopatie, zvláště poléková v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Porfyrie.
• Povahu a rozsah rizik expozice během těhotenství, zejména teratogenní rizika a riziko vývojových poruch.
• Potřebu používat účinnou antikoncepci.
• Potřebu pravidelného hodnocení léčby.
• Nutnost rychle se poradit se svým lékařem, pokud uvažuje o těhotenství, nebo může být těhotná.

U žen, které plánují otěhotnět, je třeba, pokud je to možné, vynaložit před početím veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu (viz bod 4.6).

Léčba valproátem má pokračovat pouze po přehodnocení přínosů a rizik léčby lékařem se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy.

Convulex sirup má být používán pouze k léčbě dětí.

Zvláštní upozornění

Porucha funkce jater

Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením. Toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní terapie. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s postupujícím věkem výrazně klesá. K těmto poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.

Příznaky:

Pro jeho časnou diagnózu jsou podstatné především následující klinické příznaky:

• – nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;

• – u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů;

• – později se může objevit ikterus.

Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.

Detekce

Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou 4/17

současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.

Pankreatitida

Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.

Pacienti s akutními bolestmi břicha mají být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproátem ihned přerušena.

Zvláštní opatření

• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz 4.3
• U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však
• Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené
• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní
• U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné
• Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před
• V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV,
• Pacient by měl být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; má
• Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na

zvýšené riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy 5/17

sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu y (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.

Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku v jednom ml sirupu (308 mg sodíku v maximální denní dávce pro dospělého), což odpovídá 15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento přípravek obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva, benzodiazepiny, je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování.
• Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit sedace, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se sedace objeví, je třeba dávky přizpůsobit.
• Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu
• Valproát snižuje také koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, navíc zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.
• Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.
• Valproát inhibuje metabolismus lamotriginu, může dojít k prodloužení jeho poločasu -dávky lamotriginu je třeba v takovém případě snížit. Existují názory, které dosud nebyly prokázány, že současné podávání lamotriginu a valproátu může zvýšit riziko výskytu kožní vyrážky.
• Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické účinky.
• Účinky jiných léčiv na valproát:
• Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci valproátu v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na výši krevních hladin přípravků.
• Naopak, kombinace s felbamátem může hladinu valproátu zvýšit. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat.
• Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.
• Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou kplazmatickým proteinům (kyselina acetylsalicylová), může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru.
• Sérové hladiny valproátu mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).
• Valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnostperorálních kontraceptiv.
• Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K. Zvláště při současném podávání heparinu může dojít ke zvýšení aktivity kumarinových a indandionových antikoagulancií.
• Je nutné dbát zvýšené opatrnosti při podávání hepatotoxických látek a látek tlumících CNS a vyhnout se požívání alkoholu.
• Při současném podávání inhibitorů agregace trombocytů vzniká riziko krvácení.
• Panipenem/mero­penem: Při souběžném podávání s panipenemem/me­ropenemem byl pozorován pokles plazmatické koncentrace valproátu a křeče. Pokud je nutno podávat tato antibiotika, je doporučeno pečlivě monitorovat plazmatickou koncentraci valproátu.
• Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60–100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).
• Kolestyramin
• Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Convulex se používá u dívek, dospívajících dívek, žen ve fertilním věku a těhotných žen pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby před početím, pokud je to možné, přešly na vhodnou alternativní léčbu.

Těhotenství a riziko vzniklé užíváním valproátu

Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie valproátem.

Kongenitální malformace

Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto riziko asi 2–3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.

Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé tělesné systémy.

Vývojové poruchy

Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.

Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30–40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.

Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in utero, byl v průměru o 7–10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.

Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy autistického spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (zhruba pětinásobně) ve srovnání se studovanou běžnou populací.

Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že se u nich objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Dívky, dospívající dívky a ženy ve fertilním věku (viz výše a bod 4.4)

Chce-li žena plánovat těhotenství

• Tonicko klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií během těhotenství přinášejí určité riziko úmrtí pro matku i nenarozené dítě.
• U žen, které plánují těhotenství, nebo které jsou těhotné, má být léčba valproátem přehodnocena.
• U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby, pokud je to možné, přešly před početím na vhodnou alternativní léčbu.
• Použijte nejnižší účinnou dávku a rozdělte denní dávku valproátu do několika malých dávek, které se užívají v průběhu celého dne. Aby nedošlo k vysokým plazmatickým koncentracím, může být výhodnější použít lékové formy s prodlouženým uvolňováním, než jiné lékové formy.
• Suplementace folátu před těhotenstvím může snížit riziko defektů neurální trubice, které jsou společné všem těhotenstvím. Nicméně dostupné důkazy nenaznačují, že brání výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených podáváním valproátu v těhotenství.
• Zaveďte specializované prenatální monitorování za účelem zjištění možného výskytu defektů neurální trubice nebo jiných malformací.

Riziko u novorozenců

• – Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií, hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.

• – Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího trimestru těhotenství.

• – Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.

– Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení

Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8).

S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex.

Fertilita

Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují, že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované antikonvulzivní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (>1/10 ); časté (>1/100; <1/10); méně časté (>1/1000; <1/100); vzácné (>1/10000; <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Vzácné: myelodysplastický syndrom.

Časté: anemie, trombocytopenie

Méně časté: leukopenie, pancytopenie.

Vzácné: selhání kostní dřeně, včetně čisté aplazie červené řady, agranulocytóza, makrocytární anemie, makrocytóza.

Méně časté: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšení androgenů).

Vzácné: hypotyreóza (viz bod 4.6).

Časté: hyponatremie.

Vzácné: hyperamonemie (viz bod 4.4), obezita.

Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a středně těžká hyperamonemie beze změn jaterních funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie provázená neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod 4.4).

Časté: zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.

Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učení*.

*Pozorováno zejména v pediatrické populaci

Velmi časté: tremor.

Časté: extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, porucha paměti, bolest hlavy, nystagmus.

Méně časté: kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie, parestezie.

Vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace.

* Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.

Časté: ztráta sluchu.

Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).

Méně časté: vaskulitida.

Méně časté: pleurální výpotek.

Velmi časté: nauzea.

Časté: zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v epigastriu, průjem. Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí.

Méně časté: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).

Časté: poškození jater (viz bod 4.4).

Časté: hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, porucha nehtu a nehtového lůžka.

Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny barvy vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů).

Vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme, polékový hypereozinofilní syndrom (syndrom DRESS).

Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Vzácné: systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).

Méně časté: enuréza.

Vzácné: reverzibilní Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný).

Časté: dysmenorea.

Méně časté: amenorea.

Vzácné: neplodnost u mužů, polycystická ovaria.

Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Méně časté: hypotermie, nezávažné periferní otoky.

Časté: zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro syndrom polycystických ovarií, proto by mělo být pečlivě monitorováno (viz bod 4.4).

Vzácné: snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz body 4.4 a 4.6), deficit biotinu/deficit biotinidázy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi, metabolickou acidózou, hypotenzí a oběhovým kolapsem/šokem.

Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí. Příznaky však mohou být velmi variabilní – u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i záchvaty. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.

Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii. Nemocniční léčba předávkování je symptomatická, může být vhodný výplach žaludku do 10 – 12 hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.

V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného předávkování byla úspěšně použita hemodialýza nebo hemoperfuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin

ATC kód: N03AG01.

Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém. Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž prokázanou antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnost natrium-valproátu po perorálním podání se blíží 100 %. Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu. Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě. Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1–10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické koncentrace dosáhne poměrně rychle – za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10%).

Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P450.

Poločas látky se pohybuje kolem 8–20 hodin, u dětí je obvykle kratší.

Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je natrium-valproát vylučován hlavně močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina valproová má teratogenní potenciál. Dávky mnohem vyšší než při humánním použití způsobovaly u potomků myší a potkanů skeletální abnormity, které zahrnovaly žebra a obratle, ale také faciální dysmorfie a defekty neurální trubice.

Testikulární atrofie, degenerace ductus deferens a nedostatečná spermatogeneze, stejně jako patologické změny plic a prostaty byly prokázány v chronických studiích s dávkami nad 250 mg/kg u potkanů a nad 90 mg/kg u psů.

Mutagenní testy v bakteriálních systémech a u potkanů a myší byly negativní. Dlouhodobé studie kancerogenity byly prováděny u potkanů a myší. U samců potkanů, kteří dostávali velmi vysoké dávky, byla zjištěna zvýšená incidence subkutánních fibrosarkomů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný roztok maltitolu metylparaben propylparaben dihydrát sodné soli sacharinu natrium-cyklamát chlorid sodný malinové aroma

broskvové aroma

čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

Stabilita po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá skleněná lahvička, Al šroubovací uzávěr s PE vložkou, dávkovací pipeta, krabička Velikost balení: 100 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, 8502 Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

21/037/82-S/C

Další informace o léčivu CONVULEX

Jak se CONVULEX podává: perorální podání - perorální roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 100ML+STŘ

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
G.L. Pharma GmbH, Lannach