CELECOXIB ZENTIVA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Celecoxib Zentiva 100 mg tvrdé tobolky

Celecoxib Zentiva 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje celecoxibum 100 mg nebo 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 100 mg tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktosy 149,75 mg.

Jedna 200 mg tvrdá tobolka obsahuje monohydrát laktosy 49,75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Celecoxib Zentiva 100 mg:

Bílá neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, tělo s černým potiskem 100, naplněná bílým až téměř bílým zrnitým práškem.

Celecoxib Zentiva 200 mg:

Neprůhledná tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 s bílým tělem a žlutým víčkem, tělo s černým potiskem 200, naplněná bílým až téměř bílým zrnitým práškem.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

– Přípravek Celecoxib Zentiva je určen k symptomatické terapii osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů.

– Rozhodnutí předepisovat selektivní inhibitor cykloxygenázy 2 (COX-2) musí vycházet z posouzení celkového rizika u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Kardiovaskulární rizika se při podávání celekoxibu mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je proto nutno použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je nutno pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza

Obvyklá doporučená denní dávka je 200 mg užívaných najednou 1 x denně nebo rozdělených do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 200 mg 2× denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida

Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg, rozdělená do dvou dílčích dávek. Tuto dávku je později možné zvýšit na 200 mg 2× denně. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida

Doporučená denní dávka je 200 mg, užitá 1× denně nebo rozdělená do dvou dílčích dávek. U některých pacientů, u nichž není dosaženo dostatečné úlevy od symptomů, je možné pro zvýšení účinnosti užít zvýšenou dávku 400 mg, užitou 1× denně nebo rozdělenou do dvou dílčích dávek. Neprojeví-li se zvýšení terapeutického účinku po 2 týdnech podávání přípravku, je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Maximální doporučená denní dávka je u všech indikací 400 mg.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti (nad 65 let)

Stejně jako u dospělých pacientů mladšího věku se nejdříve užívá 200 mg denně. Tuto dávku je možné později podle potřeby zvýšit na 200 mg 2× denně. Zvláštní pozornost je nutno věnovat starším pacientům s hmotností nižší než 50 kg (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Celekoxib není určen pro podávání dětem.

Slabí metabolizátoři CYP2C9

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě stanovení genotypu nebo dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností, protože u nich existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce. Je vhodné zvážit snížení dávky na polovinu nejnižší doporučené dávky (viz bod 5.2).

Snížená funkce jater

U nemocných s jaterní nedostatečností středního stupně (sérový albumin 25–35 g/l) by měla být léčba zahájena polovinou doporučené denní dávky. Klinické zkušenosti jsou omezeny na nemocné s cirhózou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Snížená funkce ledvin

Protože jsou zatím omezené zkušenosti s podáváním celekoxibu nemocným s nedostatečností ledvin mírného nebo středního stupně, měli by být takto nemocní pacienti léčeni s obezřetností (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání Přípravek Celecoxib Zentiva se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Známá přecitlivělost na sulfonamidy.

• – Aktivní peptický vřed nebo krvácení ze zažívacího traktu.

• – Pacienti, u nichž se po užití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných NSAID, včetně inhibitorů COX-2, objevil bronchospasmus, akutní zánět nosní sliznice, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivka nebo jiné reakce z přecitlivělosti.

• – Užití během těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět, pokud neužívají účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Studie na dvou živočišných druzích prokázaly, že celekoxib působí u těchto druhů malformace (viz body 4.6 a 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze jej však vyloučit.

• – Kojení (viz body 4.6 a 5.3).

• – Závažná dysfunkce jater (hladina albuminu v séru < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre > 10).

• – Pacienti se stanovenou hodnotou clearance kreatininu < 30 ml/min.

• – Zánětlivé střevní onemocnění.

• – Městnavé srdeční selhání (NYHA II-IV).

• – Prokázaná ischemická choroba srdeční, onemocnění periferních arterií a/nebo cerebrovaskulární onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky

U pacientů léčených celekoxibem se vyskytly komplikace v horní a dolní části gastrointesti­nálního traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé byly fatální. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s významným rizikem rozvoje gastrointesti­nálních komplikací při podávání NSAID – u starších osob, u pacientů užívajících současně jiná nesteroidní antirevmatika nebo kyselinu acetylsalicylovou, glukokortikoidy, u pacientů požívajících alkohol, případně u pacientů s anamnézou onemocnění gastrointesti­nálního traktu, jako jsou ulcerace nebo gastrointestinální krvácení.

Existuje další zvýšení rizika gastrointesti­nálních nežádoucích účinků (vzniku gastrointesti­nálních ulcerací nebo jiných gastrointesti­nálních komplikací), pokud je celekoxib užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (i při nízkých dávkách).

• V dlouhodobých studiích nebyl prokázán významný rozdíl v bezpečnosti pro GIT mezi COX-2 inhibitory podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou a NSAID, podávanými současně s kyselinou acetylsalicylovou (viz bod 5.1).

Souběžné užívání NSAID

Je nutné vyvarovat se souběžného užití celekoxibu a NSAID neobsahujících kyselinu acetylsalicylovou.

Kardiovaskulární účinky

• V dlouhodobé studii kontrolované placebem se u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy, kteří byli léčeni celekoxibem v dávkách 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně, objevil zvýšený počet závažných kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, v porovnání s placebem (viz bod 5.1).

Kardiovaskulární riziko léčby celekoxibem se může zvyšovat s dávkou a délkou léčby, proto je nutné užívat nejnižší účinnou denní dávku po nejkratší možné léčebné období. Potřebu symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu je třeba pravidelně vyhodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit celekoxibem pouze po pečlivém uvážení (viz bod 5.1). Vzhledem k absenci účinku na funkci destiček nepředstavují selektivní inhibitory COX-2 náhradu kyseliny acetylsalicylové při profylaxi kardiovaskulární tromboembolické choroby. Proto nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz bod 5.1).

Zadržování tekutin a otoky

Stejně jako v případě jiných přípravků, které inhibují syntézu prostaglandinů, bylo u pacientů užívajících celekoxib pozorováno zadržování tekutin a otoky. Z tohoto důvodu by měl být celekoxib podáván s opatrností u pacientů s anamnézou srdečního selhání, dysfunkce levé komory srdeční nebo hypertenze a dále u pacientů s již přítomným otokem z jakéhokoliv jiného důvodu, jelikož inhibice prostaglandinů může vést ke zhoršení funkce ledvin a k zadržování tekutin. Rovněž je nutno postupovat opatrně u pacientů léčených diuretiky nebo s jiným rizikem hypovolémie.

Hypertenze

Podobně jako všechna NSAID může celekoxib způsobit vznik hypertenze nebo zhoršení preexistující hypertenze, které mohou přispět ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod. Proto je nutné při zahájení a v průběhu léčby celekoxibem sledovat krevní tlak.

Účinky na játra a ledviny

Zhoršení funkce ledvin a jater a zejména dysfunkce srdce jsou pravděpodobnější u starších pacientů, kteří by tudíž měli být pod řádným lékařským dohledem.

NSAID, včetně celekoxibu mohou způsobit renální toxicitu. Data z klinických studií ukazují, že celekoxib má podobný vliv na renální funkce jako NSAID. Nejvyššímu riziku renální toxicity jsou vystaveni pacienti se zhoršenou funkcí ledvin, srdečním selháním, dysfunkcí jater, pacienti užívající diuretika, ACE inhibitory, antagonisty angiotensinu II a dále starší pacienti (viz bod 4.5). Tyto pacienty je nutné během léčby celekoxibem monitorovat.

Po užití celekoxibu bylo hlášeno několik případů závažných jaterních reakcí, včetně fulminantní hepatitidy (z nichž některé byly fatální), jaterní nekrózy a selhání jater (z nichž některé byly fatální nebo vyžadovaly transplantaci jater). Podle hlášení, která uváděla i dobu vzniku nežádoucího účinku, se většina závažných jaterních nežádoucích účinků objevila během 1 měsíce od zahájení léčby celekoxibem (viz bod 4.8).

Jestliže během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterýchkoliv funkcí orgánových systémů popsaných výše, musejí být přijata vhodná opatření a mělo by se zvážit ukončení léčby celekoxibem.

Inhibice CYP2D6

Celekoxib inhibuje CYP2D6. I když se nejedná o silný inhibitor tohoto enzymu, u individuálně dávkovaných přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6, může být nutné snížit dávku (viz bod 4.5).

Slabí metabolizátoři CYP2C9

U pacientů, o kterých je známo, že jsou slabými metabolizátory CYP2C9 by se mělo postupovat opatrně (viz bod 5.2).

Kožní a systémové hypersenzitivní reakce

V souvislosti s užitím celekoxibu byly velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Nejvyššímu riziku těchto reakcí jsou pacienti vystaveni v časné fázi terapie, nástup těchto reakcí se objevil ve většině případů během prvního měsíce léčby. U pacientů užívajících celekoxib byly hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti (anafylaxe a angioedém) (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou alergie na sulfonamidy, nebo na jiné přípravky může být zvýšené riziko závažných kožních reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti (viz bod 4.3). Celekoxib musí být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakémkoliv příznaku přecitlivělosti.

Obecné

Celekoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Užití s perorálně podávanými antikoagulancii

U pacientů se současnou léčbou warfarinem byly hlášeny závažné příhody krvácení, některé fatální. Při souběžné léčbě bylo hlášeno prodloužení protrombinového času (INR). Tento parametr by měl být proto u pacientů užívajících perorálně podávaná antikoagulancia typu warfarinu/kumarinu pečlivě sledován, a to zejména na počátku léčby celekoxibem nebo při změně jeho dávkování (viz bod 4.5). Současné užívání antikoagulancií a NSAID může zvyšovat riziko krvácení. Při kombinaci celekoxibu s warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii, včetně nových antikoagulancií (např. apixaban, dabigatran a rivaroxaban), by se mělo postupovat opatrně.

Pomocné látky

Tvrdé tobolky přípravku Celecoxib Zentiva 100 mg a 200 mg obsahují laktosu (149,75 mg, resp. 49,75 mg).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anticoagulancia

Antikoagulační aktivita by měla být sledována zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby nebo po změně dávkování celekoxibu u pacientů užívajících warfarin nebo jiná antikoagulancia, jelikož u těchto pacientů je zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu by měl být u pacientů užívajících perorální antikoagulancia pečlivě sledován INR pro protrombinový čas, zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby celekoxibem, nebo po změně jeho dávkování (viz bod 4.4). Byly hlášeny příhody krvácení ve spojení s prodloužením protrombinového času, převážně u starších pacientů, u pacientů užívajících celekoxib současně s warfarinem, přičemž některé z těchto příhod byly fatální.

Antihypertenziva

NSAID mohou zeslabovat účinek diuretik a antihypertenziv jako jsou ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotensin II a beta blokátory. Obdobně jako u NSAID se může u starších hypovolemických pacientů (včetně pacientů léčených diuretiky), nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, zvyšovat riziko vzniku akutní renální nedostatečnosti, včetně akutního selhání ledvin, a to jsou-li ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II a/nebo diuretika kombinovány s NSAID, včetně celekoxibu (viz bod 4.4). Proto je nutné tuto kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratováni a renální funkce je třeba monitorovat po zahájení souběžné terapie a dále v pravidelných intervalech. Po vysazení léčby NSAID obvykle dojde k návratu do stavu před léčbou.

Ve 28denní klinické studii u pacientů s hypertenzí I. a II. stupně kontrolovanou lisinoprilem se podání celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně neprojevilo v klinicky významném nárůstu průměrného denního systolického nebo diastolického krevního tlaku, v porovnání s placebem. Krevní tlak byl měřen 24 hodin ambulantně. Ve skupině nemocných, léčených celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně, bylo v den poslední kontroly u lékaře klasifikováno 48 % jako nereagující na léčbu lisinoprilem (diastolický krevní tlak měřený manžetou >90 mmHg nebo diastolický krevní tlak měřený manžetou zvýšený o >10 % v porovnání s výchozími hodnotami). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených placebem bylo v den poslední návštěvy u lékaře klasifikováno jako nereagující na léčbu lisinoprilem 27 % nemocných; tento rozdíl mezi skupinou léčenou celekoxibem a placebem je statisticky významný.

Cyklosporin a takrolimus

Současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu může zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu nebo takrolimu. Pokud je celekoxib užíván v kombinaci s těmito látkami, je nutné monitorovat renální funkce.

Acetylsalicylová kyselina

Celekoxib může být užit s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, ale není náhradou kyseliny acetylsalicylové v kardiovaskulární profylaxi. Předložené studie ukázaly, že – stejně jako u ostatních NSAID – je riziko ulcerací či jiných komplikací v zažívacím ústrojí zvýšené při současném užívání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové v porovnání s užíváním samotného celekoxibu (viz bod 5.1).

Účinek celekoxibu na jiné léky

Inhibice CYP2D6

Celekoxib je inhibitorem CYP2D6. Plazmatické koncentrace látek, které jsou substráty tohoto enzymu, mohou být zvýšeny při současném podávání celekoxibu. Příkladem látek, které jsou metabolizovány CYP2D6, jsou antidepresiva (tricyklická a SSRI), neuroleptika, antiarytmika apod. Dávka individuálně dávkovaných substrátů CYP2D6 může vyžadovat redukci po zahájení léčby celekoxibem nebo zvýšení, pokud byla léčba celekoxibem ukončena.

Současné podávání celekoxibu 200 mg dvakrát denně mělo za následek 2,6 násobné a 1,5 násobné zvýšení plazmatické koncentrace dextromethorphanu a metoprololu (substrátů CYP2D6). Tato zvýšení jsou důsledkem inhibice metabolismu substrátů CYP2D6 celekoxibem.

Inhibice CYP2C19

In vitro studie prokázaly jistý potenciál celekoxibu inhibovat metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam těchto in vitro nálezů je nejasný. Příkladem látek metabolizovaných prostřednictvím CYP2C19 jsou diazepam, citalopram a imipramin.

Methotrexát

U pacientů s revmatoidní artritidou neměl celekoxib statisticky významný účinek na farmakokinetiku (plazmatická nebo renální clearance) methotrexátu (v revmatologických dávkách). Při současném podávání těchto látek je však nutné zvážit adekvátní monitorování toxicity související s methotrexátem.

Lithium

U zdravých dobrovolníků způsobilo současné podávání celekoxibu 200 mg 2× denně se 450 mg lithia 2× denně střední nárůst Cmax lithia o 16 % a AUC lithia o 18 %. Nemocní léčení lithiem by proto měli být pečlivě monitorováni při zahájení nebo ukončení podávání celekoxibu.

Perorální kontraceptiva

V interakční studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky celekoxibu na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (1 mg norethisteronu/35 ^g ethinylestradiolu).

Glibenklamid/tol­butamid

Celekoxib klinicky významně neovlivňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrátu CYP2C9) či glibenklamidu.

Vliv jiných přípravků na celekoxib

Slabí metabolizátoři CYP2C9

U jedinců, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2C9 a vykazují zvýšenou systémovou expozici celekoxibu, může mít souběžná léčba inhibitory CYP2C9, jako je flukonazol, za následek další zvýšení expozice celekoxibu. Této kombinaci je nutné se u slabých metabolizátorů vyvarovat (viz bod 4.2 a 5.2).

CYP2C9 inhibitory a induktory

Protože je celekoxib převážně metabolizován CYP2C9, měl by být užit v poloviční než doporučené dávce u nemocných užívajících též flukonazol. Současné užití celekoxibu (v jediné dávce 200 mg) a silného inhibitoru CYP2C9, flukonazolu (200 mg 1× denně) způsobilo střední zvýšení Cmax celekoxibu o 60 % a zvýšení AUC o 130 %. Současné užití induktorů CYP2C9, jako jsou rifampicin, karbamazepin a barbituráty, může plazmatické koncentrace celekoxibu snižovat.

Ketonazol a antacida

U ketokonazolu nebo antacid nebylo ovlivnění farmakokinetiky celekoxibu pozorováno.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech (potkan a králík) prokázaly reprodukční toxicitu, včetně malformací (viz body 4.3 a 5.3). Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství. Výsledky epidemiologických studií naznačují, že po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raných fázích těhotenství existuje zvýšené riziko spontánního potratu. Potenciální riziko pro člověka není známé, nelze ho však vyloučit. Stejně jako jiné přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může celekoxib, je-li užíván ve třetím trimestru, způsobit děložní inercii a předčasný uzávěr ductus arteriosus.

Celekoxib je kontraindikován v těhotenství a u žen, které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby, podávání přípravku musí být ukončeno.

Kojení

Celekoxib přechází do mléka kojících potkanů v koncentracích srovnatelných s plazmatickými. Podání celekoxibu malému množství kojících žen prokázalo velmi nízký přestup celekoxibu do mateřského mléka. Ženy užívající celekoxib nesmí kojit.

Fertilita

Ve shodě s mechanizmem účinku může vést užití NSAID včetně celekoxibu ke zpoždění nebo zabránění ruptury ovariálních folikulů, což může mít u některých žen za následek reverzibilní infertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, kteří během užívání celekoxibu pociťují nevolnost, závrať nebo spavost, by se měli zdržet řízení motorových vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle četnosti v tabulce 1; údaje byly získány z následujících zdrojů:

• – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoratrózou a revmatoidní artritidou s četností vyšší než 0,01 % a vyšší než nežádoucí účinky placeba ve 12 klinických studií kontrolovaných placebem a/nebo aktivní látkou, v délce až 12 týdnů a denních dávkách celekoxibu od 100 mg do 800 mg. V dalších studiích užívajících neselektivní NSAID komparátory bylo léčeno přibližně 7400 pacientů celekoxibem v denních dávkách až 800 mg, včetně přibližně 2300 pacientů léčených 1 rok i déle. Nežádoucí účinky pozorované u celekoxibu v těchto dalších studiích byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických hodnoceních pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou a uvedenými v tabulce 1.

• – Nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba u subjektů léčených celekoxibem v dávce 400 mg denně v dlouhodobých studiích prevence polypů v délce 3 let (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) a Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP); viz bod 5.1, Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulární bezpečnost -dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy).

• – Nežádoucí účinky z poregistračního sledování hlášené spontánně během období, kdy bylo léčeno celekoxibem více než 70 mil. pacientů (různé dávky, délka léčby, indikace). Přestože se jedná o nežádoucí účinky ze sledování po uvedení na trh, pro odhad frekvence bylo přihlédnuto k údajům z klinických studií. Tyto frekvence jsou založené na kumulativní metaanalýze údajů z dílčích studií s více než 38 102 pacienty.

Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky celekoxibu rozdělených dle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000 < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit – poregistrační sledování).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky z klinických studií s celekoxibem a poregistračního sledování (MedDRA termíny)1,2

Podle konečných (uznaných) výsledků APC a PreSAP studií u pacientů, kteří byli léčeni celekoxibem 400 mg denně po dobu 3 let (souhrnná data z obou studií; viz bod 5.1 pro výsledky individuálních studií), byla četnost výskytu infarktu myokardu o 7,6 případů na 1 000 pacientů (méně časté) vyšší oproti placebu a nebyl pozorován zvýšený výskyt všech cévních mozkových příhod v porovnání s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležitá. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky:

4.9 Předávkování

Nejsou klinické zkušenosti s předávkováním. Jednotlivé dávky až do 1200 mg a opakované dávky až do 1200 mg 2× denně byly podávány zdravým dobrovolníkům po dobu 9 dnů bez klinicky významných nežádoucích účinků. V případě podezření na předávkování je namístě podpůrná léčebná péče, např. vyprázdnění žaludku, lékařský dohled a v případě potřeby symptomatická léčba. Vzhledem k silné vazbě na bílkoviny je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinnou metodou k odstranění látky z organismu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, NSAID, koxiby ATC kód: M01AH01

Mechanismus účinku

Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 -TxB2).

Farmakodynamické účinky

Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy -COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U člověka byla COX-2 izoforma identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven.

Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí. Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům (thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná sulfonamidová antibiotika).

Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu.

Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2 x denně (trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních destiček a dobu krvácení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 100 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně, 200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy.

Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–400 mg 2× denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně) spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně.

• V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5 800 pacientů s osteoartritidou a 2 200 pacientů s revmatoidní artritidou celekoxib v dávce 400 mg 2× denně (čtyřnásobná a dvojnásobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s osteoartritidou, resp. s revmatoidní artritidou), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2× denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 procent pacientů zahrnutých do studie současně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (< 325 mg/den), primárně za účelem kardiovaskulární profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě.

• V prospektivní randomizované 24týdenní bezpečnostní studii u pacientů starších 60 let nebo s anamnézou gastroduodenálních vředů (vyjma pacientů užívajících ASA) byl procentní podíl pacientů se snížením hladiny hemoglobinu (o > 2 g/dl) a/nebo hematokritu (o > 10%) potvrzeného nebo předpokládaného gastrointesti­nálního (GI) původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg 2× denně (N=2238) v porovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR v dávce 75 mg 2× denně spolu s omeprazolem 20 mg 1× denně (n=2246) (0,2% vs. 1,1% u potvrzeného GI původu, p= 0,004; 0,4% vs. 2,4% u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestovaných gastrointesti­nálních komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byl velmi nízký a bez rozdílu mezi léčenými skupinami (4–5 na skupinu).

Byly provedeny 2 studie zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC (Prevence adenomu celekoxibem) a PreSAP (Prevence spontánních adenomatózních polypů). Ve studii APC byl pozorován na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, nebo cévní mozkové příhody (uznaný) ve skupině s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový parametr.

Ve studii APC bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2× denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu.

Ve studii PreSAP bylo relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95% interval spolehlivosti 0,6–2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (21/933 subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (9/933 subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba.

Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala významně zvýšené kardiovaskulární riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně v porovnání s placebem. Relativní riziko (RR) kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Celekoxib je dobře absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací během 2–3 hodin. Podání s jídlem (s vysokým obsahem tuku) zpomaluje absorpci celekoxibu zhruba o 1 hodinu, což má za následek dosažení Tmax za 4 hodiny a zvýšení biologické dostupnosti asi o 20 %.

Distribuce

Vazba na bílkoviny v plasmě činí při terapeutické plazmatické koncentraci zhruba 97% a léčivá látka se preferenčně neváže na erytrocyty.

Biotransformace

Metabolismus celekoxibu je primárně zprostředkován izoenzymem CYP2C9 cytochromu P450. V plazmě člověka byly identifikovány 3 metabolity, neaktivní jako inhibitory COX-1 nebo COX-2, tj. primární alkohol, příslušná karboxylová kyselina a její konjugát glukuronát.

Aktivita cytochromu P450 2C9 je snížena u jedinců s genetickým polymorfismem, který způsobuje sníženou aktivitu enzymů, jako homozygotní polymorfismus CYP2C9*3.

Ve farmakokinetické studii s celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně se zdravými dobrovolníky, s genotypem buď CYP2C91/1, CYP2C91/3, nebo CYP2C93/3, byl medián Cmax a AUC0–24 celekoxibu sedmý den u subjektů s genotypem CYP2C93/3 v porovnání s ostatními genotypy přibližně 4násobný resp. 7násobný. Ve třech samostatných studiích s jednou dávkou, zahrnující celkem 5 subjektů s genotypem CYP2C93/3, se AUC0–24 po jedné dávce zvýšila přibližně 3násobně v porovnání s normálními metabolizéry. Odhaduje se, že četnost homozygotního genotypu 3/3 je 0,3–1,0% v různých etnických skupinách.

Pacientům, kteří jsou nebo by mohli být slabými metabolizátory CYP2C9 na základě dřívějších zkušeností s jinými CYP2C9 substráty, je třeba podávat celekoxib s opatrností (viz bod 4.2).

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími osobami černošské a bělošské populace v oblasti PK parametrů celekoxibu.

Plazmatická koncentrace celekoxibu je u starších žen (>65 let) zvýšena asi o 100 %.

U nemocných s mírným stupněm jaterní nedostatečnosti se objevil průměrný nárůst Cmax celekoxibu o 53% a AUC o 26% v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Odpovídající hodnoty u nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti byly 41%, resp. 146%. Metabolická kapacita u nemocných s mírným až středním stupněm jaterního selhání nejlépe korelovala s jejich hodnotami albuminu. U nemocných se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (sérový albumin 25–35 g/l) by měla být léčba zahájena s polovinou doporučené dávky. Studie nebyly prováděny u nemocných se závažnou jaterní nedostatečností (sérový albumin pod 25 g/l) a v této skupině nemocných je celekoxib kontraindikován.

Je jen málo zkušeností s celekoxibem u ledvinné nedostatečnosti. Farmakokinetika celekoxibu u nemocných s ledvinnou nedostatečností nebyla studována, nepředpokládá se však, že by u těchto nemocných byla výrazně změněna. Při léčbě nemocných s ledvinnou nedostatečností je tudíž nutná obezřetnost. Léčba u nemocných se závažnou ledvinnou nedostatečností je kontraindikována.

Eliminace

Celekoxib v převážné míře podléhá metabolizmu, méně než 1% podané látky se vylučuje v nezměněné formě močí. Interindividuální variabilita expozice celekoxibu je přibližně desetinásobná. V rozsahu terapeutických dávek má celekoxib farmakokinetiku nezávislou na dávce a času. Eliminační poločas je 8–12 hodin. Ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo po pěti dnech léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Celekoxib byl vylučován do mléka potkanů. V peri- a postnatálních studiích na potkanech byla pozorována toxicita pro mláďata.

Preklinická bezpečnostní data, založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenity, neprokázala zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou rizik zmiňovaných v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku.

Celekoxib při perorálních dávkách >150 mg/kg/den (což odpovídá zhruba dvojnásobku systémové expozice pro člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0–24) způsobil zvýšený výskyt vzácných defektů ventrikulárního septa a další změny plodu, jako jsou srůsty žeber a srůsty nebo deformace hrudní kosti u králíků, jimž byl celekoxib podáván v období organogeneze. U potkanů byl pozorován zvýšený na dávce závislý výskyt bráničních hernií, když jim byla v průběhu organogeneze perorálně podávána dávka celekoxibu >30 mg/kg/den (což odpovídá zhruba šestinásobku expozice pro člověka při dávkování 200 mg dvakrát denně, měřeno AUC0–24). Předpokládá se, že tyto efekty jsou důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů. U potkanů mělo podávání celekoxibu v průběhu rané fáze embryonálního vývoje za následek pre-implantační a post-implantační potraty a snížení přežití embrya/plodu.

V rámci dvouleté studie zabývající se toxicitou byl u samců potkanů pozorován nárůst neadrenální trombózy při vysokých dávkách.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Pomocné látky pro 100 mg tobolky: monohydrát laktosy

povidon 40

sodná sůl kroskarmelosy

sodná sůl dokusátu

magnesium-stearát

Tělo a víčko tobolky:

oxid titaničitý (E171)

želatina

Potisk černý inkoust: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30% (E527), hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172).

Pomocné látky pro 200 mg tobolky:

monohydrát laktosy

povidon 40

sodná sůl kroskarmelosy

magnesium-stearát

natrium-lauryl-sulfát

Tělo tobolky:

oxid titaničitý (E171)

želatina

Víčko tobolky:

oxid titaničitý (E171)

želatina

červený oxid železitý (E172)

žlutá oxid železitý (E172)

Potisk černý inkoust: šelak, propylenglykol, roztok amoniaku 30% (E527), hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Celecoxib Zentiva 100 mg: 2 roky

Celecoxib Zentiva 200 mg: 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr transparentní PVC/PVdC/Al fólie s tepelně formovanou vrstvou

Velikost balení:

Celecoxib Zentiva 100 mg: 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.

Celecoxib Zentiva 200 mg: 10, 20, 30, 40, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Celecoxib Zentiva 100 mg: 29/168/14-C

Celecoxib Zentiva 200 mg: 29/169/14-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 4. 2014

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu CELECOXIB ZENTIVA

Jak se CELECOXIB ZENTIVA podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 40

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zentiva, k.s., Praha
E-mail: zentiva.cz@zentiva.cz
Telefon: +420267 241 111