ATORVASTATIN KRKA 40 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Krka 10 mg

Atorvastatin Krka 20 mg

Atorvastatin Krka 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atorvastatin Krka 10 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

Atorvastatin Krka 20 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

Atorvastatin Krka 40 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg ve formě atorvastatinum calcicum.

Pomocná látka se známým účinkem:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

10 mg: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru 6 mm. 20 mg: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru 8 mm.

40 mg: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholeste­rolemie

Přípravek Atorvastatin Krka je indikován se současně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholeste­rolemií včetně familiární hypercholeste­rolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

Přípravek Atorvastatin Krka je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin Krka by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin Krka.

Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Běžně se léčba zahajuje 10 mg atorvastatinu 1× denně. Úprava dávky se provádí v intervalech 4 týdnů a delších. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholeste­rolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin Krka 1× denně dostačující.

Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholeste­rolemie

Léčba se zahajuje přípravkem Atorvastatin Krka 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1× denně.

Homozygotní_fa­miliární hypercholeste­rolemie

Pouze omezená data jsou k dispozici (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií je dávkování atorvastatinu 10–80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha _ funkce ledvin

Není nutné dávkování upravovat (viz bod 4.4).

Porucha _ funkce , jater

Přípravek Atorvastatin Krka by měl být u pacientů s poruchou funkce jater užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Atorvastatin Krka je u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Pediatrická populace

Hypercholeste­rolemie:

O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného dětského pacienta. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6–10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání

Atorvastatin Krka je určen pro perorální podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou a může být užívána kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Atorvastatin Krka je kontraindikován u pacientů:

• – s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot.

• – v těhotenství, v období kojení, u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin Krka snížit nebo terapii ukončit (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Atorvastatin Krka s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je třeba změřit hladinu CK v následujících případech:

• – porucha funkce ledvin;

• – hypotyreóza;

• – osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;

• – svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;

• – jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu;

• – u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu;

• – situace, kdy se může vyskytnout zvýšení hladin v plazmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a speciální populace včetně genetické subpopulace (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba by neměla být zahájena.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by neměla být stanovována po namáhavém cvičení, nebo existuj e-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků opakovány během dalších 5–7 dnů.

Během léčby

• – Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností nebo horečkou.

• – Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), léčbu je třeba přerušit.

• – Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než < 5× ULN.

• – Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižších dávkách a pod pečlivým dohledem.

– Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10 x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Současné podávání s ostatními léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené, pokud je atorvastatin podáván současně s určitými léčivými přípravky, které mohou zvýšit koncentraci atorvastatinu v plazmě, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy včetně ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, bocepreviru, erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinace tipranaviru/ri­tonaviru. Je-li to možné, mají být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

• V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Přípravek Atorvastatin Krka se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Atorvastatin Krka a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální plicní onemocnění

• V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statiny by měla být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Přípravek Atorvastatin Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozenou deficiencí laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru OATP1B1 jaterní buňky. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko se může zvýšit také při současném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají schopnost vyvolat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

U silných inhibitorů CYP3A4 se ukázalo, že vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tabulka 1 a informace pod ní). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podání těchto léků s atorvastatinem, je třeba zvážit použití nižších počátečních i maximálních dávek atorvastatinu a doporučuje se odpovídající klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické hladiny atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užití erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Jak amiodaron, tak verapamil jsou známé inhibitory aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Je proto třeba zvážit použití nižších maximálních dávek atorvastatinu a při současném užívání středně silných inhibitorů CYP3A4 se doporučuje odpovídající klinické sledování pacientů. Odpovídající klinické sledování se doporučuje po zahájení léčby nebo po následné úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze vyhnout současnému podávání, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportéru jaterní buňky na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze současnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinnosti (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/ fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při současném užívání fibrátů a atorvastatinu. Pokud se nelze současnému podávání vyhnout, musí se užívat nejnižší terapeuticky účinné dávky atorvastatinu a pacienti musí být odpovídajícím způsobem sledováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může být vyšší při současném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se odpovídající klinické sledování pacientů.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %), přičemž hypolipidemický účinek byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Vliv atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg, mírně zvýšilo plazmatickou koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je třeba náležitě kontrolovat.

Perorální kontraceptiva

Současné podávání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo v klinické studii souběžné podání atorvastatinu v dávce 80 mg denně s warfarinem malé snížení protrombinového času o 1,7 sekund během prvních 4 dnů dávkování, což se vrátilo k normálu do 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů, kteří užívají kumarinová antikoagulancia, stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a pravidelně v časné fázi léčby se ujistit, že nedochází k výkyvům protrombinového času. Jakmile je dosaženo stabilního protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů na kumarinových antikoagulanciích. Jestliže dojde ke změně dávky atorvastatinu nebo k jeho vysazení, je třeba zopakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Údaj uvedený jako x krát znamená změnu poměru mezi současným podáním s atorvastatinem a samotným atorvastatinem (tj. 1 krát = beze změny). Údaj uvedený jako % znamená % rozdíl vztažený k samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = beze změny).

Viz body 4.4 a 4.5 z hlediska klinické významnosti.

Obsahuje jednu nebo dvě složky, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice grapefruitové šťávy má také za následek snížení AUC o 20,4 % z důvodu ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5 krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatinu a metabolitů) 1,3×.

Celkové ekvivalentní působení atorvastatinu.

Zvýšení je označeno “t”, snížení “1”

OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku současně podaných léčivých přípravků

&

*

Údaj uvedený jako % znamená % rozdíl vztažený k samotnému atorvastatinu (tj., 0 % = beze změny).

Současné podání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo nedetekovatelný vliv na clearance fenazonu.

Zvýšení je označeno “t”, snížení “1”

OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku musí během léčby používat vhodnou kontracepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Přípravek Atorvastatin Krka je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po intrauterinní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy. Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčivých přípravků, které snižují hladinu lipidů, by během těhotenství mělo mít zpravidla malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholeste­rolémií.

Z těchto důvodů by se přípravek Atorvastatin Krka neměl užívat u těhotných žen a u žen, které se snaží otěhotnět nebo mohou být těhotné. Léčba přípravkem Atorvastatin Krka by měla být pozastavena během těhotenství nebo do doby, než se prokáže, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda jsou atorvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. U potkanů, jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů stejné jako v mléce (viz bod

5.3) . Vzhledem k možným vážným nežádoucím účinkům nesmí ženy, které užívají přípravek Atorvastatin Krka kojit své děti (viz dob 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod

• 4.3) .

Fertilita

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na fertilitu samčí ani samičí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Atorvastatin Krka má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

• – Velmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné (< 1/10 000)

• – Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

Souhrn bezpečnostního profilu

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání s 4 % užívajících placebo.

Seznam nežádoucích účinků

Na základě údajů získaných z klinických studií a sledování po uvedení léčivé látky na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím seznamu.

Infekce a infestace:

Časté: nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému:

Vzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému:

Časté: alergické reakce.

Velmi vzácné: anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté: hyperglykemie.

Méně časté: hypoglykemie, přírůstek váhy, anorexie.

Psychiatrické poruchy:

Méně časté: noční můry, nespavost.

Poruchy nervového systému:

Časté: bolest hlavy.

Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie.

Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy oka:

Méně časté: rozmazané vidění.

Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu:

Méně časté: tinitus.

Velmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchy:

Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem.

Méně časté: zvracení, bolest břicha v horní a dolní části, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: hepatitida.

Vzácné: cholestáza.

Velmi vzácné: jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolest zad.

Méně časté: bolest za krkem, svalová únava.

Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.

Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Velmi vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka.

Vyšetření:

Časté: abnormality jaterních testů, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy.

Méně časté: nález bílých krvinek v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• – Sexuální dysfunkce.

• – Deprese.

• – Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny

• – Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6–9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10–17 let.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy.

Gastrointestinální poruchy

Časté: bolest břicha.

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotran­sferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy.

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se atorvastatin významně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Mechanismus účinku

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu katalyzujícího přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Farmakodynamické účinky

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemic­kou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30–46 %), LDL-cholesterolu (o 41–61 %), apolipoproteinu B (o 34–50 %) a triglyceridů (o 14–33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií, nefamiliárními formami hypercholeste­rolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Klinická účinnost a bezpečnost

Homozygotní_fa­miliární hypercholeste­rolémie

• V multicentrické osmi týdenní otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou fází prodloužení různé délky bylo zahrnuto 335 pacientů, 89 z nich bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární hypercholeste­rolémií. Z těchto 89 pacientů, bylo průměrné percentuální snížení LDL-C asi 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila –0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: –18,4 %, p<0,0001), středních hladin TG o 20 % (pravastatin: –6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: – 22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

• V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není klinický význam těchto znázorněných výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod známý.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele (úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií myokardu vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií myokardu. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk > 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/al­buminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

¹Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40–75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

¹Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), IM = infarkt myokardu, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs.

• 8,9 % (211/2 366) u placeba.

• – Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27–9,82).

• – Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,7114,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95–99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20–30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6–17 let) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií a výchozí hodnotou LDL-C > 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1× denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů – stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1× denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň > 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvas­tatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (přibližně o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC – plocha pod křivkou plazmatických koncentrací) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinnost na lipidy.

Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšená (přibližně 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child- Pugh B).

Polymorfismus SLCO1B1: Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktáz v játrech včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšení rizika rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Polymorfismus genu, který kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) souvisí s 2,4násobně vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové variace (c.521TT). U těchto pacientů je také možné genetické poškození vychytávání v játrech. Možné ovlivnění účinnosti není známo.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testovém systému in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vyšší dávky u myší (které měly za následek 6–11 násobek AUC(0–24) jakého se dosáhne u člověka při nejvyšší doporučené dávce) prokázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existuje důkaz, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. Atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní u potkanů, králíků a psů, avšak v toxických dávkách pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj mláďat potkanů byl opožděn a bylo sníženo postnatální přežití během expozice matky vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů existuje důkaz placentárního přenosu. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou u potkanů stejné jako v mléce. Není známo, zda jsou atorvastatin a jeho metabolity vylučovány do lidského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy magnesium-stearát natrium-lauryl-sulfát mikrokrystalická celulosa krospovidon hyprolosa sodná sůl kroskarmelosy hydroxid sodný

Potah tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al fólie): 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atorvastatin Krka 10 mg : 31/414/10-C

Atorvastatin Krka 20 mg : 31/415/10-C

Atorvastatin Krka 40 mg : 31/416/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.5.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 13.8.2016

Další informace o léčivu ATORVASTATIN KRKA 40 MG

Jak se ATORVASTATIN KRKA 40 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz