ARIONEX COMBI 50/12,5 MG POTAHOVANÁ TABLETA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta

Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg, což odpovídá losartanum 45,76 mg, a hydrochlorothi­azidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 70.31 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Arionex Combi 50/12,5 mg potahovaná tableta: kulatá, žlutá, potahovaná tableta (o průměru

• 8,1 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Arionex Combi je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován léčbou pomocí losartanu nebo hydrochlorothiazidu samostatně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Hypertenze

Kombinace losartan a hydrochlorothiazid (HCTZ) není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii.

Doporučuje se titrovat jednotlivé složky tzn. losartan a hydrochlorothiazid.

U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní kombinaci.

U většiny pacientů je obvyklá počáteční a udržovací dávka jedna tableta přípravku Arionex Combi 50/12,5 mg denně. U pacientů s neadekvátní odpovědí lze dávkování zvýšit na dvě tablety přípravku Arionex Combi 50/12,5 mg podávané jednou denně. Maximální dávka jsou dvě tablety přípravku Arionex Combi 50/12,5 mg jednou denně. Obecně se antihypertenzního účinku dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Použití u starších pacientů: Není obvykle zapotřebí žádná úprava počáteční dávky. Zkušenosti s použitím u této populace jsou omezené.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaných pacientů: U pacientů s lehkými až středně těžkými poruchami funkce ledvin (např. s clearance kreatininu 30–50 ml/min) není třeba žádná úprava počáteční dávky. Podávání losartanu draselného nebo hydrochlorothiazidu se nedoporučuje u hemodialyzovaných pacientů. Přípravek nesmí být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (např. s clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Použití u pacientů se sníženým intravaskulárním objemem: Před podáním tablet losartan/hydrochlo­rothiazidu je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:

Podávání losartanu/hydrochlo­rothiazidu je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Použití u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let): U dětí a dospívajících nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem a dospívajícím se tudíž nesmí kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid podávat.

Losartan/hydrochlo­rothiazid lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Tablety se polykají a zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Losartan draselný/hydrochlo­rothiazid může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3  Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Hypokalemie nebo hyperkalcemie neodpovídající na léčbu

• – Těžká porucha funkce jater, cholestáza a biliární obstrukční poruchy

• – Rezistentní hyponatremie

• – Symptomatická hyperurikemie/dna

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml)

• – Anurie

• – Současné užívání Arionexu Combi 50/12,5 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan

Angioedém:

Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku intenzivní diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce. Tyto stavy se mají upravit před podáváním přípravku Arionex Combi (viz body 4.2 a 4.3).

Nerovnováha elektrolytů:

Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s poruchou funkce ledvin, s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba se tímto zabývat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku v plazmě a clearance kreatininu, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu 30–50 ml/min.

Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík s losartanem/hy­drochlorothia­zidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.).

Porucha funkce jater:

Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují výrazně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, se má Arionex Combi používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně vážnou poruchou funkce jater v anamnéze. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Arionex Combi je tudíž kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin:

V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí).

Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, byly hlášeny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné arterie nebo stenózou arterie zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan má být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné arterie nebo stenózou arterie zásobující solitární ledvinu.

Transplantace ledvin:

Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Primární hyperaldostero­nismus:

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin. Použití losartanu draselného a hydrochlorothiazidu se proto nedoporučuje.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body

• 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Koronární a cerebrovaskulární onemocnění:

Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu.

Srdeční selhání:

U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin, nebo bez ní existuje – stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

Aortální a mitrální stenóza, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie:

Stejně jako u jiných vazodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou, nebo obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly:

Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu, losartan a další antagonisté angiotenzinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti.

Těhotenství:

Terapie AIIRA nemá být zahajována během těhotenství. Pokud není pokračování v terapii AIIRA nezbytně nutné, má být pacientka plánující těhotenství převedena na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, která je během těhotenství prokazatelně bezpečná. Jakmile je těhotenství prokázáno, je nutno léčbu AIIRA okamžitě ukončit a v případě nutnosti zahájit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Hydrochlorothi­azid

Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/te­kutin:

Stejně jako u všech antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická hypotenze. Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin či elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatremie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesemie či hypokalemie, které se mohou vyskytnout během přidruženého průjmu či zvracení. U těchto pacientů má být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatremie.

Metabolické a endokrinní účinky

Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny vápníku v séru. Výrazná hyperkalcemie může nasvědčovat skryté hyperparatyreóze Thiazidy mají být vysazeny před vyšetřením parathyroidální funkce.

Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů.

Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Jelikož losartan vyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorot­hiazidem do určité míry snižuje diuretikem vyvolanou hyperurikemii.

Porucha funkce jater:

Thiazidy se mají užívat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní chorobou, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alterace vodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v hepatální kóma. Arionex Combi je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Další upozornění:

U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce při anamnéze i bez anamnézy alergie či bronchiálního astmatu.

Při užívání thiazidů byla zaznamenána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Pomocná látka:

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat (viz bod 6.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan

Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této interakce nebyly hodnoceny.

Stejně jako u jiných léků blokujících angiotenzin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných diuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná.

Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto při souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotenzinu II mají být pečlivě monitorovány hladiny lithia v séru.

Pokud jsou antagonisté receptoru angiotenzinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky NSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách) a neselektivními NSAIDs, může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již nedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace má být podávána s opatrností, zejména u starších lidí. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech.

U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetně selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru angiotenzinu II) musí být omezena na individuálně definované případy s pečlivým sledováním funkce ledvin. Některé studie prokázaly, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo diabetem s orgánovým poškozením je duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a změn renálních funkcích (včetně akutního renálního selhání) v porovnání s užíváním jen jedné látky působící na renin-angiotenzin-aldosteronový systém.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní, či vedlejší účinek, mohou zvýšit riziko hypotenze.

Hydrochlorothi­azid

Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva

Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin)

Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je třeba používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorot­hiazidem.

Jiná antihypertenziva

Aditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice

Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu, nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointes­tinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTH

Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. adrenalin)

Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)

Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

Lithium

Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)

Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na alopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)

Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

Salicyláty

• V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.

Methyldopa

Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin:

Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.

Digitalisové glykosidy

Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku

Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan/hydrochlo­rothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):

• Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,
• Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli

Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, mají být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho má být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testy

Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).

Karbamazepin

Riziko symptomatické hyponatremie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky

• V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti mají být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo kyselina glycyrrhizová (obsažená v lékořici)

Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Antagonista receptoru angiotenzinu II (AIIRAs)

Během prvního trimestru těhotenství se užívání AIIRA nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je užívání AIIRA kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Neexistují přesvědčivé epidemiologické důkazy rizika teratogenity po užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství, nevelké zvýšení rizika však nelze vyloučit. Přestože nejsou k dispozici kontrolované epidemiologické údaje o riziku podávání inhibitorů receptorů angiotenzinu II (AIIRA) těhotným ženám, podobná rizika mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat. Jestliže není pokračování v terapii AIIRA nezbytně nutné, pak je třeba převést pacientky plánující těhotenství na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, jejíž užívání je v těhotenství bezpečné. Jakmile je prokázáno těhotenství, AIIRA léčba musí být okamžitě vysazena, a jestliže je to nezbytně nutné, je třeba začít s alternativní léčbou.

Je známo, že AIIRA podávána během druhého a třetího trimestru mají fetotoxický účinek (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a rovněž neonatálně toxický účinek (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie). (Viz rovněž bod 5.3)

Pokud by byly od druhého trimestru těhotenství AIIRA podávány, doporučují se kontroly funkce ledvin a stavu osifikace lebky ultrazvukem.

U kojenců, jejichž matky užívaly AIIRA, je zapotřebí provádět pečlivé sledování výskytu hypotenze (viz rovněž bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Zkušenosti s hydrochlorthi­azidem v průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorthiazidu může jeho užívání ve druhém a třetím trimestru narušit fetoplacentární perfuzi a může způsobit poškození plodu a novorozence, jako ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii.

Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku sníženého objemu plasmy a placentární hypoperfuze bez prospěšného účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy jinou léčbu nelze použít.

Kojení:

Antagonisté receptoru angiotenzinu II (AIIRA):

Protože o používání přípravku Arionex Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Arionex Combi se nedoporučuje a jsou upřednostňovány alternativní způsoby léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily, zejména při kojení novorozeného nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothi­azid:

Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malých dávkách.

Thiazidy způsobující ve vysokých dávkách zvýšenou diurézu mohou potlačit tvorbu mléka.

Použití přípravku Arionex Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Arionex Combi během kojení užíván, má se jednat o co nejnižší možné dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že při antihypertenzní léčbě se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost, zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny, tam, kde je to vhodné, podle tříd orgánových systémů a četnosti podle následující mezinárodní dohody:

Velmi časté ( > 1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit)

• V klinických studiích s losartanem draselným a hydrochlorothi­azidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí účinky byly stejné jako při užívání samotného losartanu draselného nebo hydrochlorothi­azidu.

• V kontrolovaných klinických studiích zabývajících se esenciální hypertenzí byly závratě jediným nežádoucím účinkem uváděným ve vztahu k léku s vyšším výskytem než u placeba, který byl hlášen u jednoho nebo více procent pacientů léčených losartanem a hydrochlorothi­azidem.

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Arionex Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Arionex Combi je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

Losartan

O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodob­nějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud se vyskytne symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothi­azid

Nejčastěji pozorované známky a příznaky jsou zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie.

Nebylo prokázáno, do jaké míry je hydrochlorothiazid vylučován během hemodialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C 09 DA 01.

Kombinace losartanu draselného a hydrochlorothi­azidu

Losartan draselný a hydrochlorothiazid je kombinace losartanu draselného, antagonisty receptorů angiotenzinu II a hydrochlorothi­azidu, thiazidového diuretika. U kombinace těchto složek bylo prokázáno, že má aditivní účinek na snižování krevního tlaku, snižuje krevní tlak ve větší míře než každá složka samostatně.

Má se za to, že tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotenzinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon ke zmírnění ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.

Bylo ukázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorot­hiazidu bylo ukázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu přetrvává po 24 hodin. V klinických hodnoceních trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při dlouhodobé léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu draselného a hydrochlorothiazidu žádný klinicky významný vliv na srdeční tep. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlo­rothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak vsedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg.

Losartan draselný a hydrochlorothiazid je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i nečernošských a u mladších (<65 let) i starších (^65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.

Losartan

Losartan draselný je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotenzin II, silný vazokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin-angiotenzinového systému a je důležitým patofyziologickým faktorem při vzniku hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. v hladkém svalstvu cév, v nadledvinách, v ledvinách a srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.

Losartan draselný selektivně blokuje receptor AT1. Jak losartan draselný, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 inhibují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob

syntézy.

Losartan draselný není agonista a neblokuje žádné jiné hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu. Proto nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.

Během podávání losartanu draselného vede odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Přes tato zvýšení se udržuje antihypertenzní působení a suprese koncentrace plazmatického aldosteronu, což indikuje efektivní blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu draselného klesly hodnoty PRA a angiotenzinu II na výchozí hodnoty během tří dnů.

Jak losartan draselný, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Ve hmotnostním vyjádření je aktivní metabolit 10 až 40krát aktivnější než losartan.

Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothi­azidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4 131 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothi­azidem (4,1 %), zatímco incidence u pacientů, kterým byly podávány ACE inhibitory, byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle <0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích způsobilo podávání losartanu draselného v jedné denní dávce pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Srovnání hodnot krevního tlaku 24 hodin po podání s hodnotami krevního tlaku 5–6 hodin po podání demonstrovalo snížení krevního tlaku po celých 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu dosahoval 70–80% účinku zjištěného 5–6 hod. po dávce.

Vysazení losartanu draselného u pacientů s hypertenzí se neprojevilo náhlým vzestupem krevního tlaku (rebound). Přes význačný pokles krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.

Losartan je stejně účinný u mužů i žen, u mladších (ve věku do 65 let) i starších hypertoniků.

Studie LIFE

Studie „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hyper­tenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.

Střední délka sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, cévních mozkových příhod a infarktů myokardu. V obou sledovaných skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ke 13,0% snížení rizika dosažení cílového parametru (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98) v porovnání s atenololem. Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují ledvinový tubulární mechanismus reabsorpce elektrolytů, zvyšují přímo vylučování sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích.

Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným nárůstem draslíku v moči, poklesem bikarbonátu a snížením hladiny draslíku v séru. Vztah renin-aldosteron je zprostředkován angiotenzinem II, a proto současné podávání antagonistů receptorů angiotenzinu II může kompenzovat ztráty draslíku spojené s užíváním thiazidových diuretik.

Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje asi za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Losartan:

Po perorálním podání se losartan draselný dobře vstřebává a podléhá first pass metabolizmu, kdy vzniká účinný metabolit karboxylové kyseliny a ostatní neúčinné metabolity.

Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Střední hodnoty maximálních koncentrací losartanu se dosáhne do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3 až 4 hodin. Podávání léčivého přípravku se standardizovaným jídlem nemělo na profil koncentrace losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv.

Distribuce:

Losartan

Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z více než 99 % vázány na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace:

Losartan

Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání ¹⁴C-značeného losartanu draselného je cirkulující plazmatická radioaktivita přisuzována především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla pozorována nízká přeměna losartanu draselného na účinný metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglu­kuronidu.

Eliminace:

Losartan

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min.

Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně, s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1× denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně nehromadí.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu značeného ¹⁴C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Do 24 hodin je alespoň 61 procent perorálně podané dávky vyloučeno v nezměněné formě.

Individuální rozdíly u pacientů:

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid

Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plazmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

Losartan

U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie ukázaly, že AUC losartanu v japonské a ne-japonské populaci zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se neliší. Nicméně AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E – 3174) se zdá být odlišný mezi oběma skupinami, s přibližně 1,5 krát vyšší expozici u japonských subjektů než v ne-japonské populaci. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se hodnotil v řadě studií toxicity po opakovaném perorálním podávání v délce až šesti měsíců u potkanů a psů. Změny pozorované v těchto studiích byly způsobeny převážně losartanovou složkou. Podávání kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu způsobilo snížení hodnot červených krvinek (počet erytrocytů, hodnoty hemoglobinu, hematokritu), zvýšení N-urey v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, krvácení). U potkanů a králíků léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu nebyla odhalena žádná teratogenita. Fetální toxicita, prokázaná mírným zvýšením počtu nadpočetných žeber u generace F1, byla zjištěna u samic potkanů léčených před a po celou dobu březosti. Reprodukční toxicita projevující se renálním poškozením a uhynutím plodu, byla odhalena již ve studiích se samotným losartanem. Stejná toxicita se vyskytovala i u březích samic potkanů léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu během pozdní březosti nebo/a během laktace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

– Mikrokrystalická celulóza

– Předbobtnalý kukuřičný škrob

– Monohydrát laktózy

– Magnesium-stearát

– Hyprolóza

– Hypromelóza

– Oxid titaničitý (E171)

– Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledné Al/PVC/PE/PVDC blistry

Velikost balení: 28 a 98 (nemocniční balení) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Praha 4 Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

58/280/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 6. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 28. 11. 2013

Další informace o léčivu ARIONEX COMBI 50/12,5 MG POTAHOVANÁ TABLETA

Jak se ARIONEX COMBI 50/12,5 MG POTAHOVANÁ TABLETA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha
E-mail: info@glenmarkpharma.cz
Telefon: 227629511