1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Calleto 2 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje dienogestum 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy (54,6 mg), glukóza (0,085 mg), sójový lecithin (0,031 mg), sodík (0,031 mg jako sodná sůl karmelózy a dihydrát citronanu sodného).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá nebo téměř bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

– Perorální antikoncepce

– Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Calleto má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Calleto v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Potahované tablety se užívají v pořadí vytištěném na blistru denně ve stejnou dobu (je-li třeba, zapíjejí se tekutinou). Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého dojde ke krvácení z vysazení. Toto krvácení se obvykle objeví za 2 – 3 dny po užití poslední tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.

Perorální podávání.

Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby byla uváděna další úprava stavu. Za 3–6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.

Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den menstruačního cyklu ženy (první den menstruace se počítá jako Den 1).

Změna z kombinované antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce, vaginální kroužek, transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Calleto v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po užívání placebo tablet předchozího kontraceptiva nebo v den poslední aktivní tablety této antikoncepce. V případě vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání přípravku Calleto nejlépe v den odstranění těchto druhů antikoncepce, nejpozději však v den, kdy měl být aplikován další kroužek nebo náplast.

Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv. Z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce. Ve všech těchto případech je však třeba doporučit, aby během prvních 7 dnů užívání tablet byla navíc užívána bariérová metoda kontracepce.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Užívání po potratu v prvním trimestru

Přípravek může být užit okamžitě, nejsou nutná žádná další kontracepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Přípravek lze začít užívat 21 až 28 dnů po porodu nebo potratu v druhém trimestru. Pokud je užívání zahájeno později, je nutné během prvních 7 dnů užívání tablet použít navíc bariérovou metodu kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání potahovaných tablet vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

pokud se užití tablety zpozdí o méně než 12 hodin, nejsou nutná další antikoncepční opatření. Přípravek má být užit co nejdříve a následující tablety mají být užity v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, může být antikoncepční účinek narušen. V takovém případě musí být dodržena následující pravidla:

1. Užívání tablet nesmí být přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

První týden

Pacientka má užít poslední vynechanou tabletu, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Jestliže však již v předcházejících 7 dnech došlo k sexuálnímu styku, těhotenství nelze vyloučit. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko otěhotnění.

Druhý týden

Pacientka má užít poslední vynechanou tabletu, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena během předchozích 7 dnů užívala tablety pravidelně, nejsou další kontracepční opatření nutná. Není-li tomu tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba během následujících 7 dnů použít další kontracepční opatření.

Třetí týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze určitou úroveň kontracepční ochrany zajistit. Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Pacientka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

2. Druhou možností je, že pacientka přeruší užívání tablet ze stávajícího blistru. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena ze současného blistru zapomene užít několik tablet a během období bez užívání tablet se nedostaví krvácení z vysazení, nelze vyloučit možnost těhotenství.

Dojde-li během 3 – 4 hodin po užití tablety ke zvracení nebo průjmu, nemusí dojít ke správné absorpci tablety. V takovém případě má být potahovaná tableta užita co nejdříve. Pokud uplyne více než 12 hodin, má pacientka postupovat podle doporučení při vynechání tablety uvedených v bodu 4.2.

Jestliže pacientka nechce přerušit pořádek užívání ze současného blistru, musí užít zvláštní tabletu z jiného (náhradního) balení.

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Calleto bez obvyklé přestávky. Během užívání tablet z druhého blistru může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Calleto.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, lze zkrátit nastávající interval bez užívání tablet. Čím kratší však bude interval bez užívání tablet, tím větší je riziko, že ke krvácení z průniku nebo špinění dojde během užívání z druhého blistru. (Podobá se to případu, kdy je odložen čas menstruačního cyklu).

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná perorální kontraceptiva nelze užívat, je-li u pacientky diagnostikován některý z dále uvedených stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního kontraceptiva, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících sta­vů.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE)
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.

– hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

– aktivní závažné onemocnění jater nebo pozitivní anamnéza pacientky v případě, že ještě nedošlo

k úpravě jaterních testů,

– aktivní jaterní nádor (benigní i maligní) nebo pozitivní anamnéza pacientky,

– diagnostikované nádory závislé na steroidech (nádor pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně

– vaginální krvácení neznámého původu,

– pankreatitida nebo její přítomnost v anamnéze, je-li nebo byla-li spojena s vážnou hypertriglyce­ridémií,

– závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání

– přípravek Calleto je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Calleto s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda má užívání přípravku Calleto ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Calleto v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

Vzhledem k možnosti závažného poškození zdraví (viz bod 4.8) je nutné, aby při přetrvávání rizikových faktorů (jako jsou křečové žíly, pokročilé stádium flebitidy a trombózy, přítomnost srdečního onemocnění, obezita, porucha srážlivosti krve) bylo užívání kombinované perorální kontracepce pečlivě zváženo. Až poté lze začít s užíváním přípravku Calleto.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce (< 50 ^g ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine VTE během jednoho roku.

Omezené epidemiologické údaje naznačují, že riziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obsahující levonorgestrel.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1 –2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Calleto je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6.

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Calleto je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

T abulka: Rizikové faktory ATE

s Diabetes mellitus, hyperhomocyste­inémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erytematodes.

• V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Rakovina

• V některých studiích bylo zjištěno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u pacientek dlouhodobě užívajících COC. Dosud však stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším faktorům (jako je sexuální chování, výskyt HVP infekce apod.).

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu typu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je např. kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

Calleto 2 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje dienogestum 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy (54,6 mg), glukóza (0,085 mg), sójový lecithin (0,031 mg), sodík (0,031 mg jako sodná sůl karmelózy a dihydrát citronanu sodného).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá nebo téměř bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

– Perorální antikoncepce

– Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Calleto má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Calleto v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Potahované tablety se užívají v pořadí vytištěném na blistru denně ve stejnou dobu (je-li třeba, zapíjejí se tekutinou). Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého dojde ke krvácení z vysazení. Toto krvácení se obvykle objeví za 2 – 3 dny po užití poslední tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.

Způsob podání

Perorální podávání.

Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby byla uváděna další úprava stavu. Za 3–6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.

Jak zahájit užívání přípravku Calleto

Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den menstruačního cyklu ženy (první den menstruace se počítá jako Den 1).

Změna z kombinované antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce, vaginální kroužek, transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Calleto v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po užívání placebo tablet předchozího kontraceptiva nebo v den poslední aktivní tablety této antikoncepce. V případě vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena zahájit užívání přípravku Calleto nejlépe v den odstranění těchto druhů antikoncepce, nejpozději však v den, kdy měl být aplikován další kroužek nebo náplast.

Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv. Z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce. Ve všech těchto případech je však třeba doporučit, aby během prvních 7 dnů užívání tablet byla navíc užívána bariérová metoda kontracepce.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Užívání po potratu v prvním trimestru

Přípravek může být užit okamžitě, nejsou nutná žádná další kontracepční opatření.

Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Přípravek lze začít užívat 21 až 28 dnů po porodu nebo potratu v druhém trimestru. Pokud je užívání zahájeno později, je nutné během prvních 7 dnů užívání tablet použít navíc bariérovou metodu kontracepce. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před zahájením užívání potahovaných tablet vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Rady v případě vynechání tablet

pokud se užití tablety zpozdí o méně než 12 hodin, nejsou nutná další antikoncepční opatření. Přípravek má být užit co nejdříve a následující tablety mají být užity v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, může být antikoncepční účinek narušen. V takovém případě musí být dodržena následující pravidla:

1. Užívání tablet nesmí být přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

První týden

Pacientka má užít poslední vynechanou tabletu, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Jestliže však již v předcházejících 7 dnech došlo k sexuálnímu styku, těhotenství nelze vyloučit. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko otěhotnění.

Druhý týden

Pacientka má užít poslední vynechanou tabletu, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena během předchozích 7 dnů užívala tablety pravidelně, nejsou další kontracepční opatření nutná. Není-li tomu tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba během následujících 7 dnů použít další kontracepční opatření.

Třetí týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze určitou úroveň kontracepční ochrany zajistit. Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Pacientka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

2. Druhou možností je, že pacientka přeruší užívání tablet ze stávajícího blistru. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena ze současného blistru zapomene užít několik tablet a během období bez užívání tablet se nedostaví krvácení z vysazení, nelze vyloučit možnost těhotenství.

Gastro-intestinální podráždění

Dojde-li během 3 – 4 hodin po užití tablety ke zvracení nebo průjmu, nemusí dojít ke správné absorpci tablety. V takovém případě má být potahovaná tableta užita co nejdříve. Pokud uplyne více než 12 hodin, má pacientka postupovat podle doporučení při vynechání tablety uvedených v bodu 4.2.

Jestliže pacientka nechce přerušit pořádek užívání ze současného blistru, musí užít zvláštní tabletu z jiného (náhradního) balení.

Odložení nebo úprava času menstruačního krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Calleto bez obvyklé přestávky. Během užívání tablet z druhého blistru může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Calleto.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, lze zkrátit nastávající interval bez užívání tablet. Čím kratší však bude interval bez užívání tablet, tím větší je riziko, že ke krvácení z průniku nebo špinění dojde během užívání z druhého blistru. (Podobá se to případu, kdy je odložen čas menstruačního cyklu).

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná perorální kontraceptiva nelze užívat, je-li u pacientky diagnostikován některý z dále uvedených stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního kontraceptiva, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících sta­vů.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE)
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.

– hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

– aktivní závažné onemocnění jater nebo pozitivní anamnéza pacientky v případě, že ještě nedošlo

k úpravě jaterních testů,

– aktivní jaterní nádor (benigní i maligní) nebo pozitivní anamnéza pacientky,

– diagnostikované nádory závislé na steroidech (nádor pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně

– vaginální krvácení neznámého původu,

– pankreatitida nebo její přítomnost v anamnéze, je-li nebo byla-li spojena s vážnou hypertriglyce­ridémií,

– závažná renální insuficience nebo akutní renální selhání

– přípravek Calleto je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Calleto s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda má užívání přípravku Calleto ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Calleto v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

Vzhledem k možnosti závažného poškození zdraví (viz bod 4.8) je nutné, aby při přetrvávání rizikových faktorů (jako jsou křečové žíly, pokročilé stádium flebitidy a trombózy, přítomnost srdečního onemocnění, obezita, porucha srážlivosti krve) bylo užívání kombinované perorální kontracepce pečlivě zváženo. Až poté lze začít s užíváním přípravku Calleto.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce (< 50 ^g ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine VTE během jednoho roku.

Omezené epidemiologické údaje naznačují, že riziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obsahující levonorgestrel.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1 –2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Calleto je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

¹ Střední bod rozmezí 5–7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6.

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• – jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Calleto je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

T abulka: Rizikové faktory ATE

s Diabetes mellitus, hyperhomocyste­inémie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a systémový lupus erytematodes.

Příznaky ATE

• V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Rakovina

• V některých studiích bylo zjištěno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u pacientek dlouhodobě užívajících COC. Dosud však stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat k dalším faktorům (jako je sexuální chování, výskyt HVP infekce apod.).

Účinnost kombinované perorální antikoncepce může být snížena za následujících okolností: jestliže pacientka neužívá tablety pravidelně, zvrací nebo trpí průjmem (viz bod 4.2) nebo dochází-li k interakci s jinými přípravky (viz bod 4.5).

Kombinovaná perorální antikoncepce může způsobit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání Proto je třeba vyšetřování nepravidelností v krvácení posunout do doby, kdy nastane hormonální rovnováha. To obvykle znamená tři cykly.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Může to indikovat diagnostickou kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství. Až poté lze začít s novým blistrem.

Metabolické interakce vedoucí ke zvýšenému clearance sexuálních steroidů mohou vyvolat krvácení z průniku nebo vést ke sníženému antikoncepčnímu účinku (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (hypericum perforatum) nemají být užívány současně s přípravkem Calleto, protože by mohlo dojít ke ztrátě antikoncepční účinnosti (viz bod 4.5).

Přípravek Calleto

Tento přípravek obsahuje laktózu, glukózu a lecithin (sója). Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Jestliže jste alergický(á) na arašídy nebo sóju, neužívejte tento léčivý přípravek.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu může zvýšit riziko zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Calleto před zahájením léčby tímto kombinovaným léčebným režimem převést na alternativní metodu kontracepce (např. kontracepci obsahující pouze gestagen nebo nehormonální metody kontracepce). Přípravek Calleto je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léčby tímto kombinovaným léčebným režimem.

Některé přípravky mohou vést ke zvýšenému clearance sexuálních steroidů, mohou vyvolat krvácení z průniku nebo vést ke sníženému antikoncepčnímu účinku. Tyto účinky byly prokázány u hydantoinu, barbiturátů, primidonu, karbamazepinu a rifampicinu. Může se to také vztahovat na rifabutin, efavirenz, nevirapin, oxkarbazepin, topiramat, felbamat, ritonavir, nelvinafir, griseofulvin a rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum). Tyto přípravky zvyšují indukci jaterních enzymů.

Některá antibiotika (jako je ampicilin nebo tetracyklin) mohou snížit účinnost COC. Důvod tohoto nežádoucího účinku není dosud znám.

Ženy užívající krátkodobě (maximum jeden týden) výše zmíněné přípravky mají během současného užívání a 7 dnů poté používat navíc další antikoncepční opatření (bariérová metoda).

V případě rifampicinu má být bariérová metoda používána v průběhu léčby přípravkem a následujících 28 dnů po jejím ukončení. Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak má být další blistr COC načat bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.

Během dlouhodobé léčby přípravky, které indukují jaterní enzymy, má být dávka antikoncepčních steroidů zvýšena. Jestliže to vede k nežádoucím účinkům (nepravidelné krvácení), nebo se zdá antikoncepce neefektivní, má být použita jiná, nehormonální antikoncepční metoda.

Známé inhibitory CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika, cimetidin, verapamil, makrolidy, diltiazem, antidepresiva a grapefruitová šťáva, mohou zvyšovat plazmatické hladiny dienogestu.

Perorální antikoncepce může ovlivňovat metabolismus některých dalších léčivých látek. Podle toho mohou být plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (např. lamotrigin).

Progestinová složka může reagovat s ACE inhibitory, antagonisty angiotenzinu II, draslík šetřícími diuretiky, antagonisty aldosteronu, a nesteroidními antiflogistiky.

Při studiích in vitro neinhiboval dienogest v určené dávce funkci systému enzymů cytochromu P450 v aplikované dávce, proto u něj nelze očekávat žádnou interakce s léčivými přípravky.

Používání steroidů může mít vliv na výsledky jistých laboratorních testů. Mezi ně patří: biochemické parametry jater, štítné žlázy, adrenální a renální funkce, plazmatické hladiny proteinů (jako je kortikosteroid vážící globuliny) a frakce lipidů/lipopro­teinů, metabolismus sacharidů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Tyto změny však zůstávají v rozsahu normálních hodnot.

Poznámka: Aby byly identifikovány možné interakce, mají být konzultovány preskripční informace současně užívaných přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Calleto není během těhotenství indikován.

Pokud během užívání COC dojde k otěhotnění, má být přípravek okamžitě vysazen. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovanou perorální antikoncepci před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinované perorální antikoncepce, která byla užívána během ranné fáze nerozpoznaného těhotenství. Tyto studie nebyly u přípravku Calleto provedeny.

Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje o užívání přípravku Calleto během těhotenství, jeho negativní účinky na těhotenství nebo plod a novorozence nelze určit. Nejsou k dispozici žádné epidemiologic­ké údaje.

Výzkumy na zvířatech odhalily reprodukční toxicitu během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Účinky u lidí jsou neznámé. Na základě dostupných studií nemá užívání COC během těhotenství teratogenní účinky.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Calleto (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Užívání kombinované perorální antikoncepce během kojení může vést k redukci objemu mléka a měnit jeho složení. Velmi malé množství léčivých látek a/nebo pomocných látek přechází do mateřského mléka a může mít účinky na novorozence. Kojící matky nemají přípravek Calleto užívat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky tablet dienogestu 2 mg / ethinylestradiolu 0,03 mg uvedeny podle snižující se frekvence výskytu. Jedná se o frekvence výskytu nežádoucích účinků, které byly pozorovány během klinických studií s tabletami dienogest 2 mg / ethinylestradiol 0,03 mg (celkem se jich účastnilo 3590 žen). Výskyt těchto nežádoucích účinků může být přenesen na užívání přípravku Calleto. Všechny nežádoucí účinky byly pozorovány s frekvencí nižší než 1/10, žádný z nich tedy není označen jako„velmi častý“.

Následuje klasifikace používaná k určení frekvence nežádoucích účinků:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000), neznámé (nelze odhadovat z dostupných údajů).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během studií s tabletami dienogest 2 mg /ethinylestradiol 0,03 mg – Calleto:

U žen, které používají kombinovanou perorální antikoncepci, se mohou projevit následující nežádoucí účinky:

• – venózní nebo arteriální tromboembolismus,

• – cerebrovaskulární příhody,

• – hypertenze,

• – nádory jater,

• – vývoj nebo zhoršení poruch po užívání COC. Jedná se o poruchy jako Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida, porfyrie, systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka.

• – chloazma.

4.9 Předávkování

Akutní perorální toxicita dienogestu a ethinylestradiolu je malá. Pokud bylo malým dítětem pozřeno jisté významné množství přípravku Calleto, pravděpodobnost vývoje toxických symptomů je malá. Předávkování může způsobit nevolnost, zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Není nutná žádná speciální léčba a další případná léčba má být pouze symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: estrogeny a progestiny – fixní kombinace, kód-ATC: G03AA.

Přípravek Calleto je kombinovaná perorální antikoncepce (COC) s antiandrogenním účinkem, obsahující ethinylestradiol jako estrogenní složkou a dienogest jako gestogenní složkou.

Mechanismus účinku

Antikoncepční účinek přípravku Calleto vychází z interakce několika faktorů, z nichž nejdůležitější je inhibice ovulace a změny cervikálního hlenu.

Ethinylestradiol je syntetický estrogen se silným perorálním účinkem. Stejně jako přirozený estradiol má proliferační účinky na epitel ženských pohlavních orgánů. Stimuluje tvorbu cervikálního hlenu, snižuje jeho viskozitu a usnadňuje jeho vytékání. Ethinylestradiol podporuje růst ductus lactiferi a potlačuje laktaci. Ethinylestradiol stimuluje retenci extracelulární tekutiny. Ethinylestradiol ovlivňuje parametry metabolismu lipidů a sacharidů, hemostázu, systém renin-angiotensin-aldosteron a sérové vazebné proteiny.

Dienogest je derivátem nortestosteronu, který má in vitro 10krát až 30krát nižší afinitu pro progesteronové receptory než jiné syntetické progestogeny. In vivo dienogest nemá signifikantní androgenní, mineralokortikoidní či glukokortikoidní účinek.

Dienogest inhibuje ovulaci sám o sobě při denní dávce 1 mg.

1. Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podávaný ethinylestradiol se rychle a zcela absorbuje. Nejvyšší sérové koncentrace přípravku Calleto (asi 67 pg/ml) je dosaženo během 1,5 až 4 hodin. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou dostupnost okolo 44%.

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční objem je uváděn kolem 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva, tak v játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je uváděna 2,3 – 7 ml/min/kg.

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo 1 hodiny a 10 – 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu, kdy sérové hladiny léku jsou dvojnásobně vyšší ve srovnání s jednotlivou dávkou.

Dienogest

Absorpce

Po perorálním podání je dienogest rychle a téměř úplně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace 51 ng/ml je dosaženo za 2,5 hod po podání jednotlivé dávky. Biologická dostupnost v kombinaci s ethinylestra­diolem je asi 96%.

Distribuce

Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na transportní protein pro pohlavní hormony (SHBG) ani na transportní protein pro kortikosteroidy (CBG). Okolo 10 % celkové sérové koncentrace je přítomno jako volný steroid, 90 % je nespecificky vázáno na albumin. Distribuční objem dienogestu se pohybuje mezi 37 a 45 l.

Biotransformace

Dienogest je metabolizován hlavně pomocí hydroxylace. Nicméně konjugace také hraje důležitou roli při vytváření endokrinologicky neaktivních metabolitů. Tyto metabolity jsou z plazmy rychle eliminovány, takže vedle nezměněného dienogestu nelze v lidské plazmě detekovat žádné významné množství metabolitů. Celková clearance po podání jednotlivé dávky je 3,6 l/hod.

Eliminace

Dienogest má poločas asi 8,5 až 10,8 hodin. Pouze zanedbatelné množství dienogestu je vylučováno ledvinami v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 3 : 1. Poločas vylučování metabolitů je 14,4 hodin.

Pouze nepatrné množství dienogestu je exkretováno přes ledviny v nezměněné formě. Po dávce 0,1 mg/kg byl poměr renální a fekální exkrece 3:1. Po perorální aplikaci je 86 % dávky eliminováno do 6 dnů. Velká část tohoto je vyloučena během prvních 24 hodin, a to zejména močí.

Rovnovážný stav

Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po užití denní dávky se zvyšuje sérová hladina přibližně 1,5krát a dosahuje rovnovážného stavu po užití asi 4 denních dávek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Během studií na zvířatech byly účinky ethinylestradiolu a dienogestu omezeny pouze na farmakologické vlastnosti aktivních složek.

Reprodukční toxikologické testy s dienogestem prokázaly typické gestogenní účinky: zvýšení abnormalit pre- a postimplantační fáze, prodloužení doby těhotenství, zvýšení úmrtnosti novorozených mláďat. Je-li zvířatům podávána vysoká dávka dienogestu v pozdní fázi těhotenství a kojení, lze sledovat narušenou plodnost potomků.

Ethinylestradiol je estrogenovou složkou v mnoha kombinovaných perorálních antikoncepčních výrobcích. Ve vysokých dávkách byl embryotoxický a měl škodlivý účinek na diferenciaci urogenitálních orgánů.

Neexistují žádná předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity, která by naznačovala, že opakované podání přípravku může být speciálním rizikovým faktorem pro genotoxicitu a karcinogenitu, s výjimkou faktů, které jsou obvykle vztaženy k použití COC, viz nahoře.

Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Magnesium-stearát

Kukuřičný škrob

Povidon 30

Mastek

Potahová vrstva

Potahová soustava Opaglos 2 bezbarvá, obsahuje:

Sodná sůl karmelózy

Glukóza

Maltodextrin

Dihydrát citronanu sodného

Sójový lecithin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, velikost balení: 21, 3 × 21, 6 × 21 a 13 × 21 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LITcon SE, Rohanské nábřeží 678/23, 186 00 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/069/09-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.01.2009 / 26.01.2011

Další informace o léčivu CALLETO

Jak se CALLETO podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1X21

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
LITcon SE, Praha 8
E-mail: petrab@pharma-service.cz
Telefon: +420775136363