CARDIOXANE - souhrnné informace

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cardioxane 500 mg prášek pro infuzní roztok.

2.     KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička prášku obsahuje dexrazoxanum 500 mg jako dexrazoxani hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Sterilní, apyrogenní, bílý až téměř bílý lyofilizát

4.     KLINICKÉ ÚDAJE

4.1     Terapeutické indikace

Cardioxane je indikován u dospělých k prevenci chronické kumulativní kardiotoxicity způsobené antracyklinem používanými u pacientek s pokročilým a/nebo metastazujícím nádorem prsu po předchozí léčbě kumulativní dávkou 300 mg/m² doxorubicinu nebo předchozí kumulativní dávkou 540 mg/m² epirubicinu, pokud je vyžadována další léčba antracyklinem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Cardioxane je podáván formou krátkodobé intravenózní infuze (15 minut). Podává se přibližně

30 minut před aplikací antracyklinu, v dávce odpovídající 10násobku ekvivalentu dávky doxorubicinu a 10násobku ekvivalentu dávky epirubicinu.

Doporučená dávka přípravku Cardioxane je 500 mg/m² při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu doxorubicinu 50 mg/m², nebo 600 mg/m² při použití obvykle užívaného dávkovacího režimu epirubicinu 60 mg/m².

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cardioxane u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <40 ml/min) má být dávka dexrazoxanu snížena o 50 % (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Vzájemný poměr dávek musí být dodržen, t.j. jestliže je snížena dávka antracyklinu, musí být úměrně snížena i dávka dexrazoxanu.

Způsob podání

Intravenózní podání

Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Cardioxane je kontraindikován u dětí ve věku 0 až 18 let s plánovanou kumulativní dávkou doxorubicinu méně než 300 mg/m² nebo ekvivalentní kumulativní dávkou jiného antracyklinu (viz bod 4.4 a 4.8).

Cardioxane je také kontraindikován za následujících okolností:

– Hypersenzitivita na dexrazoxan.

• – Kojení (viz bod 4.6).

• – Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Při léčbě přípravkem Cardioxane byly hlášeny myelosupresivní účinky, které mohou být přídavné k myelosupresivním účinkům chemoterapie (viz bod 4.8).Spodní hranice počtu krevních buněk mohou být při léčbě dexrazoxanem nižší. Proto je nezbytné monitorovat krevní obraz.Po ukončení léčby přípravkem Cardioxane se leukopenie a trombocytopenie obvykle rychle upraví.

Při vyšších dávkách chemoterapeutik, kdy je dávka přípravku Cardioxane vyšší než 1000 mg/m², může myelosuprese signifikantně stoupat.

Další primární malignity

Protože je dexrazoxan cytotoxická látka, která inhibuje topoizomerázu II, může vést kombinace dexrazoxanu s chemoterapií ke zvýšenému riziku výskytu dalších primárních malignit.

U onkologických pacientů existuje zvýšené riziko druhých primárních malignit, a to bez ohledu na léčbu. Zvýšené riziko druhých primárních malignit existuje také u pacientů, kteří prodělali onkologickou léčbu.

U dospělých pacientů s rakovinou prsu byla po uvedení přípravku na trh vzácně hlášena akutní myeloidní leukemie (AML) (viz kapitola 4.8).

U pediatrických pacientů byly v klinických hodnoceních ve skupině dexrazoxanu i kontrolní skupině hlášeny druhé primární malignity, včetně akutní myeloidní leukémie (AML) a myelodysplastického syndromu (MDS). I když byly druhé primární malignity početnější v rameni dexrazoxanu, mezi skupinami nebyl pozorován žádný statistický rozdíl. Celkem byl výskyt druhých primárních malignit v dostupných pediatrických klinických hodnoceních ve skupině dexrazoxanu podobný výskytu v relevantních populacích v jiných klinických hodnoceních (historické údaje). Dlouhodobý účinek dexrazoxanu v kontextu druhých primárních malignit není však známý a z dostupných údajů jej nelze určit.

V klinických studiích byly u pediatrických pacientů s Hodgkinovou chorobou a akutní lymfoblastickou leukemií, kteří užívali chemoterapeutické režimy zahrnující několik cytostatik (např. etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid), hlášeny další primární malignity, zejména AML a myelodysplastický syndrom (MDS) (viz bod 4.8).

Vzájemné ovlivnění s chemoterapií

Protože jsou dexrazoxan i antracykliny inhibitory topoizomerázy, je možné že dexrazoxan může díky mechanismu účinku interferovat s protinádorovým účinkem antracyklinů. Ve většině studií u dospělých však nebyly mezi dexrazoxanem a kontrolními skupinami identifikovány žádné rozdíly v odpovědi ani celkovém přežívání. Významný pokles v míře odpovědi byl hlášen v jedné studii u pacientek s pokročilým karcinomem prsu léčených doxorubicinem a dexrazoxanem ve srovnání s pacientkami léčenými doxorubicinem a placebem. V této studii byla reakce na placebo dle analýzy vysoká (60,5 %), co může být faktorem přispívajícím k pozorovanému rozdílu míry odpovědi. I přes rozdíly v míře odpovědi nebyl v této studii pozorován významný rozdíl v době do progrese a celkovém přežívání mezi pacientkami léčenými dexrazoxanem a placebem.

Žádné pediatrické klinické hodnocení nezjistilo rozdíl v onkologickém výsledku (přežívání bez příhod) mezi skupinami léčenými dexrazoxanem a skupinami léčeným samostatným antracyklinem.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Clearance dexrazoxanu a jeho aktivních metabolitů může být u pacientů se sníženou clearance kreatininu snížena (viz bod 4.2).

Poruchy funkce jater

Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených přípravkem Cardioxane byla příležitostně pozorována porucha funkce jater (viz bod 4.8), doporučuje se u pacientů s diagnostikovanými poruchami funkce jater provést před podáváním a během podávání dexrazoxanu rutinní testy funkce jater.

Pacienti se srdečními poruchami

Standardní monitorování srdečních funkcí související s léčbou doxorubicinem nebo epirubicinem, musí pokračovat.

Neexistují údaje, které by podporovaly použití dexrazoxanu u pacientů s infarktem myokardu během posledních 12 měsíců, s již dříve existujícím srdečním selháním (včetně sekundárního klinického srdečního selhání po antracyklinové léčbě), nekontrolovanou anginou pectoris nebo symptomatickým onemocněním srdeční chlopně.

Tromboembolismus

Kombinace dexrazoxanu s chemoterapií může mít za následek zvýšené riziko tromboembolismu (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Protože je dexrazoxan cytostatické agens, sexuálně aktivní muži a ženy musí během léčby používat účinnou metodu kontracepce. Ženy a muži musí pokračovat v používání účinných metod antikoncepce nejméně 6 měsíců po skončení léčby dexrazoxanem (viz bod 4.6).

Starší pacienti (od 65 let věku)

Nejsou k dispozici žádné klinické studie porovnávající účinnost nebo bezpečnost dexrazoxanu u starších a mladších pacientů. Obecně je však při léčbě starších pacientů nutná opatrnost, vzhledem k jejich většímu užívání jiných léčivých přípravků, vyššímu výskytu souběžných nemocí a možnému snížení funkce jater, ledvin nebo srdce.

Anafylaktická reakce

Anafylaktické reakce zahrnující angioedém, kožní reakce, bronchospasmus, dechovou tíseň, hypotenzi a ztrátu vědomí byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Cardioxane a antracykliny (viz bod 4.8). Před podáním přípravku má být pečlivě uvážen předchozí výskyt alergických reakcí na dexrazoxan (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cardioxane se vylučuje v nezměněné formě ledvinami a rovněž je metabolizovaný dihydropyrimidin-amidohydrolázou (DHPáza) v játrech a ledvinách na metabolity s otevřeným kruhem. Souběžné podávání doxorubicinu (50 až 60 mg/m²) nebo epirubicinu (60 až 100 mg/m²) neovlivnilo významně farmakokinetiku přípravku Cardioxane.

Cardioxane ve studiích neovlivnil farmakokinetiku doxorubicinu. Existují omezené údaje ze studií, které naznačují, že se clearance epirubicinu může zvyšovat, pokud je předem podáván dexrazoxan, což se projevilo při vysokých dávkách epirubicinu (120–135 mg/m²).

Cardioxane může zvyšovat hematologickou toxicitu vyvolanou chemoterapií nebo radiací vyžadující během prvních dvou cyklů léčby pečlivé monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.4).

Cardioxane nesmí být během infuze smíchán s žádným jiným léčivým přípravkem.

Současné používání je kontraindikováno:

Vakcína proti žluté zimnici: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Současné používání se nedoporučuje:

Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Kde je to možné, použijte inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (poliomyelitida).

Fenytoin: cytotoxické látky mohou snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučeno používat v kombinaci s fenytoinem.

Současné používání se zvýšenou pozorností:

Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoprolifera­tivního onemocnění.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6      Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Jak sexuálně aktivní muži, tak i ženy musí během léčby používat účinné metody antikoncepce. Ženy i muži musí pokračovat v užívání antikoncepce ještě nejméně 6 měsíců po skončení léčby přípravkem Cardioxane (viz bod 4.4).

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Cardioxane se používá s antracykliny, jejichž cytotoxické, mutagenní a embryotoxické vlastnosti jsou známé. Cardioxane nemá být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Studie na zvířatech o přestupu léčivé látky nebo jejích metabolitů do mateřského mléka nejsou k dispozici. Není známo zda dexrazoxan a/nebo jeho metabolity přestupují do mateřského mléka žen. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců vystavených působení přípravku Cardioxane, je kojení během podávání přípravku Cardioxane kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinek přípravku Cardioxane na fertilitu nebyl u člověka zkoumán.

Dostupné studie na zvířatech obsahují pouze omezené údaje o fertilitě, ale po opakovaném podávání byly pozorovány změny testikulární tkáně u potkanů a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cardioxane má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali opatrnosti, pokud se u nich během léčby přípravkem Cardioxane projeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Cardioxane se podává společně s antracyklinovou chemoterapií, a proto nemusí být relativní příspěvek antracyklinu a přípravku Cardioxane v profilu nežádoucích účinků jasný. Nejčastější nežádoucí účinky jsou hematologické a gastroenterologické reakce, především anemie, leukopenie, nauzea, zvracení a stomatitida a také astenie a alopecie. Myelosupresivní účinky přípravku Cardioxane mohou být aditivní k účinkům chemoterapie (viz bod 4.4).

Tabelární seznam nežádoucích účinků

Tabulka níže zahrnuje reakce hlášené z klinických studií a také během období po uvedení na trh. Z důvodu spontánního charakteru postmarketingového hlášení jsou tyto účinky uvedené s četností výskytu “není známo”, pokud již nebyly popsány jako reakce při klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, s nejčetnějším jako prvním, podle následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až< 1/10); méně časté ( > 1/1 000 až< 1/100); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1

Méně časté Infekce, sepse

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté Akutní myeloidní leukemie

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté Anemie, leukopenie.

Časté Neutropenie, trombocytopenie, febrilní neutropenie, granulocytopenie, febrilní

aplazie kostní dřeně, leukocytopenie

Méně časté Zvýšený počet eozinofilů, zvýšený počet neutrofilů, zvýšený počet krevních

destiček, zvýšený počet bílých krvinek, snížený počet lymfocytů, snížený počet monocytů.

Není známo Anafylaktická reakce, hypersensitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté Anorexie

Poruchy nervového sytému

Poruchy ucha a labyrintu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Časté Zvýšená hladina transamináz

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Údaje z klinických studií

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích, které mají důvodnou možnost příčinné souvislosti s přípravkem Cardioxane jsou uvedené v tabulce výše. Tyto údaje jsou získány z klinických studií s pacienty s maligními nádory, kde byl Cardioxane podáván v kombinaci s antracyklinovou chemoterapií a kde byla v některých případech kontrolní skupina pacientů užívajících pouze samotnou chemoterapii.

Pacienti dostávající chemoterapii a Cardioxane (n=375):

• 76 % bylo léčeno pro karcinom prsu a 24 % pro různé pokročilé nádory.
• Léčba přípravkem Cardioxane: průměrná dávka 1010 mg/m2 (medián: 1000 mg/m2)
• Chemoterapeutická léčba podávaná pacientům léčených pro karcinom prsu: 45 % kombinovaná léčba s doxorubicinem 50 mg/m2 (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 17 % s epirubicinem samotným; 14 % kombinovaná terapie s epirubicinem 60 nebo 90 mg/m2 (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).
• Všichni léčeni pro karcinom prsu
• Chemoterapeutickou léčbu dostávalo: 43 % samotný epirubicin 120 mg/m2; 33 % kombinovaná terapie 50 mg/m2 doxorubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem); 24 % kombinovaná terapie 60 nebo 90 mg/m2 epirubicinu (převážně s 5-fluorouracilem a cyklofosfamidem).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Další primární malignity

AML byla hlášena méně často u dospělých pacientek s nádorem prsu v postmarketingovém období.

Bezpečnostní profil a maximální tolerovaná dávka

Maximální tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxanu, podávaná jako monoterapie formou krátkodobé infuze každé tři týdny pro kardioprotekci, nebyla specificky studována. Ve studiích s dexrazoxanem, jako cytotoxickou látkou, se ukázalo, že jeho MTD je závislá na dávkování, dávkovacím režimu a kolísá od 3750 mg/m², pokud jsou krátkodobé infuze podávány rozděleně po 3 dny, do 7420 mg/m², jestliže je podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů. Pro dávku je limitující myelosuprese a abnormální jaterní testy. MTD je nižší u pacientů, kteří byli intenzivně předléčeni chemoterapií a u pacientů s již existující imunosupresí (např. AIDS).

Pokud byl Cardioxane podáván v dávkách blízkých MTD, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: neutropenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení a zvýšení hodnot jaterních testů. Dalšími toxickými účinky byla malátnost, zvýšená teplota, zvýšená clearance železa a zinku v moči, anemie, abnormální krevní srážlivost, přechodné zvýšení hladin sérových triglyceridů a hladin amylázy a přechodný pokles hladiny kalcia v séru.

Pediatrická populace

Zkušenosti s bezpečností u dětí jsou primárně založeny na publikovaných zprávách klinických hodnocení u akutní lymfoblastické leukémie, ne-hodgkinského lymfomu, Hodgkinovy nemoci a osteosarkomu, a na údajích po uvedení přípravku na trh.

U pediatrických pacientů byly v klinických hodnoceních ve skupině dexrazoxanu i kontrolní skupině hlášeny druhé primární malignity, včetně akutní myeloidní leukémie (AML) a myelodysplastického syndromu (MDS). I když byly druhé primární malignity početnější v rameni dexrazoxanu, mezi skupinami nebyl pozorován žádný statistický rozdíl. Kromě toho není dlouhodobý účinek dexrazoxanu v kontextu druhých primárních malignit známý (z dostupných údajů jej nelze určit) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9

Známkami a příznaky předávkování pravděpodobně jsou leukopenie, trombocytopenie, nauzea, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Specifické antidotum neexistuje. Má být poskytnuta symptomatická léč­ba.

Léčba má zahrnovat profylaxi a léčbu infekcí, regulaci tekutin a podporu výživy.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1     Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02

Mechanismus účinku

Přesný mechanizmus, kterým dexrazoxan účinkuje kardioprotektivně, nebyl plně objasněn. Avšak na základě dostupných důkazů se předpokládá následující mechanizmus účinku. Kardiotoxicita závislá na dávce, která je pozorovaná během podávání antracyklinu, je způsobena železo-dependentními volnými kyslíkovými radikály indukovanými antracyklinem, které nepříznivě působí na relativně nechráněný srdeční sval. Dexrazoxan, analog EDTA (kyseliny edetové), je hydrolyzován v buňkách srdce na metabolit s otevřeným kruhem ICRF-198. Jak dexrazoxan (ICRF-197), tak i ICRF-198 jsou schopny chelatace kovových iontů. Obecně se předpokládá, že kardioprotekci působí vychytáváním kovových iontů, tím zabraňují tvorbě Fe³⁺-antracyklinového komplexu z redukovaných kruhů a tvorbě reaktivních radikálů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje z dosud provedených klinických studií naznačují, že kardioprotektivní účinek dexrazoxanu narůstá se zvyšující se kumulativní dávkou antracyklinu.

Dexrazoxan nechrání proti nekardiologickým toxicitám vyvolaným antracykliny.

Většina kontrolovaných klinických studií byla provedena u nemocných s pokročilou rakovinou prsu a používala dávkovací poměr dexrazoxan:do­xorubicin 20:1 nebo 10:1. Ve dvou klinických studiích používajících vyšší dávkový poměr (jedna u rakoviny prsu a jedna u malobuněčného karcinomu plic) byla hlášena vyšší úmrtnost ve skupinách léčených dexrazoxanem společně s chemoterapií ve srovnání se skupinami léčenými samostatnou chemoterapií nebo s placebem. Poměr dávek byl následně v obou studiích snížen na 10:1 a u pacientů léčených nižším poměrem dávek nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v přežívání. Několik studií používajících vyšší poměr dávek po celou dobu však neuvádí žádný rozdíl v přežívání.

Pediatrická populace

K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti u dětí. Vychází hlavně z klinických hodnocení COG (Children's On­cology Group) publikovaných v BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 a CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.

Klinické hodnocení P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) analyzovalo kardioprotektivní účinnost a bezpečnost dexrazoxanu v kombinaci s chemoterapií sestávající z kumulativní dávky doxorubicinu 360 mg/m² v léčbě dětí a dospívajících s nově diagnostickovanou T-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (T-ALL) nebo lymfoblastickým ne-hodgkinským lymfomem (L-NHL). V období od června 1996 do září 2001 byli pacienti randomizováni do skupiny léčené doxorubicinem s dexrazoxanem (n = 273) nebo bez něj (n = 264) (poměr dexrazoxan : doxorubicin 10 : 1). Dexrazoxan byl podáván v bolusové infuzi krátce před jednotlivými dávkami doxorubicinu. Účinky na srdce byly hodnoceny echokardiografickým měřením funkce a struktury levé komory.

Výchozí charakteristiky celé populace klinického hodnocení byly následující: mediánový věk v době stanovení diagnózy 9,2 let, muži (75,8 %), bílá rasa (66 %), T-ALL (67 %). Použitá léčba byla modifikována z protokolu klinického hodnocení DFCI ALL-87–01 s vysokou dávkou methotrexátu nebo bez ní a všichni pacienti podstoupili kraniální ozáření.

U žádného z pacientů nebylo během léčby ani následného sledování nahlášeno srdeční selhání. Z 5 pacientů, u kterých během léčby došlo ke kardiotoxicitě stupně 3 nebo 4, měli 2 arytmie (n = 1 ve skupině dexrazoxanu) a ve 3 případech došlo ke snížení frakčního zkrácení LK (všichni byli ve skupině bez léčby dexrazoxanem). Všech 5 pacientů dostalo vysokou dávku methotrexátu a v době rozvoje kardiotoxicity měli závažnou infekci. Všichni pacienti se vyléčili a absolvovali chemoterapii, včetně doxorubicinu. Hladiny cTnT v úvodu i během léčby jsou k dispozici pro 160 pacientů. Pravděpodobnost zvýšeného cTnT byla nižší ve skupině léčené dexrazoxanem (poměr pravděpodobnosti 0,23, 95% CI, 0,05 až 1,11; p = 0,067).

Ve výchozí úrovni byla střední z-skóre frakčního zkrácení LK a poměru tloušťky k rozměru LK v léčebných skupinách podobná. Střední z-skóre pro tloušťku stěny LK ve výchozí úrovni ve skupině léčené dexrazoxanem bylo významně nižší než ve skupině bez léčby dexrazoxanem. Tloušťka stěny LK byla horší po léčbě v léčebné skupině bez dexrazoxanu než ve skupině léčené dexrazoxanem. Po léčbě doxorubicinem byla střední z-skóre nižší než věkové normy pro všechny děti. Mezi skupinami se však významně nelišila. Střední skóre bylo vždy blíže normě u skupiny léčené dexrazoxanem. Střední z-skóre pro frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny LK a poměr tloušťky a rozměru LK ve třech letech ve skupině dětí léčených dexrazoxanem se významně nelišila od skóre zdravých dětí, zatímco ve skupině neléčené dexrazoxanem zůstala všechna tato z-skóre významně snížena ve srovnání se zdravými dětmi. Z-skóre pro střední frakční zkrácení levé komory, tloušťku stěny a poměr tloušťky k rozměru měřené 3 roky po stanovení diagnózy byla horší ve skupině dostávající samostatný doxorubicin (n = 55 na skupinu; p < 0,01 pro všechna srovnání).

5leté přežívání bez příhod (se standardní chybou) se mezi skupinami významně nelišilo: 76,7 % (2,7 %) pro skupinu dexrazoxanu vs. 76,0 % (2,7 %) pro skupinu se samostatným doxorubicinem (p = 0,9) (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8). Četnost závažných nežádoucích příhod stupně 3 nebo 4 charakteru hematologické toxicity, infekce, příhod postihujících centrální nervový systém a úmrtí v důsledku toxicity byla v obou skupinách podobná.

V nerandomizovaném klinickém hodnocení (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) u pacientů s nemetastatickým osteosarkomem (mediánový věk 13 let, rozmezí 3 až 30 let), kde všichni pacienti dostávající doxorubicin (450 až 600 mg/m²) také dostávali dexrazoxan (poměr dexrazoxan : doxorubicin 10 : 1) (242 pacientů exponovaných alespoň 450 mg/m² doxorubicinu a 101 exponovaných dávce 600 mg/m²), se u 5 pacientů vyskytla dysfunkce levé komory stupně 1 nebo 2. Příhoda byla přechodná u 4 z těchto pacientů. U 2 z těchto pacientů byl doxorubicin následně vysazen. Nedošlo k žádné kardiomyopatii stupně 3, 4 nebo 5 (komorová dysfunkce). U jednoho dalšího pacienta se objevila elevace sérového cTnT stupně 3 u dávky doxorubicinu 600 mg/m² bez dokumentované dysfunkce myokardu. Hodnoty frakčního zkrácení levé komory 104 hodnotitelných pacientů byly konvertovány na z-skóre (FSZ) s cílem vyhodnotit změnu srdeční funkce od zařazení. Bylo zjištěno, že se FSZ s postupem času statisticky významně snižovala. Změna dosahovala úrovně –0,017 ±0,009 s­tandardizované jednotky (z-skóre 1) za týden (odhadovaná roční změna 0,9 jednotky FSZ). Přiřazení standardní terapie (450 mg/m² doxorubicinu) nebo její zesílení (600 mg/m² doxorubicinu) nebyly spojeny se změnou FSZ. Stran klinické kardiotoxicity, měření biomarkerů a analýzy FSZ, riziko akutní kardiomyopatie bylo u kumulativní dávky 450 mg/m² až 600 mg/m² doxorubicinu nízké (viz také body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní aplikaci odpovídá u nemocných s nádorovým onemocněním sérová kinetika dexrazoxanu otevřenému dvoukompartmen­tovému modelu s eliminací prvního řádu. Maximální plazmatická koncentrace po 12–15minutové infuzi 1000 mg/m² je okolo 80 ^g/ml s plochou pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC) 130 ± 27 mg.h/l. Plazmatická koncentrace potom klesá s průměrnou hodnotou poločasu 2,2 ± 0,42 hodiny. U dospělých byla celková clearance dexrazoxanu stanovena na 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 44,0 ± 3,9 l za předpokladu, že je dexrazoxan distribuován především do celotělového objemu vody. Vazba dexrazoxanu na proteiny plazmy je nízká (2 %) a dexrazoxan nepřestupuje v klinicky významném množství do cerebrospinál­ního moku.

Biotransformace a metabolismus

Cardioxane a jeho metabolity byly detekovány v plazmě a moči zvířat a lidí.

Eliminace

Vylučování v moči hraje v eliminaci dexrazoxanu důležitou roli. Celkové množství dexrazoxanu vyloučeného močí je za normálních okolností 40 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatričtí pacienti

Velice omezené farmakokinetické údaje u dětí ukazují, že i když jsou absolutní hodnoty clearance vyšší, hodnoty normalizované na povrch těla se od dospělých významně neliší.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly provedeny žádné studie v souvislosti s dexrazoxanem. Clearance léčivé látky může být snížena u starších pacientů a u pacientů s nízkou clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie.

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými jedinci (clearance kreatininu (CLCR) >80 ml/min) byla expozice dvakrát vyšší u pacientů se středně těžkou (CLCR 30 až 50 ml/min) až těžkou (CLCR <30 ml/min) poruchou funkce ledvin. Z modelování bylo zjištěno, že by mohla být dosažena ekvivalentní expozice (AUC0-inf), pokud by bylo dávkování sníženo o 50 % u pacientů s CLCR nižší než 40 ml/min v porovnání s kontrolními jedinci (CLCR >80 ml/min).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném dávkování

Předklinické údaje naznačují, že při opakovaném podávání dexrazoxanu jsou cílovými orgány tkáně, ve kterých dochází k rychlému dělení buněk: kostní dřeň, lymfatická tkáň, varlata a sliznice zažívacího traktu. Podávání dexrazoxanu souviselo s testikulární atrofií u potkanů při intravenózně podávaných dávkách od 25 mg/kg a u psů při dávce 20 mg/kg/týden.

Dávkovací režim přípravku Cardioxane je primárním faktorem stupně vyvolané tkáňové toxicity. Podání jedné vysoké dávky je tolerováno lépe, než stejná dávka několikrát denně.

Mutagenní toxicita

Ve studiích in vitro a in vivo byla prokázána mutagenní toxicita a genotoxicita dexrazoxanu.

Karcinogenita

Karcinogenní potenciál dexrazoxanu nebyl studován. Nicméně dlouhodobé podávání vysokých dávek razoxanu, racemické směsi, ve které dexrazoxan je S (+)-enantiomer, vyvolalo hematopoetické nádory u samic myší, lymfocytické nádory u samic myší a děložní adenokarcinomy u samic potkanů.

Reprodukční toxicita-teratogenita

Dostupné studie na zvířatech obsahují pouze omezené údaje o fertilitě, byly však zjištěny změny testikulární tkáně u potkanů a psů po opakovaném dávkování.

V reprodukčních studiích u zvířat bylo prokázáno, že razoxan je embryotoxický u myší, potkanů a králíků a také teratogenní u potkanů a myší (viz bod 4.6).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1     Seznam pomocných látek

Žádné

6.2     Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením:

• 3 roky

Po rekonstituci a naředění:

Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného a následně naředěného přípravku Cardioxane je

• 4 hodiny při 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a zředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Hnědá injekční lahvička ze skla třídy I obsahující 500 mg prášku s chlorbutylovou zátkou s hliníkovým víčkem a flip-off polypropylenovým diskem. Výrobek je dále uložen do vnější papírové krabičky. Dodává se balení s 1 nebo 4 lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při používání přípravku Cardioxane má předepisující lékař dodržovat národní nebo uznávané předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Rekonstituce smí být prováděna pouze vyškolenými pracovníky a v místě určeném pro manipulaci s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí zacházet těhotné ženy.

Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné oblečení, aby se zabránilo kontaktu s kůží.Při kontaktu přípravku Cardioxanes kůží byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok přípravku Cardioxane dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, musí se postižené místo okamžitě důkladně omýt vodou.

Rekonstituce přípravku Cardioxane

Obsah každé lahvičky musí být rekonstituován přidáním 25 ml vody na injekci. Obsah injekční lahvičky se rozpustí při jemném třepání během několika minut. Výsledný roztok má pH přibližně 1,6. Před aplikací pacientovi musí být tento roztok dále naředěn.

Ředění přípravku Cardioxane

Aby se zabránilo riziku tromboflebitidy v místě aplikace, musí být Cardioxane před infuzí naředěn jedním z roztoků uvedených v tabulce níže. Přednostně mají být použity roztoky s vyšším pH. Konečný objem odpovídá počtu použitých injekčních lahviček přípravku Cardioxane a množství infuzní tekutiny pro ředění, které může být mezi 25 ml a 100 ml na injekční lahvičku.

Tabulka, uvedená níže, sumarizuje konečný objem a přibližné pH rekonstituovaného a naředěného přípravku pro jednu a čtyři injekční lahvičky přípravku Cardioxane. Minimální a maximální objemy infuzní tekutiny používané pro injekční lahvičku jsou uvedeny níže.

Obvykle se doporučuje pro naředění použít větší objem (maximum 100 ml dodatečné infúzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane), aby se zvýšilo pH roztoku. Podle hemodynamického stavu pacienta může být, pokud je to nutné, použit pro naředění menší objem (minimum 25 ml dodatečné infuzní tekutiny na 25 ml rekonstituovaného přípravku Cardioxane).

Cardioxane je pouze pro jedno použití. Rekonstituovaný a následně naředěný přípravek má být použit okamžitě nebo během 4 hodin, pokud je uchováván při teplotě mezi 2 C až 8 C.

U parenterálně podávaného léčivého přípravku musí být zkontrolována vizuálně přítomnost částiček, kdykoli to roztok a obal dovolují. Cardioxane je obvykle okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý roztok, ale s časem mohou být pozorovány určité změny zabarvení, které však, pokud je přípravek uchováván podle doporučení, nesignalizují ztrátu účinnosti. Pokud není přípravek okamžitě po rekonstituci bezbarvý až žlutý, doporučuje se přípravek zlikvidovat.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Likvidaci předmětů použitých k rekonstituci a ředění přípravku Cardioxane musí být věnována odpovídající péče a opatření.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Clinigen Healthcare Ltd.,

Pitcairn House, Crown Square,

First Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire,

DE14 2WW, Velká Británie.

8.     REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/720/92-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 10. 1992

Datum posledního prodloužení registrace: 23. 4. 2015

Další informace o léčivu CARDIOXANE

Jak se CARDIOXANE podává: intravenózní podání - prášek pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 4

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Clinigen Healthcare Limited, Burton-on-Trent
E-mail: medicalinformation@clinigengroup.com