AYREEN - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ayreen 2 mg/0,03 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje dienogestum 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 46,92 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Perorální kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Ayreen by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Ayreen v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání: perorální podání

Jak užívat přípravek Ayreen

Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, v pořadí vyznačeném na blistru. Je-li třeba, zapíjejí se tekutinou. Užívá se jedna tableta denně po dobu 21 po sobě následujících dnů. Užívání z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během něhož obvykle dochází ke krvácení z vysazení, které začíná obvykle za 2 – 3 dny po užití poslední tablety a nemusí skončit před zahájením užívání z dalšího blistru.

Jak zahájit užívání přípravku Ayreen

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
• Převedení z kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinovaného perorálního kontraceptiva -CHC), vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti
• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (pilulka s progestogenem, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestogen (IUS)
• Užívání po potratu v prvním trimestru
• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání CHC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet

Jestliže se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, a další tablety pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Postup při vynechání tablet se pak může řídit následujícími dvěma základními pravidly:

• 1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

• 2. K dosažení odpovídající suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

• 1. týden
• 2. týden
• 3. týden

• 1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po spotřebování předchozího, tzn. mezi blistry není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po spotřebování druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.

• 2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a poté následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Doporučení v případě gastrointesti­nálních obtíží

V případě závažnějších gastrointesti­nálních obtíží (například zvracení nebo průjem) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření. Dojde-li během 3–4 hodin po užití tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud možno, užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě

• 4.2 „Postup při vynechání tablet”. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu (y) z jiného blistru.

Jak oddálit krvácení z vysazení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Ayreen bez obvyklého intervalu bez užívání. Tak lze pokračovat podle přání až do využívání druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Ayreen.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení menstruace).

4.3    Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) by se neměla používat u následujících stavů. Jestliže se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního kontraceptiva, užívání přípravku je nutné okamžitě ukončit.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)

• 4.4);

• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolis­mu (ATE)

• 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:

• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.
• Pankreatitis nebo toto onemocnění v anamnéze, bylo-li spojené se závažnou hypertriglyce­ridémií.
• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu.
• Existující jaterní tumory (benigní či maligní) nebo jejich výskyt v anamnéze.
• Známé malignity ovlivněné pohlavními steroidy (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnosti­kovanou příčinou.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Ayreen je kontraindikován při současném užívání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir (viz body 4.4 a bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost přípravku Ayreen s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Ayreen ukončit.

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Není zatím známo, jaká jsou rizika přípravku Ayreen v porovnání s těmito přípravky s nižším rizikem. Rozhodnutí používat jakýkoli přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravků kombinované hormonální antikoncepce, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávku kombinované perorální antikoncepce (< 50 ^g ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho roku.

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6 vyvine VTE během jednoho roku.

Omezené epidemiologické údaje naznačují, že riziko VTE u CHC obsahující dienogest může být podobné riziku u CHC obsahující levonorgestrel.

Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.

VTE může být fatální v 1–2 % případů.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Ayreen je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení“ viz bod 4.6).

V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

– jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;

• – bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• – zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

• – náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• – náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• – ostrou bolest na hrudi;

• – těžké točení hlavy nebo závrať způsobené světlem;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Ayreen je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

• V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

• – náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• – náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• – náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• – náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• – náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• – ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

• – bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;

• – nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• – pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• – pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• – extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• – rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Lékařské vyšetření / konzultace

Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Ayreen by měla být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Ayreen v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Nádory

• V některých epidemiologických studiích bylo uvedeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání (déle než 5 let) kombinovaných perorálních kontraceptiv (CHC), ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento nález vztahovat k dalším zjištěným faktorům týkajících se sexuálního chování a dalších faktorů jako například lidského papilomaviru (HPV).

Meta-analýza z 54 epidemio­logických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají CHC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání CHC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do 40 let vzácný, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek CHC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek CHC může být časnější diagnóza, biologický účinek CHC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které CHC nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek CHC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající CHC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost výskytu hepatálního tumoru.

Ostatní stavy

U žen, které trpí hypertriglyce­ridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání CHC zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících kombinovaná perorální kontraceptiva zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pouze tyto vzácné případy jsou důvodem pro okamžité přerušení užívání CHC. Pokud se při použití CHC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají adekvátně na antihypertenzní léčbu, CHC musí být vysazena. Uzná-li lékař za vhodné, může být kombinované perorální kontraceptivum opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv, ale průkaz souvislosti s kombinovanými perorálními kontraceptivy je u těchto stavů nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy angioedému.

Přerušení užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (CHC) může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markéry jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání CHC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritu souvisejícího s cholestázou, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestože CHC mohou mít vliv na periferní rezistenci na inzulin a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná CHC (obsahujících < 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající kombinovaná perorální kontraceptiva musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.

V souvislosti s užíváním CHC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání CHC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Tento léčivý přípravek obsahuje 46,92 mg laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, které jsou na bezlaktosové dietě, musí toto množství vzít v úvahu.

Snížená účinnost

Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání tablety (viz bod 4.2), v případě gastrointesti­nálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod

• 4.5).

Snížená kontrola cyklu

Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (CHC) se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku), a to především během prvních měsíců užívání. Z tohoto důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí během intervalu bez užívání tablet dojít ke krvácení z vysazení. Je-li CHC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však CHC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením z vysazení podle těchto pokynů nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním CHC vyloučit těhotenství.

Zvýšení hladiny ALT

Během klinických studií s pacienty léčenými pro virovou hepatitidu typu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu se vyskytlo zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) signifikantně častěji u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je kombinovaná hormonální kontracepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány příbalové informace současně užívaných léčivých přípravků.

• Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Ayreen

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy léčené některým z enzymy indukujících léčivých přípravků, by měly dočasně používat navíc k COC bariérovou metodu kontracepce nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a následujících 28 dnů po jejím ukončení.

Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by užívání z dalšího blistru COC mělo začít ihned po předchozím bez obvyklého intervalu bez užívání tablet.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivými látkami indukujícími jaterní enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly popsány následující interakce:

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí), např.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir, nevirapin a efavirenz, a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s různými účinky na clearance COC

Při současném užívání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky významný.

Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány potenciální interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností by ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy měly navíc používat bariérovou metodu kontracepce.

Hlavní metabolity dienogestu se vytvářejí bez zapojení systému cytochromu P450. Je proto nepravděpodobné, že by inhibitory tohoto enzymového systému ovlivňovaly metabolismus dienogestu.

• Účinky přípravku Ayreen na jiné léčivé přípravky
• Farmakodynamické interakce
• Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, tyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin proteinů (vazebných), např. globulinu vázajícího kortikosteroid a lipid / lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Ayreen není indikována během těhotenství.

Pokud během užívání přípravku Ayreen dojde k otěhotnění, další užívání musí být okamžitě ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly ani zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná perorální kontraceptiva (CHC) před otěhotněním, ani teratogenní vliv CHC neúmyslně užívaných při těhotenství.

Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek. Všeobecné zkušenosti s užíváním CHC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u člověka.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání přípravku Ayreen (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno CHC, která mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mléka během jejich užívání. Tato množství mohou mít vliv na dítě. Z tohoto důvodu se užívání CHC obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ayreen nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Závažné nežádoucí účinky u uživatelek viz bod 4.4.

Nežádoucí účinky přípravku Ayreen jsou v následující tabulce rozděleny podle frekvence výskytu. Uvedené třídění je založeno na frekvencích výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny při klinických studiích s jiným přípravkem obsahujícím ethinylestradiol / dienogest (na 3 590 zařazených ženách) a mají alespoň pravděpodobnou souvislost s podávaným přípravkem. Jelikož pro všechny hlášené nežádoucí účinky byla vypočtena četnost méně než 1/10, žádný nežádoucí účinek nemůže být klasifikován jako velmi častý.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolest hlavy, břicha a hrudníku.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

V klinických studiích s jiným přípravkem obsahujícím ethinylestradiol / dienogest byly zaznamenány následující nežádoucí účinky:

U žen užívajících CHC byly hlášeny tyto nežádoucí účinky, o kterých je pojednáno v bodu 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“:

• – venózní tromboembolické poruchy

• – arteriální tromboembolické poruchy

• – hypertenze

• – nádory jater

• – výskyt nebo zhoršení stavů, u nichž není souvislost s užíváním CHC přesvědčivá: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, epilepsie, migréna, děložní myom, porfyrie, systémový lupus erythematodus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka

• – chloasma

• – akutní nebo chronické poruchy jaterní funkce mohou vyžadovat přerušení užívání CHC do té doby, než se markéry jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám

• – U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit symptomy angioedému.

Četnost výskytu diagnostikované rakoviny prsu je u uživatelek CHC slabě zvýšená. Jelikož u žen ve věku pod 40 let je rakovina prsu vzácná, toto zvýšení je ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu malé. Kauzalita s užíváním CHC není známa. Další informace jsou uvedeny v bodech 4.3 a 4.4.

Interakce

Krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepce může být následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Akutní perorální toxicita ethinylestradiolu a dienogestu je velmi nízká. Například jestliže požije dítě současně několik tablet přípravku Ayreen, není pravděpodobné, že se u něj vyskytnou příznaky otravy. Symptomy, které se mohou v takovém případě vyskytnout, jsou nauzea a zvracení a slabé krvácení z pochvy u mladých dívek.

Zvláštní léčba není obecně nutná. Je-li to nezbytné, léčba by měla být pouze symptomatická.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci; progestageny a estrogeny, fixní kombinace

ATC kód: G03AA10

Všechna hormonální kontraceptiva se vyznačují velmi nízkým indexem selhání metody. Index selhání se může zvýšit, pokud se neužívají podle předepsaného dávkování (např. při vynechání dávky).

V klinických studiích s jinými přípravky obsahujícím ethinylestradiol / dienogest byly vypočteny tyto hodnoty Pearlova indexu selhání:

Nekorigovaný Pearlův index: 0,454 (horní mez 95% intervalu spolehlivosti: 0,701).

Korigovaný Pearlův index: 0,182 (horní mez 95% intervalu spolehlivosti: 0,358).

Ayreen je kombinovaným přípravkem pro perorální antikoncepci, který obsahuje estrogen ethinylestradiol a progestogen dienogest.

Kontraceptivní účinek přípravku Ayreen je založen na interakci různých faktorů, mezi nimiž nejdůležitější jsou inhibice ovulace a změny v cervikální sekreci.

Dienogest je derivátem nortestosteronu s 10 až 30krát nižší in vitro afinitou k progesteronovému receptoru, než mají jiné syntetické progestogeny. Údaje in vivo získané při pokusech na zvířatech naznačují silný gestagenní a anti-androgenní účinek. Dienogest nemá žádný významný androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinek in vivo.

Bylo zjištěno, že ovulačně-inhibiční dávka dienogestu samotného je 1 mg/den.

Při užívání kombinované perorální kontracepce s vysokou dávkou (50 ^g ethinylestradiolu) je riziko vzniku karcinomu endometria a ovaria sníženo. Zda toto platí i pro kombinovanou perorální kontracepci s nízkou dávkou, je třeba ještě potvrdit.

5.2        Farmakokinetické vlastnosti

• Ethinylestradiol

Absorpce

Po požití je ethinylestradiol je rychle a úplně absorbován z trávicího traktu. Maximálních sérových koncentrací kolem 67 pg/ml je dosaženo za 1,5 až 4 hodinách po podání. Ethinylestradiol je extenzivně metabolizován během absorpce a first-pass efektu v játrech, jejichž důsledkem je průměrná perorální biologická dostupnost okolo 44 %.

Distribuce

Ethinylestradiol je do značné míry (asi 98 %), ale nespecificky vázán na sérový albumin a vyvolává zvýšení koncentrace globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) v séru. Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci v mukóze tenkého střeva a v játrech. Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, přičemž vznikají různé hydroxylované a methylované metabolity, které jsou nacházeny v séru jako volné metabolity nebo ve formě konjugátů s glukuronidy a sulfáty. Rychlost clearance je přibližně 2,3 až 7 ml/min/kg.

Eliminace

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, které jsou charakterizovány poločasy okolo 1 hodiny a 10 – 20 hodin.

Ethinylestradiol není vylučován v nezměněné formě. Metabolity jsou eliminovány moří a žlučí v poměru 4:6. Poločas eliminace metabolitu je přibližně jeden den.

Podmínky rovnovážného stavu

Podmínek rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu, kdy sérové hladiny léku jsou dvojnásobně vyšší ve srovnání s jednorázovým podáním.

• Dienogest

Absorpce

Po perorálním podání je dienogest rychle a téměř kompletně absorbován z trávicího traktu. Maximálních sérových koncentrací okolo 51 ng/ml je dosaženo za 2,5 hodiny po požití jedné tablety Ayreen. Absolutní biologická dostupnost dosahující přibližně 96 % byla demonstrována v kombinaci s ethinylestra­diolem.

Distribuce

Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na SHBG ani na globulin vázající kortikosteroidy (CBG). Přibližně 10 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno jako volný steroid. 90 % je nespecificky vázáno na albumin. Zdánlivý distribuční objem dienogestu se pohybuje od 37 do 45 l.

Biotransformace

Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací s metabolity, které jsou vesměs inaktivní z endokrinolo­gického hlediska. Tyto metabolity jsou eliminovány z plazmy velmi rychle, a tudíž kromě dienogestu nebylo zjištěno v lidské plazmě žádné významné množství metabolitů. Celková clearance (Cl/F) po podání jedné dávky je 3,6 l/h).

Eliminace

Hladiny dienogestu v séru klesají s poločasem přibližně 9 hodin. Pouze zanedbatelná množství dienogestu jsou vylučována ledvinami v nezměněné formě. Po perorálním podání 0,1 mg dienogestu na kg tělesné hmotnosti je poměr exkrece ledvinami a stolicí 3:2. Přibližně 86 % podané dávky je eliminováno do 6 dnů, přičemž hlavní podíl (42 %) se vyloučí v prvních 24 hodinách močí.

Podmínky rovnovážného stavu

Farmakokinetické vlastnosti dienogestu nejsou ovlivněny hladinou SHBG. Když je dienogest užíván denně, sérové hladiny léčivé látky se zvýší 1,5krát a dosáhnou rovnovážného stavu po 4 dnech podávání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické studie s ethinylestra­diolem a dienogestem potvrdily očekávané estrogenní a progestagenní účinky. V kontextu s konvenčními preklinickými studiemi po opakovaném podání nevyplývá ze shromážděných dat o toxicitě, genotoxicitě, karcinogenitě a reprodukční toxicitě žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Je třeba mít na paměti, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst různých hormonálně závislých tkání a nádorů.

Při studiích na zvířatech se ukázalo, že ethinylestradiol má již při relativně nízkých dávkách letální účinky na embryo. Byly pozorovány malformace urogenitálního traktu a feminizace plodu mužského pohlaví.

Při studiích reprodukční toxicity dienogest vykazoval typické gestagenní účinky, jako například zvýšené předa poimplantační ztráty, prodlužování gestace a novorozeneckou úmrtnost potomstva. Po podání velkých dávek dienogestu v pozdních stádiích gestace a během kojení byla snížena plodnost potomstva.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1       Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, maltodextrin, magnesium-stearát (Ph.Eur.)

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa, makrogol 4000, povidon K 25, oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry obsahující 21 potahovaných tablet. Blistry jsou balené v papírové krabičce.

Balení obsahující 1 blistr s 21 potahovanými tabletami – N1

Balení obsahující 3 blistry s 21 potahovanými tabletami v každém blistru – N2

Balení obsahující 6 blistrů s 21 potahovanými tabletami v každém blistru – N3

Balení obsahující 13 blistrů s 21 potahovanými tabletami v každém blistru – N3

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

WH-Pharma s.r.o., Kutná Hora, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/492/12-C

Další informace o léčivu AYREEN

Jak se AYREEN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 1X21

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
WH-Pharma s.r.o., Kutná Hora
E-mail: j.kremenak@wh-pharma.cz
Telefon: +420 774 808 903