BUPENSANDUO - souhrnné informace

1.  NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingvální tablety

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 0,5 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna sublingvální tableta obsahuje 39,90 mg laktózy.

Jedna sublingvální tableta obsahuje 0,18 mg sodíku.

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingvální tablety

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 4 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 1 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna sublingvální tableta obsahuje 79,80 mg laktózy.

Jedna sublingvální tableta obsahuje 0,36 mg sodíku.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 8 mg (jako buprenorphini hydrochloridum) a naloxonum 2 mg (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna sublingvální tableta obsahuje 159,60 mg laktózy.

Jedna sublingvální tableta obsahuje 0,72 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru 6,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingvální tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru 8,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru 11,5 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutick é indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Léčba je určena pro užití u dospělých a dospívajících starších než 15 let, kteří souhlasili s léčbou závislosti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti na opioidech / se závislostí na opioidy.

Opatřen í před indukcí

Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu). Pro zabránění urychlení vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/naloxon nebo buprenorfinem, když jsou zřejmé objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu (jak ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na validované stupnici odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

o U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka

kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu.

o U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka kombinace buprenorfin/naloxon má být užita pouze v případě, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit vznik abstinenčního syndromu.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)

Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících nad 15 let je jedna až dvě tablety přípravku Bupensanduo 2 mg/0,5 mg. Další dávka jedna až dvě tablety přípravku Bupensanduo 2 mg/0,5 mg může být podána první den v závislosti na individuálních potřebách pacienta.

Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného sublingválního umístění tablety a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba

Po indukci léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se titruje v krocích po 2–8 mg buprenorpfinu podle opakovaného hodnocení klinického a psychologického stavu pacienta a nemá překročit maximální jednotlivou denní dávku 24 mg buprenorpfinu.

Nižší než denní dávkován í

Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg buprenorpfinu může dostávat 16 mg buprenorpfinu obden bez podání dávky v jiných dnech. U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení úspěšné stabilizace snížena na podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka má být dvakrát tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorpfinu /den nemusí být tento režim vhodný.

Ukončen í léčby

Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Skutečnost, že sublingvální tablety jsou k dispozici v dávkách 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg, umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. U pacientů, kteří mohou vyžadovat nižší dávku buprenorfinu, mohou být použity sublingvální tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů nad 65 let nebyla stanovena. Není možné doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater

Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav s ohledem na virovou hepatitidu. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, při současném užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater, je zvýšené riziko urychlení poškození jater. Je doporučené pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Obě léčivé látky přípravku Bupensanduo- buprenorfin a naloxon- jsou rozsáhle metabolizovány v játrech a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší plasmatické hladiny u obou látek buprenorfinu i naloxonu. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu.

Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být změněna u pacientů s poruchou funkce jater, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávkování. Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je doporučena opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí a dospívajících do 15 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Lékaři musí varovat pacienty, že sublingvální podání je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Tableta má být vložena pod jazyk, kde se nechá úplně rozpustit. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se tableta úplně nerozpustí.

Dávka se skládá z několika tablet odlišných sil, které mohou být užívány všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užívá ihned po rozpuštění první dávky.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Závažná respirační insuficience

Těžká porucha funkce jater

Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.

Současné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu nebo opioidech.

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití

Buprenorfin může být nesprávně použit, zneužit podobným způsobem jako opioidy, legálně nebo nelegálně. Určitá rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, rozšíření virových nebo lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, respirační depresi a poškození jater. Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, který jej potřebuje, představuje další riziko nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu a může se vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo nebo pacientem nebo pokud není léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži.

Suboptimální léčba kombinací buprenorfin/naloxon může podpořit nesprávné používání přípravku pacientem, což může vést k předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován kombinací buprenorfin/na­loxon, může v reakci na nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat v jejich samoléčbě pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou benzodiazepiny.

Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití mají lékaři přijmout příslušná opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení v časné fázi léčby a návštěvy pro sledování pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby pacienta.

Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Bupensanduo je určena pro zabránění ne správnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že intravenózní nebo intranazální nesprávné použití přípravku Bupensanduo bude méně pravděpodobné než u samotného buprenorfinu, protože naloxon v přípravku Bupensanduo může vyvolat abstinenční příznaky u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech.

Riziko při současném užívání léčivých přípravků se sedativními účinky, jako jsou benzodiazpiny nebo příbuzné látky:

Současné užívání přípravku Bupensanduo a léčivých přípravků se sedativními účinky, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné látky, může způsobit sedaci, respirační depresi, koma a úmrtí.

Z důvodu těchto rizik lze tyto přípravky se sedativními účinky současně předepsat pouze pacientům, u nichž není možný žádný jiný alternativní způsob léčby. V případě, že se lékař rozhodne předepsat přípravek Bupensanduo současně s léčivými přípravky se sedativními účinky, má se užít nejnižší účinná dávka a délka léčby má být co nejkratší.

U pacientů je třeba pečlivě sledovat ohledně výskytu příznaků a známek respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se je nutné informovat pacienty nebo jejich ošetřovatele o možnosti výskytu těchto příznaků (viz bod 4.5).

Riziko respirační deprese také existuje, pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno. Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván některým jedincům bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně dojít k výskytu fatální respirační deprese.

Tento přípravek má být používán s opatrností u astmatu nebo respirační insuficience (např. chronické obstrukční plicní nemoci, cor pulmonale, snížené respirační rezervě, hypoxii, hyperkapnii, již existující respirační depresi nebo kyfoskolióze (vedoucí k potenciální dušnosti).

Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou, možná fatální, respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby blistr ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití nebo při podezření na požití je třeba ihned kontaktovat pohotovost.

Deprese CNS

Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako jsou trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika) (viz bod 4.5).

Závislost

Buprenofrin je částečný agonista p(mí)-opiátového receptoru a chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Studie u zvířat a rovněž klinické zkušenosti prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin.

Náhlé vysazení léčby není doporučeno, protože může vést k abstinenčnímu syndromu, který může mít opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí

Byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech v klinických studiích a v postmarketin­gových hlášeních o nežádoucích účincích. Spektrum abnormalit se pohybovalo od přechodných asymptomatických elevací hladin jaterních aminotrasferáz až k případům hlášení selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha případech může mít přítomné již existující mitochondriální poškození (genetické onemocnění, abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie, současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci léku může mít kauzální nebo na pomocnou roli. Tyto výchozí faktory musí být zváženy před předepsáním a v průběhu léčby kombinací buprenorfin/na­loxon. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledků může být přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčním příznakům a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce.

Urychlení vzniku abstinenčního syndromu

Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit vznik abstinenčního syndromu u nemocných závislých na opioidech, zvláště je-li podáván za méně než za 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván za méně než 24 hodin po poslední dávce methadonu. Pacienti mají být během převádění z buprenorfinu nebo methadonu na kombinaci buprenorfin/naloxon pečlivě sledováni, protože byly hlášeny příznaky abstinenčního syndromu. Pro zabránění urychlení vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací buprenorfin/na­loxon, když jsou objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (viz bod 4.2).

Abstinenční příznaky mohou také souviset se suboptimálním dávkováním.

Porucha funkce jater

Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v -postmarketingové studii. Vzhledem k tomu, že buprenorfin a naloxon jsou rozsáhle metabolizovány, byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu a naloxonu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater po podání jednorázové dávky. U pacientů musí být sledovány známky a příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu. Přípravek Bupensanduo ve formě sublingválních tablet má být užíván s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Užívání buprenorfinu/na­loxonu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje opatrnost při dávkování (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz body 4.2 a 5.2).

Použití u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let)

Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této věkové skupině pečlivěji během léčby sledováni.

Inhibitory CYP 3A

Léky, které inhibují enzym CYP3A4, mohou vést ke zvýšení koncentrací buprenorfinu. Může být nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/na­loxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože snížená dávka může být u těchto pacientů dostačující (viz bod 4.5).

Obecná varování týkající se podávání opioidů

Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů.

Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty křečí, proto mají být opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi, či za jiných okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku, nebo u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo stenózou uretry.

Opioidy indukovaná mióza, změny v úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznaku onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc).

U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů s dysfunkcí žlučových cest.

Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům.

Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5).

Bupensanduo obsahuje laktózu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Bupensanduo může způsobit pozitivní reakci v testech prováděných při antidopingové kontrole. Je třeba mít na paměti, že přípravek obsahuje buprenorfin, který může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Bupensanduo nemá být užíván společně s:

• alkoholickými nápoji nebo léky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek

buprenorfinu (viz bod 4.7).

Přípravek Bupensanduo má být užíván s opatrností, je-li podáván společně s:

o sedativními léčivými přípravky jako jsou benzodiazepiny. Současné užití opioidů a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné látky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu aditivního depresivního účinku na CNS. Dávka a délka současného užívání má být omezená (viz bod 4.4). Pacienti mají být varováni, že je extrémně nebezpečné užívat nepředepsané benzodiazepiny při užívání tohoto přípravku a mají být upozorněni, aby používali s opatrností benzodiazepiny současně s tímto přípravkem pouze podle doporučení svého lékaře (viz bod 4.4.).

o ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatní opioidní deriváty (např.

methadon, analgetika a antitusika), některá antidepresiva, sedativní antagonisté H1-receptorů, barbituráty, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky: tyto kombinace zvyšují depresi centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

o Kromě toho dosažení adekvátní analgezie může být obtížné při podávání úplných opioidních

agonistů u pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/na­loxon. Z tohoto důvodu existuje riziko potenciálního předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání parciálního agonistického účinku buprenorfinu, nebo pokud klesá hladina buprenorfinu v plazmě.

o Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické

účinky buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinem/na­loxonem je kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup dlouhodobých a intenzivních opioidních abstinenčních příznaků (viz bod 4.3).

o inhibitory CYP3A4: studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem

CYP3A4) ukázaly zvýšené Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Bupensanduo mají být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolová antimykotika jako ketokonazol, nebo itrakonazol, makrolidová antibiotika), může být žádoucí snížení dávky.

o induktory CYP3A4: Současné užívání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat

plazmatické koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech buprenorfinem. Doporučuje se, aby pacienti léčení kombinací buprenorfin/naloxon byli pečlivě monitorováni, pokud jsou jim též souběžně podávány induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Dávka buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může vyžadovat odpovídající úpravu.

o Současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů,

a to na základě zkušeností s morfine m .

4.6 Fertilita, těhotenstv í a kojení

Těhotenství

Jsou omezené údaje o použití přípravku Bupensanduo u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ke konci těhotenství může buprenorfin indukovat útlum dýchání u novorozence i po krátké době podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat abstinenční syndrom u novorozence (např. hypertonii, třes novorozence, neklid novorozence, myoklonus nebo křeče). Syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několik hodin až několik dnů po porodu.

Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo, monitorování novorozence po dobu několika dnů, aby se zabránilo riziku respirační deprese nebo abstinenčního syndromu u novorozenců.

Kromě toho má užívání buprenorfinu/na­loxonu během těhotenství posoudit lékař. Buprenorfin/naloxon má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda naloxon přechází do mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u člověka. Bylo zjištěno, že u potkanů inhibuje buprenorfin kojení. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Bupensanduo přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility u samic při vysokých dávkách (systémová expozice > 2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu

, podle AUC). Viz bod 5.3.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento přípravek může vyvolat ospalost, závrať nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení nebo obsluhy nebezpečných strojů v případě, že kombinace buprenorfin/naloxon může ovlivnit jejich schopnost provádět takovéto aktivity.

4.8  Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických hodnocení, patřily zácpa a příznaky, které běžně souvisely s abstinencí (např. insomnie, bolest hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů křečí, zvracení, průjmu a zvýšených jaterních testů byla považována za závažná.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené v pivotních klinických hodnoceních, ve kterých byly nežádoucí účinky hlášeny u 342 ze 472 pacientů (72,5 %) a nežádoucí účinky hlášeny během postmarketingového sledování.

Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následujících konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Ne žádoucí účinky související s léčbou zaznamenané v klinických hodnoceních a postmarketingových sledováních pacientů s kombinací buprenorfin/na­loxon

Popis dalších vybraných nežádoucích účinků pozorovaných v postmarketin­gové fázi

• V případech intravenózního zneužití léku byly některé nežádoucí účinky připisovány zneužití a. Jedná se o lokální reakce, někdy septické (absces, celulitida), a potenciálně závažnou akutní hepatitidu a jiné akutní infekce, jako jsou pneumonie, endokarditida (viz bod 4.4).

U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Pře dávkování

Symptomy

Hlavním symptomem vyžadujícím intervenci je respirační deprese, která je důsledkem útlumu centrálního nervového systému a která může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení a/nebo poruchy řeči.

Léčba

Je třeba provést obecnou podpůrnou terapii, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních funkcí pacienta. Je třeba provést symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo kontrolovaná ventilace. Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci.

Jestliže pacient zvrací, je nutné zabránit, aby neaspiroval zvratky.

Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít mírný vliv na zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů.

Pokud se stanovuje délka léčby a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naloxon. Naloxon lze odstranit rychleji než buprenorfin, čímž je umožněn návrat předchozích kontrolovaných příznaků předávkování buprenorfinem, takže pokračující infuze mohou být nezbytné. Pokud není infuze možná, může být nutné opakované dávkování naloxonu. Počáteční dávky naloxonu mohou dosahovat až 2 mg a mohou se opakovat každé 2–3 minuty až do dosažení uspokojivé odpovědi, ale nemá se překročit zahajovací dávka 10 mg. Rychlost probíhající intravenózní infuze má být titrována podle reakce pacienta.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC51.

Mechanismus účinku:

Buprenorfin je opioidní parciální agonista/anta­gonista, který se váže na pa k (kappa) opioidní receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na p-opioidní receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu může minimalizovat potřebu další dávky drogy.

Efekt stropu opioidních agonistů byl pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob závislých na opioidech.

Naloxon je antagonista p-opioidních receptorů. Při perorálním nebo sublingválním podání v obvyklých dávkách u pacientů s opioidním abstinenčním syndromem projevuje naloxon farmakologický účinek málo či vůbe c , protože podléhá téměř úplně efektu prvního průchodu. Ovšem při intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku Bupensanduo vyvolává výrazný opioidní antagonistický účinek a abstinenční syndrom, čímž zabraňuje zneužití intravenózním podání.

Klinická účinnost

Údaje o účinnosti a bezpečnosti buprenorfinu/na­loxonu jsou primárně získány z jednoleté klinické studie, která zahrnovala 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace buprenorfin/na­loxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací buprenorfin/na­loxon. V této studii bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do skupiny užívající buď kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce 16 mg denně nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do jedné ze skupin, v které užívaly aktivní léčbu, bylo zahájeno v den 1 tabletou s 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvě tablety po 8 mg) buprenorfinu v den 2. V den 3 byly subjekty randomizované do skupiny, ve které dostávaly kombinaci buprenorfin/na­loxon, převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) pro hodnocení dávkování a účinnosti. Dávky, které subjekty užívaly doma, byly poskytovány na víkendy. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost buprenorfinu a kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které bylo negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší u srovnání buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus placebo p < 0,0001).

Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající alkoholový roztok buprenorfinu proti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů randomizováno do skupiny alkoholového sublingválního roztoku buprenorfinu v dávce 8 mg/den (dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/na­loxon) nebo do skupiny, kde dostávaly dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku do dne 3; dávky aktivní kontroly byly titrovány postupně. Na základě udržení v léčbě a procenta vzorků krve odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin účinnější než nízká dávka kontroly v udržení jedinců závislých a heroinu v léčbě a ve snížení jejich užívání opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin

Absorpce

Při perorálním podání prochází buprenorfin přeměnou při prvním metabolismu, N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto vhodné.

Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy během 90 minut po sublingválním podání. Plasmatické hladiny buprenorfinu se zvyšují se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/na­loxon. C_max i AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky (v rozmezí 4–16 mg), ačkoli zvýšení bylo nižší než úměrné dávce.

Tabulka 2. Farmakokinetické parametry buprenorfinu

Distribuce

Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho distribuční poločas činí 2–5 hodin).

Biotransformace a eliminace

Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace původní molekuly a dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je p-opioidní agonista s jen slabou vlastní aktivitou.

Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter, s průměrným eliminačním poločasem v trvání 32 hodin.

Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí.

Naloxon

Absorpce a distribuce

Po intravenózním podání se naloxon rychle distribuuje (distribuční poločas je přibližně 4 minuty). Po perorálním podání je naloxon stěží detekovatelný v plasmě; po podání kombinace buprenorfin/naloxon sublingválně jsou plasmatické koncentrace naloxonu nízké a rychle klesají.

Biotransformace

Léčivý přípravek je metabolizován v játrech, primárně v procesu konjugace s kyselinou glukuronovou a je vylučován v moči. Naloxon má průměrný eliminační poločas z plasmy 1,2 hodiny.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetic­ké údaje.

Porucha funkce ledvin

Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace buprenorfin/na­loxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkce ledvin, ale při dávkování u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod bod 4.3).

Porucha funkce jater

Efekt poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v

– postmarketingové studii.

Tabulka 3 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice po podání jednorázové dávky kombinace buprenorfin/naloxon 2,0 / 0,5 mg ve formě sublingvální tablety u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou funkce jater.

Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně –3krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila –14krát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky (až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity. Nežádoucí účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo antagonistů.

Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky testu bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů.

Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu: naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách. Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou pro naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla při maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů nebo králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena peri-/postnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během gestace a laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku buprenorfinu), vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů.

Podávání buprenorfinu v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované vystavení přibližně 2,4násobku buprenorfinu při dávce 24 mg kombinace buprenorfin/naloxon u člověka podle AUC, plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů) nevyvolala žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samic.

Studie karcinogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7, 30 a 120 mg/kg/den s odhadovanou vícečetnou expozicí 3 až 75násobným podle denní dávky pod jazyk u člověka 16 mg přepočtené na mg/m². U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné zvýšení incidence u benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk).

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

Mannitol

Kukuřičný škrob

Povidon (K 29.7)

Monohydrát kyseliny citronové

Dihydrát natrium-citrátuMagnesium-

stearát

Draselná sůl acesulfamu

Citronové aroma (obsahuje: aromatické látky, maltodextrin, arabskou klovatinu)

Limetové aroma (obsahuje: aromatické látky, maltodextrin, arabskou klovatinu)

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5  Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC//Al blistr

Obsahuje 7, 28, 49 nebo 56 sublingválních tablet

Jednodávkový blistr obsahující 7×1, 28×1, 49×1 nebo 56×1 sublingválních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakousko

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety : 19/059/17-C

Bupensanduo 4 mg/1 mg sublingvální tablety : 19/060/17-C

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety : 19/061/17-C

Další informace o léčivu BUPENSANDUO

Jak se BUPENSANDUO podává: podání pod jazyk - sublingvální tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 56X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
G.L. Pharma GmbH, Lannach