ATORDAPIN - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atordapin 5 mg/10 mg potahované tablety

Atordapin 10 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety přípravku Atordapin 5 mg/10 mg jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji. Rozměr tablety: přibližně 6 mm.

Potahované tablety přípravku Atordapin 10 mg/10 mg jsou modré, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji. Rozměr tablety: přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atordapin je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek Atordapin má být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nejsou dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1× denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou 10 mg/10 mg 1× denně.

Dávky se můžou užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Atordapin může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale nesmí být užíván v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Starší pacienti

U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravky

V případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Atordapin ověřena. Proto se podávání přípravku Atordapin v této věkové skupině nedoporučuje.

Přípravek Atordapin se užívá perorálně.

4.3 Kontraindikace

Podávání přípravku Atordapin je kontraindikováno u pacientů:

• – s přecitlivělostí na dihydropyridiny*, na léčivou látku amlodipin a atorvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• – s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;

• – v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční prostředek (viz bod 4.6);

• – v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5);

• – s těžkou hypotenzí;

• – v šoku (včetně kardiogenního šoku);

• – s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza);

• – s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.

* amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Před zahájením léčby je potřeba provést jaterní testy a pravidelně je kontrolovat v průběhu a po skončení léčby, a dále se jaterní testy mají provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv známky nebo symptomy poruchy funkce jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových transamináz, mají být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní hranici normálních hodnot (ULN), léčbu je třeba ukončit.

Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu má být přípravek Atordapin podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou ve vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může skončit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy a s příznaky onemocnění svalů (viz níže).

Před zahájením léčby

Přípravek Atordapin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• – renální insuficience

• – hypotyreóza

• – osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

• – svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

• – onemocnění jater v anamnéze a/nebo nadměrné požívání alkoholu

• – u pacientů starších 70 let; potřebnost vyšetření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro vznik rabdomyolýzy

• – situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je doporučeno klinicky monitorovat.

Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (> 5× ULN), léčba nesmí být zahájena.

Vyšetření kreatinkinázy

Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež může ztěžovat správnou interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5× ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5–7 dnů.

Opatření během léčby

• – Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků: neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy

• – Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Atordapin, je třeba změřit pacientovy hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), léčbu je třeba přerušit.

• – Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání závažné a způsobují každodenní diskomfort, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než > 5 x ULN.

• – Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku Atordapin v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.

• – Přípravek Atordapin je nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo při potvrzené rabdomyolýze, nebo i podezření na ni.

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Atordapin existuje riziko vzniku rabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV-proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, erytromycinu, niacinu, ezetimibu, kolchicinu, telapreviru, nebo kombinace tipranavir/ri­tonavir. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující nežádoucí interakce).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V případech, kdy je souběžné podání s přípravkem Atordapin nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Přípravek Atordapin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že je vyšší incidence hemoragické CMP ve skupině pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především v rámci dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny přerušit.

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí vaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrostla v přítomnosti amlodipinu o 18 % (CI 90% [109 – 127 %]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/ator­vastatin a ostatními léčivými přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin

Dantrolen (infuzní): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

V důsledku extrapolace je zapotřebí se vyvarovat souběžnému podávání amlodipinu a dantrolenu (viz bod 4.4).

Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. V případě potřeby pravidelně monitorovat krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory: současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory: při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus: při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvyšuj í hypotenzní účinek. Hrozí závažná ortostatická hypotenze.

Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nezaléčeným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt betablokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou­ zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (betablokátory, blokátory angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu. Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil: jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořeč­natých solí a digoxinu.

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportních polypeptidů organických aniontů OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžného podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné podávat nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užívání erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/fi­bráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina _ fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování atorvastatinu s kolchicinem.

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj. 1násobek = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

• # Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

• * Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5 krát a AUC aktivních metabolitů.

A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.

Nárůst je označen “T”, pokles “1”.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “T”, pokles “1”.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Atordapin je kontraindikován v těhotenství a během kojení.

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku mají během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholeste­rolémií.

Z těchto důvodů nemá být přípravek Atordapin užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Atordapin má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba přípravkem Atordapin okamžitě ukončena.

Kojení

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není

známý. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů

ženy užívající přípravek Atordapin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Atorvastatinová složka přípravku Atordapin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku Atordapin, existuje riziko občasného výskytu závratí, bolestí hlavy, únavy nebo nevolnosti. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s fixní kombinací amlodipin/ator­vastatin nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke kombinaci amlodipin/ator­vastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu (viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1 % pacientů na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4,0 % pacientů.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků hlášených u samotného amlodipinu a atorvastatinu.

• – velmi časté: > 1/10

• – časté: > 1/100 až < 1/10

• – méně časté: > 1/1 000 až < 1/100

• – vzácné: > 1/10 000 až < 1/1 000

• – velmi vzácné: < 1/10 000

• – není známo (z dostupných údajů nelze určit)

  MedDRA Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinky	Četnost
  		Amlodipin	Atorvastatin
  Infekce a infestace	nasofaryngitida	–	časté
  Poruchy krve a lymfatického systému	leukopenie	velmi vzácné	–
  	trombocytopenie	velmi vzácné	vzácné
  Poruchy imunitního systému	hypersenzitivita	velmi vzácné	časté
  	anafylaxe	–	velmi vzácné
  Poruchy metabolismu a výživy	hypoglykémie	–	méně časté
  	hyperglykémie*	velmi vzácné	časté
  	váhový přírůstek	méně časté	méně časté
  	váhový úbytek	méně časté	–
  	anorexie	–	méně časté
  Psychiatrické poruchy	insomnie	méně časté	méně časté
  	poruchy nálady (včetně úzkosti)	méně časté	–
  	noční můry	-	méně časté
  	deprese	méně časté	není známo
  	zmatenost	vzácné	–
  Poruchy nervového systému	somnolence	časté	–
  	závratě	časté	méně časté
  	bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby)	časté	časté
  	tremor	méně časté	–
  	hypestézie, parestézie	méně časté	méně časté
  	synkopa	méně časté	-
  	hypertonie	velmi vzácné	–
  	periferní neuropatie	velmi vzácné	vzácné
  	amnézie	–	méně časté
  	dysgeuzie	méně časté	méně časté
  	extrapyramidové příznaky	není známo	-
  Poruchy oka	rozmazané vidění	–	méně časté
  	poruchy zraku (včetně diplopie)	časté	vzácné
  Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	méně časté	méně časté
  	ztráta sluchu	-	velmi vzácné
  Srdeční poruchy	palpitace	časté	–
  	angina pectoris	vzácné	–
  	infarkt myokardu	velmi vzácné	–

  	arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní)	méně časté
  Cévní poruchy	zrudnutí	časté	–
  	hypotenze	méně časté	–
  	vaskulitida	velmi vzácné	–
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	faryngolaryngeální bolest	-	časté
  	epistaxe	-	časté
  	dyspnoe	časté	–
  	rinitida	méně časté	–
  	kašel	méně časté	–
  	intersticiální plicní onemocnění, zvláště u dlouhodobé léčby	–	není známo
  Gastrointesti­nální poruchy	hyperplazie dásní	velmi vzácné	–
  	nauzea	časté	časté
  	bolesti horní i dolní části břicha	časté	méně časté
  	zvracení	méně časté	méně časté
  	dyspepsie	časté	časté
  	změna střevní motility (včetně průjmu a zácpy)	časté	–
  	sucho v ústech	méně časté	-
  	dysgeuzie	méně časté	–
  	průjem, zácpa, nadýmání	–	časté
  	gastritida	velmi vzácné	–
  	pankreatitida	velmi vzácné	méně časté
  	eruktace	-	méně časté
  Poruchy jater a žlučových cest	hepatitida	velmi vzácné	méně časté
  	cholestáza	–	vzácné
  	selhání jater	–	velmi vzácné
  	žloutenka	velmi vzácné	-
  Poruchy kůže a podkožní tkáně	bulózní dermatitida včetně erythema multiforme	velmi vzácné	vzácné
  	Quinckeho edém	velmi vzácné	–
  	erythema multiforme	velmi vzácné	-
  	alopecie	méně časté	méně časté
  	purpura	méně časté	–
  	změna barvy kůže	méně časté	–
  	svědění	méně časté	méně časté
  	vyrážka	méně časté	méně časté
  	hyperhidróza	méně časté	–
  	exantém	méně časté	–
  	kopřivka	méně časté	méně časté
  	angioneurotický edém	velmi vzácné	vzácné
  	exfoliativní dermatitida	velmi vzácné	-
  	fotosenzitivita	velmi vzácné	–
  	Stevens-Johnsonův syndrom	velmi vzácné	vzácné
  	toxická epidermální nekrolýza	není známo	vzácné
  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	otok kloubů (včetně kotníků)	časté	časté
  	artralgie, myalgie (viz bod 4.4)	méně časté	časté
  	svalové křeče, svalové spasmy	časté	časté
  	bolest zad	méně časté	časté
  	bolest krku	–	méně časté
  	bolest končetin	-	časté
  	svalová únava	–	méně časté

  	myositida (viz bod 4.4)	–	vzácné
  	rabdomyolýza, myopatie (viz bod 4.4)	–	vzácné
  	tendinopatie, vzácně ruptura šlach	–	vzácné
  	imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)		není známo
  Poruchy ledvin a močových cest	porucha mikce, nokturie, zvýšená frekvence močení	méně časté	–
  Poruchy reprodukčního systému a prsu	impotence	méně časté	méně časté
  	gynekomastie	méně časté	velmi vzácné
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	edém	velmi časté	méně časté
  	periferní edém	–	méně časté
  	únava	časté	méně časté
  	bolesti na hrudi	méně časté	méně časté
  	astenie	časté	méně časté
  	bolest	méně časté	–
  	malátnost	méně časté	méně časté
  	horečka	-	méně časté
  Vyšetření	zvýšení jaterních enzymů ALT a AST (většinou v důsledku cholestázy)	velmi vzácné	časté
  	zvýšení hladin krevní CK (viz bod 4.4)	–	časté
  	přítomnost bílých krvinek v moči	–	méně časté

* Při užití některých statinů byly hlášeny případy diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza na lačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Zatím neexistují žádné informace o předávkování fixní kombinací amlodipin/ator­vastatin u lidí.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem jsou omezené. Velká dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních jednotkách intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny, nepředpokládá se, že by dialýza byla přínosná.

Atorvastatin

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a amlodipin); ATC kód: C10BX03.

Přípravek Atordapin má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Atordapin inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku Atordapin je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu.

Při podání fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly pozorovány rozdíly v účinku na plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2×2 faktorová, randomizovaná studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19 257 pacientů (rameno snižující krevní tlak – ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem u 10 305 pacientů (rameno snižující lipidy – ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10 305 pacienty s hypertenzí, ve věku 40 – 79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk (> 55 let), kouření, diabetes mellitus, předčasná ICHS u příbuzných prvního stupně v anamnéze, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, onemocnění periferních tepen, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie/al­buminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5 – 10 mg) nebo atenololu (v dávce 50 – 100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (< 140/90 mm Hg u nediabetických pacientů, < 130/80 mm Hg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril (v dávce 4 – 8 mg) ve skupině s amlodipinem a kalium-bendroflumethiazid (v dávce 1,25 – 2,5 mg) ve skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4 – 8 mg) v obou ramenech. Ve skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů užívalo amlodipin a 2584 pacientů užívalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů užívalo amlodipin a 2583 pacientů užívalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného primárního ukazatele – fatální ICHS a nefatálního IM o:

• – 53 % (95% CI [31 – 68 %], p < 0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo,

• – 39 % (95% CI [8 – 59 %], p < 0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+ator­vastatin.

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mm Hg versus –24,7/-13,6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,036 (u STK) a < 0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby porovnala účinek léčby přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední hypertenzí.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), hladinu HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či echokardiografie (20,9 %), kouřili cigarety (21,9 %).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání s 11,5 % pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90 – 1,07] p = 0,65.

Sekundární ukazatel:

• – ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3 % pacientů, ve skupině léčené amlodipinem to pak bylo u 16,8 % pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89 – 1,02] p = 0,20

• – incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie, závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel – fatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlortalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili z 60 % muži ve věku 21 – 92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI 0,72 – 1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnání s placebem.

• – Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI 0,84 – 19,57) a riziko ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI 0,27 – 9,82).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání byla pozorována dvě odlišná maxima hladin plazmatických koncentrací. První bylo zaznamenáno během 1 až 2 hodin po podání atorvastatinu, druhé bylo pozorováno mezi 6 a 12 hodinami po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu z fixní kombinace nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin o asi 32 %, resp. o 11 % (vzájemně), jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).

Absorpce: po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v rozmezí 64 – 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce: ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.

Eliminace: eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je 30 – 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7 – 8 dnech podávání. Amlodipin se močí vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Absorpce: atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1 – 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 % měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách, v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce: průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 95% na plazmatické proteiny.

Biotransformace: atorvastatin je ve značné míře metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace: atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním metabolismem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20 – 30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Starší pacienti: doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých dospělých jedinců (přibližně o 40 % u Cmax a o 30 % u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: farmakokinetické údaje u pediatrické populace nejsou k dispozici.

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Renální insuficience: farmakokinetika amlodipinu není při renální insuficienci významně ovlivněna. Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renální insuficiencí dostat běžnou velikost počáteční dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů s renální insuficiencí upravovat podávané dávky.

Jaterní insuficience: u pacientů s jaterní insuficiencí bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC o přibližně 40 – 60 %. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není narušena u pacientů se středním až těžkým stupněm jaterní insuficience, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child- Pugh B).

Polymorfizmus SLCO1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4× vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu. Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu a vycházející z výsledků běžných studií bezpečnosti, farmakologických studií, studií opakovaných toxických dávek či ze studií genotoxicity nebo kancerogenity neprokázaly pro člověka žádné zvláštní nebezpečí. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U samců myší byl v 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly 6–11× vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC(0–24). Ze studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175, resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m²). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety polysorbát 80 uhličitan vápenatý sodná sůl kroskarmelosy hyprolosa

mikrokrystalická celulosa

předbobtnalý kukuřičný škrob

magnesium-stearát

koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva pro 5 mg/10 mg

hypromelosa 2910/6

oxid titaničitý (E171)

mastek

propylenglykol (E1520)

Potahová vrstva pro 10 mg/10 mg

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

mastek

indigokarmín (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3   Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al fólie): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet,

v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atordapin 5 mg/10 mg: 83/239/14-C

Atordapin 10 mg/10 mg: 83/240/13-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Atordapin 5 mg/10 mg: 11. 6. 2014/ 8. 2. 2018

Atordapin 10 mg/10 mg: 5. 6. 2013/ 8. 2. 2018

Další informace o léčivu ATORDAPIN

Jak se ATORDAPIN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz