BEGUSIN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Begusin 4,6 mg/24 h transdermální náplast

Begusin 9,5 mg/24 h transdermální náplast

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna transdermální náplast uvolní rivastigminum 4,6 mg za 24 hodin. Jedna transdermální náplast o velikosti 5 cm² obsahuje rivastigminum 9,0 mg.

Jedna transdermální náplast uvolní rivastigminum 9,5 mg za 24 hodin. Jedna transdermální náplast o velikosti 10 cm² obsahuje rivastigminum 18,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast

Transdermální náplasti s cirkulární matricí s aktivním povrchem o velikosti 5 cm² a 10 cm². Náplast je tvořená třemi vrstvami: krycí vrstva, adhezivní vrstva a čtvercová odnímatelná folie. Krycí vrstva je z transparentního polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE) s opakovaně vytištěným textem „RIV4.6“ a „RIV9.5“. Polyesterová (PET) odnímatelná folie, která se odstraní před aplikací náplasti, je transparentní a je potažená silikonem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba lehké až středně těžké Alzheimerovy demence.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a vést lékař, který má zkušenosti s diagnózou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza má být stanovena v souladu s platnými směrnicemi. Podobně jako jakákoliv léčba začínající u pacientů s demencí, má být léčba rivastigminem zahájena pouze tehdy, pokud je k dispozici pečovatel, který bude léčbu pravidelně podávat a sledovat.

Dávkování

Počáteční dávka

Léčba se zahajuje dávkou 4,6 mg/24 h.

Udržovací dávka

Po nejméně čtyřech týdnech léčby, a pokud je podle názoru ošetřujícího lékaře lék dobře snášen, se má dávka 4,6 mg/24 h zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná denní dávka, se kterou se má pokračovat tak dlouho, dokud se u pacienta projevuje její terapeutický přínos.

Zvyšování dávky

Doporučená denní účinná dávka je 9,5 mg/24 h, se kterou se má pokračovat tak dlouho, dokud se u pacienta projevuje její terapeutický přínos. Pokud je dobře snášena a až po nejméně šesti měsících léčby dávkou 9,5 mg/24 h může ošetřující lékař zvážit zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h u pacientů, u kterých se prokázalo významné zhoršení kognitivních funkcí (např. pokles MMSE) anebo funkční zhoršení (podle hodnocení lékaře) během používání doporučené denní účinné dávky 9,5 mg/24 h (viz bod 5.1).

Klinický přínos rivastigminu se má pravidelně přehodnocovat. Má se také zvážit ukončení léčby, když při optimální dávce již nelze prokázat terapeutický účinek.

Léčba se má dočasně přerušit, pokud jsou pozorovány gastrointestinální nežádoucí účinky, dokud tyto nežádoucí účinky neodezní. Léčba pomocí transdermálních náplastí se může opět zahájit stejnou dávkou, pokud léčba nebyla přerušena na víc než několik dní. V opačném případě se má léčba znovu zahájit s dávkou 4,6 mg/24 hodin.

Přechod z tobolek nebo perorálního roztoku na transdermální náplasti

Vzhledem k srovnatelné expozici při perorálně a transdermálně podávaném rivastigminu (viz bod 5.2) lze pacienty léčené tobolkami rivastigminu nebo perorálním roztokem rivastigminu převést na Begusin transdermální náplasti následovně:

• – Pacienta, který perorálně užívá dávku rivastigminu 3 mg/den, lze převést na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• – Pacienta, který perorálně užívá dávku rivastigminu 6 mg/den, lze převést na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• – Pacienta, který stabilně užívá a dobře toleruje dávku rivastigminu 9 mg/den per os, lze převést na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h. Pokud se perorální dávka rivastigminu 9 mg/den nepodávala stabilně a nebyla dobře snášena, doporučuje se přejít na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h.

• – Pacienta, který užívá dávku rivastigminu 12 mg/den per os, lze převést na transdermální náplasti 9,5 mg/24 h.

Po přechodu na transdermální náplasti 4,6 mg/24 h, pokud jsou dobře snášeny po nejméně čtyřech týdnech léčby, se dávka 4,6 mg/24 h má zvýšit na 9,5 mg/24 h, což je doporučená účinná dávka.

První transdermální náplast se doporučuje aplikovat následující den po posledním perorálním podání.

Zvláštní populace

• – Pediatrická populace: Neexistuje relevantní použití přípravku Begusin u pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy choroby.

• – Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg: U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se má postupovat zvlášť opatrně při titrování nad doporučenou účinnou dávkou 9,5 mg/24 h (viz bod 4.4). Může se u nich vyskytnout více nežádoucích účinků a může být vyšší pravděpodobnost, že ukončí léčbu z důvodu nežádoucích účinků.

• – Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Nicméně vzhledem ke zvýšené expozici u těchto populací, jak bylo pozorováno u perorálních lékových forem, se mají důsledně dodržovat doporučení pro titraci dávky podle individuální snášenlivosti, protože u pacientů s klinicky významnou poruchou jater nebyly provedeny studie (viz body 4.4 a 5.2).

• – Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Nicméně vzhledem ke zvýšené expozici u těchto populací, jak bylo pozorováno u perorálních lékových forem, se mají důsledně dodržovat doporučení pro titraci dávky podle individuální snášenlivosti, protože u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce ledvin by se mohly vyskytnout častěji nežádoucí účinky (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Transdermální náplasti se aplikují jednou denně na čistou, suchou, neochlupenou, neporušenou zdravou kůži v horní nebo dolní části zad, horní části paže nebo hrudníku, v místě, kde nedochází ke tření o přiléhavý oděv. Nedoporučuje se aplikovat transdermální náplast na stehno nebo břicho z důvodu snížené biologické dostupnosti rivastigminu, která byla pozorována po aplikaci transdermální náplasti na tyto části těla.

Transdermální náplast se nesmí aplikovat na zarudlou, podrážděnou nebo poraněnou kůži. Je třeba vyhnout se opakované aplikaci na stejné místo na kůži během 14 dní, aby se minimalizovalo případné riziko podráždění kůže.

• – Náplast z předešlého dne se musí odstranit před nalepením nové náplasti každý den (viz bod 4.9).

• – Náplast se má vyměnit za novou po 24 hodinách. Nalepena smí být vždy jen jedna náplast (viz bod 4.9).

• – Náplast se má pevně přitlačovat dlaní nejméně 30 sekund, dokud její okraje dobře nepřilnou.

• – Pokud náplast odpadne, má se na zbytek dne nalepit nová náplast, která se vymění v obvyklou dobu další den.

• – Náplast lze používat v každodenních situacích, včetně koupele a v horkém počasí.

• – Náplast nesmí být dlouhodobě vystavena jakémukoli zdroji vnějšího tepla (např. silnému slunečnímu záření, saunám, soláriu).

• – Náplast se nesmí rozstříhat na kusy.

4.3  Kontraindikace

Použití tohoto léčivého přípravku je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku rivastigmin, na jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Předchozí reakce v místě aplikace náplasti s rivastigminem, které nasvědčují alergické kontaktní dermatitidě (viz bod 4.4).

4.4   Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Incidence a závažnost nežádoucích účinků se obecně zvyšují při vyšších dávkách, zvláště při změnách dávky. Pokud je léčba přerušena na více než tři dny, má se opět začít s dávkou 4,6 mg/24 h.

Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby při podávání způsobující předávkování Nesprávné použití léčivého přípravku a chyby při podávání transdermální náplasti s rivastigminem měly za následek závažné nežádoucí účinky; některé případy si vyžádaly hospitalizaci a zřídka vedly k úmrtí (viz bod 4.9). Ve většině případů nesprávného použití léčivého přípravku a chyb při podávání se neodstranila stará transdermální náplast, když se nalepila nová náplast, a současně se použilo více náplastí. Pacienti a jejich pečovatelé musí být poučeni o důležitých pokynech pro použití přípravku Begusin transdermální náplast (viz bod 4.2).

Gastrointestinální poruchy

Poruchy gastrointesti­nálního traktu, např. nauzea, zvracení a průjem, souvisí s dávkou a mohou se vyskytnout na začátku léčby a/nebo při zvýšení dávky (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují častěji u žen. Stav pacientů se známkami nebo příznaky dehydratace vyvolanými dlouhotrvajícím zvracením nebo průjmem lze upravit intravenózně podanými tekutinami a snížením dávky nebo ukončením požívání léku, pokud se okamžitě rozpozná a léčí. Dehydratace může mít závažné následky.

Pokles tělesné hmotnosti

U pacientů s Alzheimerovou chorobou může během používání inhibitorů cholinesterázy, včetně rivastigminu, docházet k úbytku tělesné hmotnosti. Během léčby přípravkem Begusin transdermální náplasti je třeba monitorovat hmotnost pacienta.

Další nežádoucí účinky

Opatrnosti je třeba při předepisování přípravku Begusin transdermální náplasti:

• – Pacientům se sick sinus syndromem nebo poruchami vedení (sinoatriální blok, atrioventrikulární blok) (viz bod 4.8).

• – Pacientům s aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem nebo pacientům s predispozicí k těmto stavům, protože rivastigmin může způsobovat zvýšení sekrece žaludku (viz bod 4.8).

• – Pacientům s predispozicí k močové obstrukci nebo záchvatům, protože cholinomimetika mohou vyvolávat nebo zhoršovat tato onemocnění.

• – Pacientům s anamnézou astmatu nebo obstrukční plicní choroby.

Kožní reakce v místě aplikace

• V místě aplikace náplasti s rivastigminem se mohou vyskytnout kožní reakce, jejichž intenzita je obvykle lehká až středně těžká. Pacienty a pečovatele je třeba náležitě poučit.

• V takových případech musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).

• V takových případech musí být léčba ukončena (viz bod 4.3).

Begusin obsahuje butylhydroxytoluen, který může způsobovat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

Další upozornění a bezpečnostní opatření

Rivastigmin může exacerbovat nebo indukovat extrapyramidové příznaky.

Po manipulaci s přípravkem Begusin transdermální náplasti je třeba se vyvarovat kontaktu s očima (viz bod 5.3). Po odstranění náplasti se mají ruce umýt mýdlem a vodou. Při kontaktu s očima nebo při zarudnutí očí po manipulaci s náplastí si oči okamžitě vypláchněte velkým množstvím vody, a pokud příznaky neustoupí, vyhledejte lékařskou pomoc.

Zvláštní populace

• – U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se může vyskytnout více nežádoucích účinků

• – Porucha funkce jater: U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater se může vyskytnout více nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). Zvažte použití transdermální náplasti 4,6

• – Porucha funkce ledvin: U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce ledvin se může vyskytnout více nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). Zvažte použití transdermální náplasti 4,6 mg/24 hodin jako úvodní a maximální dávku u těchto pacientů.

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné zvláštní studie interakcí s transdermálními náplastmi přípravku Begusin.

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvýšit účinky myorelaxancií sukcinylcholinového typu. Při výběru anestetik se doporučuje opatrnost. V případě potřeby se může zvážit případná úprava dávkování nebo dočasné přerušení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům se rivastigmin nemá podávat současně s jinými cholinomimetickými látkami. Mohl by interferovat s účinkem anticholinergních léčivých přípravků.

Při podávání perorálního rivastigminu a digoxinu, warfarinu, diazepamu nebo fluoxetinu ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce. Perorální rivastigmin neovlivňuje prodloužení protrombinového času indukovaného warfarinem. Po současném podání digoxinu a perorálního rivastigminu nebyly pozorovány nežádoucí účinky na vedení vzruchů v srdci.

Současné podávání rivastigminu s běžně předepisovanými léky, např. antacidy, antiemetiky, antidiabetiky, centrálně působícími antihypertenzivy, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů, látkami s inotropním účinkem, léky k léčbě anginy pectoris, nesteroidními protizánětlivými léky, estrogeny, analgetiky, benzodiazepiny a antihistaminiky, nedochází ke změně kinetiky rivastigminu nebo zvýšenému riziku výskytu klinicky významných nežádoucích účinků.

Metabolické interakce s jinými léky jsou na základě metabolismu rivastigminu nepravděpodobné, avšak rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných látek zprostředkovaný butyrylcholines­terázou.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U přípravku nejsou k dispozici žádné klinické údaje z expozice v těhotenství. V peri/postna­tálních studiích u potkanů bylo pozorováno prodloužení gestační doby. Rivastigmin se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U zvířat se rivastigmin vylučuje do mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto by ženy užívající rivastigmin neměly kojit.

Fertilita

U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu nebo embryofetální vývoj, s výjimkou dávek spojených s toxicitou u matky.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alzheimerova choroba může způsobit postupné zhoršování schopnosti řídit nebo narušovat schopnost obsluhovat stroje. Navíc může rivastigmin vyvolat synkopu nebo delirium. Následkem toho má rivastigmin malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ošetřující lékař má proto pravidelně vyhodnocovat schopnost pacientů s demencí léčených rivastigminem nadále řídit nebo obsluhovat složité stroje.

4.8  Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Kožní reakce v místě aplikace (obvykle lehký až středně těžký erytém v místě aplikace) jsou nejčastější nežádoucí účinky pozorované při použití transdermální náplasti s rivastigminem Další nejčastější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální povahy a zahrnují nauzeu a zvracení.

Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou zařazeny podle třídy orgánových systémů MedDRA a kategorie četností. Kategorie četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky v tabulce

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané u 854 pacientů s Alzheimerovou demencí léčených v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivní látkou kontrolovaných klinických studiích s transdermálními náplastmi s rivastigminem během 24–48 týdnů a z údajů po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 1

Popis vybraných nežádoucích účinků

Když se ve výše uvedené placebem kontrolované studii použily vyšší dávky než 13,3 mg/24 h, insomnie a selhání srdce byly pozorovány častěji než při dávce 13,3 mg/24 h nebo u placeba, což naznačuje souvislost účinků s dávkou. Tyto příhody se však nevyskytovaly častěji při transdermální náplasti s rivastigminem 13,3 mg/24 h než u placeba.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány pouze po podání tobolek a perorálního roztoku s obsahem rivastigminu a ne v klinických studiích s transdermálními náplastmi s rivastigminem: somnolence, malátnost, třes, zmatenost, zvýšené pocení (časté); duodenální vředy, angina pectoris (vzácné); gastrointestinální krvácení (velmi vzácné); a několik případů silného zvracení spojeného s rupturou jícnu (není známo).

Podráždění kůže

• V 24týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byly kožní reakce hodnoceny při každé návštěvě pomocí stupnice podráždění kůže a hodnotily stupeň erytému, otoku, olupování, fisur, svědění a bolesti/píchá­ní/pálení v místě aplikace. Nejčastěji pozorovaným příznakem byl erytém, který vymizel během 24 hodin u převážné většiny pacientů. V 24týdenní dvojitě zaslepené studii byly nejčastěji pozorovanými příznaky (škála hodnocení podráždění kůže) u transdermálních náplastí

s rivastigminem 9,5 mg/24 hodin velmi lehký (21,8 %), lehký (12,5 %) nebo středně těžký (6,5 %) erytém nebo velmi lehký (11,9 %), lehký (7,3 %) nebo středně těžký (5,0 %) pruritus. Nejčastěji pozorované závažné symptomy u transdermálních náplastí s rivastigminem 9,5 mg/24 hodin byly pruritus (1,7 %) a erytém (1,1 %).

Většina kožních reakcí byla omezena na místo aplikace a vedla k ukončení pouze u 2,4 % pacientů ve skupině s transdermálními náplastmi s rivastigminem v dávce 9,5 mg/24 hodin.

s rivastigminem 13,3 mg/24 hodin a transdermálních náplastí s rivastigminem 9,5 mg/24 hodin byly erytém v místě aplikace (5,7 % vs. 4,6 %), resp. pruritus v místě aplikace (3,6 % vs. 2,8 %). Procentuální výskyt poklesl u transdermálních náplastí s rivastigminem 13,3 mg/24 h i transdermálních náplastí s rivastigminem 9,5 mg/24 h v průběhu času (> 24 týdnů): erytém v místě aplikace (0,8 % vs. 1,6 %), resp. pruritus v místě aplikace (0,4 % vs. 1,2 %). Pruritus v místě aplikace vedl k ukončení u 1,1 % pacientů z každé léčebné skupiny během celkem 48týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Reakce v místě aplikace byly převážně lehké až středně těžké a byly hodnoceny jako závažné u méně než 2 % pacientů.

Přímé srovnání výskytu kožního podráždění hlášeného v každé z těchto studií není možné provést v důsledku rozdílného způsobu sběru dat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Většina případů náhodného předávkování perorálním rivastigminem nebyla spojena s žádnými klinickými známkami nebo symptomy a téměř všichni pacienti pokračovali v léčbě rivastigminem. Pokud se symptomy vyskytly, zahrnovaly nauzeu, zvracení a průjem, hypertenzi nebo halucinace. Vzhledem k známému vagotonickému účinku inhibitorů cholinesterázy na srdeční akci se mohou vyskytnout také bradykardie anebo synkopa. V jednom případě došlo k požití 46 mg perorálního rivastigminu. Po konzervativní léčbě se pacient plně zotavil během 24 hodin. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování transdermální náplastí s rivastigminem následkem nesprávného použití / chybného dávkování (současná aplikace více náplastí). Typické příznaky hlášené u těchto případů jsou podobné jako ty zjištěné v případech předávkování spojeného s perorálními lékovými formami rivastigminu.

Léčba

Protože poločas rivastigminu v plazmě je asi 3,4 hodiny a délka trvání inhibice acetylcholines­terázy asi 9 hodin, doporučuje se v případě asymptomatického předávkování ihned odstranit všechny transdermální náplasti Begusinu a neaplikovat další transdermální náplast během následujících 24 hodin. Při předávkování doprovázeném závažnou nauzeou a zvracením se má zvážit podání antiemetik. Podle potřeby se podává symptomatická léčba dalších nežádoucích účinků.

Při masivním předávkování lze použít atropin. Doporučuje se úvodní dávka 0,03 mg/kg atropin-sulfátu podaná intravenózně. Další dávky se podají v závislosti na klinické odpovědi. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholines­terázy karbamátového typu, o kterém se předpokládá, že usnadňuje cholinergní neurotransmisi zpomalením odbourávání acetylcholinu uvolněného funkčně intaktními cholinergními neurony. Rivastigmin proto může mít pozitivní vliv na poruchy kognitivních funkcí, které jsou u demence spojené s Alzheimerovou chorobou způsobené deficitem cholinergního přenosu.

Rivastigmin se kovalentně váže na své cílové enzymy, se kterými tvoří komplex, čímž tento enzym dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů dávka 3 mg podaná perorálně snižuje aktivitu acetylcholines­terázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) během první 1,5 hodiny po podání přibližně o 40 %. Aktivita enzymu se vrátí na původní hodnoty asi 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou inhibice acetylcholines­terázy v CSF perorálně podaným rivastigminem závisela na dávce až do 6 mg podávaných dvakrát denně, což byla nejvyšší testovaná dávka. Inhibice aktivity butyrylcholines­terázy v mozkomíšním moku 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených perorálně podaným rivastigminem byla podobná inhibici aktivity acetylcholines­terázy.

Klinické studie u Alzheimerovy demence

Účinnost transdermálních náplastí s rivastigminem u pacientů s Alzheimerovou demencí byla prokázána v základní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů a v její otevřené prodloužené fázi a v dvojitě zaslepené studii kontrolované komparátorem trvající 48 týdnů.

Klinická studie kontrolovaná placebem trvající 24 týdnů

Pacienti, kteří se zúčastnili placebem kontrolované studie, měli skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–20. Účinnost byla stanovena prostřednictvím nezávislých, pro jednotlivé oblasti způsobů hodnocení specifických testů, které se prováděly v pravidelných intervalech v průběhu 24 týdnů léčby. Patří k nim ADAS-Cog (Alzheimer ‚s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnocení kognitivních funkcí založené na výkonu), ADCS-CGIC (Alzheimer‘ s Disease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change, celkové hodnocení pacienta lékařem, které zohledňuje názor pečovatele) a ADCS-ADL (Alzheimer 's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hodnocení provedené ošetřovatelem, hodnotící činnosti v každodenním životě včetně osobní hygieny, jídla, oblékání, domácích prací, např. nakupování, zachování schopnosti orientovat se v prostředí a podílení se na činnostech souvisejících s financemi). Výsledky tří způsobů hodnocení po 24 týdnech jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

* p < 0,05 oproti placebu

ITT: úmysl léčit (Intent-To-Treat); LOCF: poslední sledování (Last Observation Carried Forward).

• ¹ Podle ANCOVA s léčbou a zemí jako faktory a výchozí hodnotou jako kovariátou. Negativní změny ADAS-Cog poukazují na zlepšení. Pozitivní změny ADCS-ADL poukazují na zlepšení.

• ² Na základě testu CMH (van Elterenového testu) s blokováním země. Skóre ADCS-CGIC < 4 poukazují na zlepšení.

Výsledky pacientů s klinicky relevantní odpovědí z klinické studie trvající 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce 3. Klinicky relevantní zlepšení bylo definováno a priori jako zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body, žádné zhoršení ADCS-CGIC a žádné zhoršení ADCS-ADL.

p < 0,05 proti placebu

Kompartmentové modelování naznačilo, že transdermální náplasti 9,5 mg/24 h vykazují podobnou expozici, jaké se dosáhlo perorální dávkou 12 mg/den.

Studie kontrolovaná aktivním komparátorem trvající 48 týdnů

Pacienti, kteří se zúčastnili klinické studie kontrolované aktivním komparátorem, měli počáteční výchozí skóre MMSE 10–24. Klinická studie byla určena ke srovnání účinnosti transdermální náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermální náplasti 9,5 mg/24 h během 48týdenní fáze dvojitě zaslepené léčby u pacientů s Alzheimerovou chorobou, u kterých se prokázalo funkční a kognitivní zhoršení po 24–48 týdnech počáteční fáze otevřené léčby transdermální náplastí při udržovací dávce 9,5 mg/24 h. Funkční zhoršení bylo hodnoceno zkoušejícím a zhoršení kognitivních funkcí bylo definováno jako pokles skóre MMSE o > 2 body oproti předchozí návštěvě nebo pokles > 3 body oproti výchozí hodnotě. Účinnost byla stanovena prostřednictvím ADAS-Cog (Alzheimer ‚s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnocení kognitivních funkcí založené na výkonu) a ADCS-IADL (Alzheimer‘ s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living), což je hodnocení praktických činností, ke kterým patří správa financí, příprava jídla, nakupování, schopnost orientovat se v prostředí, schopnost být ponechán bez dozoru. Výsledky obou způsobů hodnocení během 48 týdnů jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4

ní hodnota

IS – interval spolehlivosti.

DLSM – rozdíl metodou nejmenších čtverců.

LOCF – poslední sledování (Last Observation Carried Forward).

Skóre ADAS-Cog: Negativní rozdíl DLSM ukazuje větší zlepšení u rivastigminu 13,3 mg/ 24 hodin ve srovnání s 9,5 mg/ 24 h.

Skóre ADCS-IADL: Pozitivní rozdíl DLSM ukazuje větší zlepšení u rivastigminu 13,3 mg/ 24 h ve srovnání s rivastigminem 9,5 mg/ 24 h.

N je počet pacientů s výchozím hodnocením (poslední hodnocení v počáteční otevřené fázi) a nejméně s 1 hodnocením po výchozím hodnocení (pro LOCF).

DLSM, 95% IS a hodnota-p jsou založeny na modelu ANCOVA (analýza kovariance) upraveném podle země a výchozího skóre ADAS-Cog.

* p < 0,05

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivastigminem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě Alzheimerovy demence (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce rivastigminu z transdermálních náplastí je pomalá. Detekovatelné plazmatické koncentrace se po první dávce pozorují se zpožděním 0,5–1 hodina. Cmax je dosaženo po 10–16 hodinách. Po dosažení maxima plazmatické koncentrace pomalu klesají během zbytku 24hodinového období aplikace. Při opakovaném podávání (jako v rovnovážném stavu), když se předcházející transdermální náplast nahradí novou, plazmatické koncentrace zpočátku pomalu klesají, v průměru asi 40 minut, dokud absorpce z nové aplikované transdermální náplasti není rychlejší než eliminace, a plazmatické hladiny nezačnou znovu stoupat, aby dosáhly nového maxima přibližně po 8 hodinách.

• V rovnovážném stavu dosahují minimální hladiny přibližně 50 % maximálních hladin, na rozdíl od perorálního podání, při kterém koncentrace mezi dávkami klesnou prakticky na nulu. I když méně výrazně než při perorální lékové formě, vzrůstá expozice rivastigminu (Cmax a AUC) více než proporcionálně, a to 2,6násobně při zvýšení dávky ze 4,6 mg/24 h na 9,5 mg/24 h a 4,9násobně při zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuace (FI), míra poměrného rozdílu mezi maximální

• V plazmě pacientů s Alzheimerovou chorobou nedocházelo k významné akumulaci rivastigminu nebo metabolitu NAP226–90, kromě toho, že plazmatické hladiny byly vyšší druhý den léčby transdermální náplastí než první den.

Distribuce

Rivastigmin se slabě váže na bílkoviny plazmy (přibližně 40 %). Snadno přechází hematoencefalickou bariérou a jeho distribuční objem je v rozmezí 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformace

Rivastigmin se rychle a ve velkém rozsahu metabolizuje s plazmatickým poločasem eliminace přibližně 3,4 hodiny po odstranění transdermální náplasti. Eliminace byla omezena rychlostí absorpce (flip-flop kinetika), což vysvětluje delší t/ po použití transdermální náplasti (3,4 h) ve srovnání s perorálním nebo nitrožilním podáním (1,4 až 1,7 h). Metabolismus probíhá primárně hydrolýzou zprostředkovanou cholinesterázou na metabolit NAP226–90. In vitro vykazuje tento metabolit minimální inhibici acetylcholines­terázy (< 10 %). Na základě výsledků studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 podílejí na metabolismu rivastigminu jen minimálně. Celková plazmatická clearance rivastigminu byla po intravenózní dávce 0,2 mg přibližně 130 l/h a po intravenózní dávce 2,7 mg se snížila na 70 l/h, což je v souladu s nelineární, saturační farmakokinetikou rivastigminu v důsledku saturace jeho eliminačních mechanismů.

Poměr AUCv metabolitu a původní látky byl asi 0,7 po podání transdermální náplasti oproti 3,5 po perorálním podání, což naznačuje, že po dermální aplikaci je metabolizace mnohem slabší ve srovnání s perorálním podáním. Po aplikaci transdermální náplasti se tvoří méně NAP226–90, pravděpodobně proto, že na rozdíl od perorálního podání nedochází k presystémové metabolizaci (při prvním průchodu játry).

Eliminace

Stopová množství nezměněného rivastigminu se nacházejí v moči; vylučování metabolitů ledvinami je hlavní cestu eliminace po použití transdermální náplasti. Po perorálním podání ¹⁴C-rivastigminu byla renální eliminace rychlá a v podstatě úplná (> 90%) v průběhu 24 hodin. Méně než 1 % podané dávky se vylučuje stolicí.

Starší populace

Věk nemá vliv na expozici rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených transdermální náplastí s rivastigminem.

Porucha funkce jater

U osob s poruchou funkce jater se neprovádělo klinické hodnocení s transdermálními náplastmi s rivastigminem. Po perorálním podání byla Cmax rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC rivastigminu více než dvojnásobná u osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými osobami.

Porucha funkce ledvin

U osob s poruchou funkce ledvin se neprovádělo klinické hodnocení s transdermálními náplastmi s rivastigminem. Po perorálním podání byla Cmax a AUC rivastigminu přibližně dvakrát vyšší u pacientů s Alzheimerovou chorobou se středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci. Nedošlo však ke změnám Cmax a AUC rivastigminu u pacientů s Alzheimerovou chorobou s těžkou poruchou funkce ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie hodnotící toxicitu po opakovaném perorálním a lokálním podání myším, potkanům, králíkům, psům a miniprasatům odhalily pouze účinky související s nadměrným farmakologickým účinkem. Nebyla pozorována žádná orgánová toxicita. Perorální a lokální podání ve studiích na zvířatech bylo omezeno senzitivitou použitých zvířecích modelů.

Ve standardních in vitro a in vivo testech nepůsobil rivastigmin mutagenně s výjimkou testu chromozomové aberace v lidských periferních lymfocytech v dávce 104 krát vyšší, než je předpokládaná klinická expozice. Při in vivo podmínkách byl mikronukleární test negativní.

Ve studiích na myších při perorálním a topickém podání a ve studii na potkanech při perorálním podávání maximální tolerované dávky se neprokázala žádná kancerogenita. Expozice rivastigminu a jeho metabolitům byla přibližně stejná, jako je expozice u člověka při nejvyšších dávkách tobolek a transdermálních náplastí s rivastigminem.

U zvířat prostupuje rivastigmin placentou a je vylučován do mléka. Sledování perorálního podání březím samicím potkanů a králíků neprokázaly teratogenní potenciál rivastigminu. Specifické dermální studie u březích zvířat nebyly provedeny.

Transdermální náplasti s rivastigminem nebyly fototoxické. V některých dalších studiích dermální toxicity byl pozorován slabý dráždivý účinek na kůži laboratorních zvířat, včetně kontrolních zvířat. To může naznačovat riziko transdermálních náplastí s rivastigminem k vyvolání slabého erytému u pacientů. Po podání do očí králíků ve studiích primárního podráždění očí způsoboval rivastigmin zarudnutí a otok spojivky, zákal rohovky a miózu, které přetrvávaly po dobu 7 dnů. Proto se má pacient/pečovatel vyhnout kontaktu s očima po manipulaci s náplastí (viz bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

• – Polyetylen o nízké hustotě (LDPE)

• – Butylakrylát

• – Methylmetakrylát

• – Styren-methylstyren kopolymér

• – Ditridecyl-adipát

• – Butylhydroxytoluen

• – Ethylhexyl-akrylát

• – Terciální oktylakrylamid

• – Silikonizovaná pegoterátová fólie (PET)

6.2   Inkompatibility

K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi transdermální náplasti nemají být v oblasti kůže, kde je přípravek aplikován, použity žádné krémy, pleťová mléka nebo zásypy.

6.3   Doba použitelnosti

2 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte transdermální náplast v sáčku do použití.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Primární obalový materiál

Zatavené uzavřené sáčky vyrobené z potahovaného papíru/lepidlo/po­lyamid (nylon)/lepidlo/hli­níková fólie/lepidlo/a­krylonitril-metakrylát kopolymerový laminát. Jeden sáček obsahuje jednu transdermální náplast.

Dětské bezpečnostní sáčky vyrobené z potahovaného papíru/lepidlo/po­lyamid (nylon)/lepidlo/hli­níková fólie/lepidlo/a­krylonitril-metakrylát kopolymerový laminát. Jeden sáček obsahuje jednu transdermální náplast.

Sekundární obalový materiál

Sáčky jsou zabaleny do papírové krabičky.

Dostupné v baleních obsahujících 7, 30, 60 nebo 90 sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použité transdermální náplasti je třeba složit napůl adhezívní stranou dovnitř, vložit do původního sáčku a zlikvidovat bezpečně a mimo dosah a dohled dětí. Veškeré použité nebo nepoužité transdermální náplasti je třeba zlikvidovat v souladu s místními požadavky nebo vrátit do lékárny.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sigillata Limited

Suite 23, Park Royal House, 23 Park

Royal Rd, Londýn, NW10 7JH,

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Begusin 4,6 mg/24 h transdermální náplast: 06/501/13-C Begusin 9,5 mg/24 h transdermální náplast: 06/502/13-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 2. 2018

Další informace o léčivu BEGUSIN

Jak se BEGUSIN podává: transdermální podání - transdermální náplast
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Sáček
Velikost balení: 7 I

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sigillata Limited, London
E-mail: medinfo-UK@actavis.com