AMLODIPINE/ATORVASTATIN POLPHARMA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 5 mg/10 mg potahované tablety

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 10 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 5 mg/10 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum)

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 10 mg/10 mg:

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum 10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum)

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 5 mg/10 mg: Bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 4,6 mm * 9,2 mm.

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 10 mg/10 mg: Světle modré, oválné, bikonvexní tablety o rozměrech 4,6 mm * 9,1 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je indikován k prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž se podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1) považuje za vhodné.

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma se má užívat pouze tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nejsou dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je určen pro perorální podání.

Dávkování

Obvyklá počáteční dávka je 5 mg amlodipinu/10 mg atorvastatinu jednou denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se podávat 10 mg amlodipinu/10 mg atorvastatinu jednou denně.

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma lze užívat samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale nemá být užíván v kombinaci s jiným blokátorem kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Podávání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma v kombinaci s fibráty je třeba se vyvarovat (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: Podávání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Proto se podávání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma v této skupině pacientů nedoporučuje.

Starší pacienti: U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Použití v kombinaci s jinými léčivými přípravky: V případě souběžného podávání s cyklosporinem nemá dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod 4.5).

Způsob podání

Dávky lze užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je kontraindikován u pacientů:

• s hypersenzitivitou na dihydropyridiny*, na léčivé látky amlodipin a atorvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot,
• v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný antikoncepční prostředek (viz bod 4.6),
• v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5),
• s těžkou hypotenzí,
• v šoku (včetně kardiogenního šoku),
• s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza),
• s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.

*amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání: Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Účinky na játra: Před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu je třeba provádět jaterní testy. Dále je třeba jaterní testy provádět také u pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo symptomy poškození jater. V případě zaznamenání zvýšených hladin sérových transamináz je třeba sledování provádět až do doby jejich normalizace.

Pokud přetrvává zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST na více než trojnásobku horní hranice normálních hodnot (ULN), je třeba léčbu ukončit.

Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; doporučené dávkování u těchto pacientů nebylo stanoveno.

Z důvodu přítomnosti atorvastatinové složky je třeba přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma podávat s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají porušenou funkci jater anebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Účinky na kosterní svalstvo: Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít vliv na kosterní svalstvo a vyvolávat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou ve vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy charakterizované výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK > 10 ULN), myoglobinémií a myoglobinurií, což může vyústit až v renální selhání a ve vzácných případech může skončit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny se pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy či jiných svalových enzymů nedoporučuje. Sledování kreatinkinázy se doporučuje před zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy a u pacientů, u kterých se v průběhu léčby statiny objeví příznaky svalového onemocnění (viz níže).

Před zahájením léčby

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy. Před zahájením léčby statiny je třeba změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• – porucha funkce ledvin,

• – hypotyreóza,

• – osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění,

• – předchozí anamnéza svalové toxicity způsobené statiny nebo fibráty,

• – předchozí anamnéza onemocnění jater a/nebo nadměrného požívání alkoholu,

• – u starších pacientů (> 70 let) je třeba nutnost takového měření zvážit dle přítomnosti predisponujících faktorů pro vznik rabdomyolýzy,

• – situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit rizika léčby v porovnání s jeho možnými přínosy a doporučuje se provádět klinické monitorování.

Jsou-li hladiny kreatinkinázy významně zvýšené již před zahájením terapie (> 5× ULN), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém tělesném cvičení nebo v přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jelikož to může ztěžovat interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5× ULN), je třeba tyto hodnoty ověřit systematicky opakovaným měřením o 5 až 7 dní později.

Opatření během léčby

• – Pacienti musí být poučeni o nutnosti okamžitého hlášení výskytu neobjasněné bolesti svalů, svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou.

• – Pokud se tyto symptomy objeví během léčby přípravkem Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma, je třeba změřit hladinu kreatinkinázy. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), je třeba léčbu přerušit.

• – Pokud jsou svalové příznaky těžké a způsobují každodenní diskomfort, je třeba zvážit přerušení léčby, i když jsou hladiny CK < 5 x ULN.

• – Pokud příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je za podmínky souběžného důkladného sledování možné zvážit opětovné zavedení přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma v nejnižších dávce s pečlivým monitorováním pacienta.

• – Užívání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma se musí ukončit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CK (> 10× ULN) nebo při potvrzené rabdomyolýze či podezření na ni.

Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry.

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma existuje zvýšené riziko vzniku rabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivy, která mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu. Mezi taková léčiva patří například silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteáz, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno při souběžném použití gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, bocepreviru, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, doporučuje se místo těchto léčivých přípravků zvážit jiné možnosti léčby bez nežádoucích interakcí.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma nezbytné, je třeba zvážit poměr přínosu a rizika takové léčby a doporučuje se pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s tranzitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, především při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, je třeba léčbu statiny ukončit.

Některé důkazy naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko je však převáženo prospěchem léčby statiny spočívajícím v redukci kardiovaskulárního rizika a nemělo by tedy být důvodem k ukončení léčby statiny. Pacienty s rizikem (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené hladiny triglyceridů v krvi, hypertenze) je třeba klinicky a biochemicky sledovat v souladu s národními doporučeními.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků

Údaje ze studie lékových interakcí, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu v přítomnosti amlodipinu vzrostla o 18 % (IS 90 % [109–127%]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi fixní kombinací amlodipin/ator­vastatin a jinými léčivy. Byly však provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu, nebo samotného atorvastatinu (viz níže).

Interakce související s amlodipinem

Dantrolen (infuzní): u zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Na základě extrapolace je třeba se kombinaci amlodipinu a dantrolenu vyvarovat (viz bod 4.4).

Baklofen: podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. Je nutné sledovat arteriální tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivé pacienty sledovat.

CYP3A4 induktory: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Alfa-1-blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvyšuj í hypotenzní účinek. Hrozí závažná ortostatická hypotenze.

Amifostin: zvyšuje hypotenzní účinek dalšími nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika: zvyšují antihypertenzní účinek a riziko vzniku ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Beta-blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či nekontrolovaným srdečním selháním (negativní inotropní účinek dihydropyridinů, který byl prokázán in vitro, je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a a který může podpořit negativní inotropní účinek beta-blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat reflexní odpověď sympatiku na nadměrnou hemodynamickou­ zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (kortikosteroidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva: současné použití amlodipinu a jiného antihypertenziva (beta-blokátorů, blokátorů receptoru pro angiotenzin II, diuretik, inhibitorů ACE) může zvyšovat hypotenzní účinek amlodipinu. Léčbu trinitráty, nitráty anebo jinými vazodilatancii je třeba zvažovat s opatrností.

Sildenafil: Jedna 100 mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil použit v kombinaci, každý z nich vykázal nezávisle svůj vlastní účinek na snížení krevního tlaku.

Cyklosporin:

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

V interakčních studiích bylo dále zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořeč­natých solí a digoxinu.

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, například transportního proteinu OATP1B1 zapojeného do jaterního vychytávání. Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo jako inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál indukovat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a specifické údaje níže). Pokud možno, je třeba se vyvarovat souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telitromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů HIV proteáz, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je třeba podávat nižší počáteční a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě klinicky sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4: (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při použití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou vůči CYP3A4. Jejich souběžné podávání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je proto třeba zvážit podávání nižší maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se pacienta patřičně klinicky sledovat. Po zahájení léčby inhibitorem nebo po úpravě jeho dávky se doporučuje provádět patřičné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčiv současně, protože podání atorvastatinu se zpožděním až po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech ovšem není znám a pokud není možné současnému podání zabránit, je třeba pacienta pečlivě sledovat s ohledem na účinnost léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Pokud není možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížit dávku a provádět klinické sledování účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil / deriváty kyseliny _fibrové

Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků se tedy může při současném užívání fibrátů s atorvastatinem zvyšovat. Pokud není možné se souběžnému podávání vyhnout, je třeba podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití samotného ezetimibu je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků se tedy může při současném užívání ezetimibu s atorvastatinem zvyšovat. Doporučuje se náležité klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší (přibližně o 25 %) při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl však při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu vyšší než při podávání každého z těchto léčiv samostatně.

Kyselina _ fusidová

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Účinek atorvastatinu na souběžně podávaná léčiva

Digoxin

Při současném opakovaném podávání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v ustáleném stavu. Pacienty užívající digoxin je třeba náležitě sledovat.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatických koncentrací norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizovalo po 15 dnech léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik velmi vzácných případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia na začátku léčby a následně s dostatečnou frekvencí během léčby vyšetřovat protrombinový čas, aby se ověřilo, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Jakmile se potvrdí ustálení protrombinového času, lze pokračovat v jeho sledování v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo po vysazení atorvastatinu je třeba celý postup opakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčiv na farmakokinetiku atorvastatinu

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a samotným atorvastatinem (tj. 1× = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují enzym CYP3A4 a může tak zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC aktivního orthohydroxy metabolitu o 20,4 %. Velké objemy grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšily AUC atorvastatinu 2,5× a AUC aktivních metabolitů.

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je označen jako „T“ a pokles jako „1“

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen jako „T“ a pokles jako „1“

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je kontraindikováno v těhotenství a během kojení.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Bezpečnost použití tohoto přípravku nebyla u těhotných žen stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může u plodu snížit hladinu mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství obvykle má malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholeste­rolemií.

Z těchto důvodů by přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma neměl být používán u těhotných žen a u žen, které se pokoušejí otěhotnět nebo se domnívají, že mohou být těhotné. Léčba přípravkem Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba přípravkem Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma okamžitě ukončena.

Kojení

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Není známo, zda se atorvastatin (a jeho metabolity) vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla v plazmě zjištěna podobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jako v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků je třeba, aby ženy užívající přípravek Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma děti nekojily (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin žádný vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů byly po léčbě blokátory kalciových kanálů hlášeny vratné biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje související s potenciálním účinkem amlodipinu na fertilitu jsou nedostačující. V jedné studii na potkanech byly hlášeny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Doposud nebyly provedeny studie, které by stanovily účinky fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Atorvastatinová složka přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně na základě farmakodynamických vlastností amlodipinové složky přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma existuje riziko občasného výskytu závratí, bolesti hlavy, únavy nebo nevolnosti, což je třeba vzít v úvahu během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin byla hodnocena u 1092 pacientech ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie. V klinických studiích s přípravkem obsahujícím amlodipin/ator­vastatin nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vázané na tuto kombinaci. Nežádoucí účinky se omezily na nežádoucí účinky již hlášené v předchozích studiích s amlodipinem anebo atorvastatinem (viz níže uvedené příslušné tabulky nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1% pacientů léčených amlodipinem a atorvastatinem na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4% pacientů.

Následující přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace MedDRA, přičemž četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou udávány odděleně pro amlodipin a atorvastatin.

Velmi časté: > 1/10, časté: > 1/100 a < 1/10, méně časté: > 1/1000 a < 1/100, vzácné: > 1/1 000 a < 1/10 000, velmi vzácné: < 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*U některých statinů byly hlášeny případy diabetes mellitus: četnost výskytu závisí na přítomnosti či nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina krevní glukózy nalačno > 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování přípravkem Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma u lidí.

Amlodipin

Existují jen omezené zkušenosti a údaje vztahující se k úmyslnému předávkování amlodipinem. Velká dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená systematická hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí. Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na kardiologické jednotce intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny, nepředpokládá se, že by dialýza byla přínosná..

Atorvastatin

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provádět jaterní testy a monitorovat hladiny CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, léčba hemodialýzou nemá pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a amlodipin), ATC kód: C10BX03

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia (antagonista kalciových iontů nebo blokátor pomalých kalciových kanálů a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma je selektivní, kompetitivní inhibitor enzymu HMG-CoA reduktázy, enzymu, který katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, jenž je prekurzorem sterolů včetně cholesterolu.

Při podávání fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin nebyly pozorovány žádné změny v účinku amlodipinu na systolický krevní tlak v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly pozorovány rozdíly v účinku atorvastatinu na plazmatické hladiny LDL cholesterolu při podávání fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je randomizovaná klinická studie, provedená ve faktoriálním designu 2×2, srovnávající dva antihypertenzní režimy na celkem 19 257 pacientů (rameno snižující krevní tlak – ASCOT-BPLA), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání s placebem u 10 305 pacientů (rameno snižující lipidy – ASCOT-LLA) na incidenci fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod:

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální koronární příhody byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) u 10 305 pacientů s hypertenzí ve věku 4079 let, kteří dříve neprodělali infarkt myokardu nebo nebyli léčeni pro anginu pectoris, a u kterých hladina celkového cholesterolu byla < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly diagnostikovány nejméně 3 z následujících předem definovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk (>55 let), kouření, diabetes mellitus, anamnéza předčasné ischemické choroby srdeční u příbuzných prvního stupně, poměr celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní mozková příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/al­buminurie.

Pacienti léčeni antihypertenzní léčbou založenou na podávání amlodipinu (5–10 mg) nebo atenololu (50–100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetických pacientů a <130/80 mmHg u diabetických pacientů) mohl být pacientům, kteří dostávali amlodipin přidáván perindopril (4 až 8 mg) a pacientům, kteří dostávali atenolol, mohl být přidáván bendroflumethiazid kalium (1,25–2,5 mg). Třetí linií léčby v obou ramenech byl doxazosin (GITS) v (4–8 mg). Ve skupině léčené atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů dostávalo amlodipin a 2584 pacientů dostávalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů bylo léčeno amlodipinem a 2583 pacientů atenololem).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem vedla k významnému snížení rizika kombinovaného primárního ukazatele fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu myokardu o:

• 53 % (95% IS 31 až 68 %, p<0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin + placebo a
• 39 % (95% IS [8 až 59 %, p<0,016) ve srovnání se skupinou atenolol + atorvastatin.

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech, a výrazně více u režimu s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atenololem v kombinaci s atorvastatinem (-26,5/-15,6 mm Hg versus –24,7/-13,6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,0036 (u systolického krevního tlaku) a < 0,0001 (u diastolického).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) Dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) byla provedena tak, aby porovnala účinky léčby přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední hypertenzí.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční: prodělaný infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), hladinu HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou elektrokardiografií nebo echokardiografií (20,9 %), aktivní kouření cigaret (21,9 %).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních případů ischemické choroby srdeční či nefatálních infarktů myokardu. Ve skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3 % pacientů v porovnání s 11,5 % pacienty ve skupině s chlortalidonem (RR 0,98, IS 95 % [0,90–1,07] p=0,65).

S ohledem na sekundární ukazatele:

• ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí ze všech příčin u 17,3 % pacientů.
• incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele) byla významně vyšší u amlodipinu v porovnání s chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, IS 95 % [1,25–1,52], p<0,001).

• 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu v porovnání s 8,9 % (211/2366) u placeba.

• – Riziko hemoragické mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří již prodělali hemoragickou mozkovou příhodu před vstupem do studie (7/45 ve skupině s atorvastatinem proti 2/48 ve skupině s placebem; HR 4,06; IS 95 %: 0,84–19,57), zatímco riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; IS

• – Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří již prodělali lakunární infarkt před vstupem do studie (20/708 u atorvastatinu proti 4/701 u placeba; HR 4,99; IS 95 %: 1,71–14,61), ale riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; IS 95 %: 0,57–1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin v dávce 80 mg denně.

• 9.1 % (64/701) u placeba.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání byly pozorovány dva odlišné vrcholy hladin plazmatických koncentrací. První, který reflektuje koncentraci atorvastatinu, byl zaznamenán během 1 až 2 hodin po podání, zatímco druhý, odpovídající amlodipinu, byl pozorován 6 až 12 hodin po podání. Rychlost a míra absorpce (biologická dostupnost) amlodipinu a atorvastatinu z fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu nebyly významně odlišné od biologické dostupnosti po současném podání atorvastatinu a amlodipinu v samostatných tabletách.

Biologická dostupnost amlodipinu z fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje rychlost (přibližně o 32 %) a míru absorpce (přibližně o 11 %) atorvastatinu z fixní kombinace amlodipin/ator­vastatin, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn (viz níže).

Absorpce: Po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo vrcholové plazmatické koncentrace dosaženo za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost amlodipinu.

Distribuce: Ve studiích in vitro s amlodipinem bylo zjištěno, že přibližně 97,5 % cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace: Amlodipin je ve značné míře (asi 90 %) metabolizován v játrech na inaktivní metabolity.

Eliminace: Eliminace amlodipinu z plazmy probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je 30–50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7 až 8 dnech podávání. Amlodipin se vylučuje močí z 10 % v nezměněné podobě a 60 % ve formě metabolitů.

Absorpce: Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1 až 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu (mateřského léčiva) je přibližně 12 % a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost atorvastatinu je připisována presystémové clearance gastrointestinální sliznice a/nebo efektu prvního průchodu játry. Přestože se rychlost a míra absorpce atorvastatinu snižuje po podání s jídlem přibližně o 25 % resp. o 9 %, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je podobné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj. Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30 % měřeno podle Cmax a AUC), pokud se lék podá ve večerních hodinách v porovnání s ranním podáváním. Nicméně snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, bez ohledu dobu podání přípravku.

Distribuce: Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z >95 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace: Atorvastatin je výrazně metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a rozličné beta-oxidační produkty. Ve studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem.

Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace: Atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučován žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním metabolizmem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je z důvodu přítomnosti aktivních metabolitů přibližně 20 až 30 hodin. Méně než 2 % z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Starší pacienti: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studovaných pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší (přibližně o 40 % u Cmax a o 30 % u AUC) u zdravých starších pacientů (> 65 let) než u mladých dospělých. Výsledky klinických studií naznačují větší účinek na snížení koncentrací LDL cholesterolu po podání jakékoliv dávky atorvastatinu u starších pacientů ve srovnání s mladými dospělými (viz bod 4.4).

Děti: Farmakokinetické údaje u pediatrické populace nejsou k dispozici.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (přibližně o 20 % vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC) v porovnání s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na hladinu lipidů u mužů a žen.

Porucha funkce ledvin: Farmakokinetika amlodipinu není při porušené funkci ledvin významně ovlivněna. Amlodipin nelze odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s renálním selháním dostávat běžnou počáteční dávku.

Ve studiích s atorvastatinem nemělo onemocnění ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladinu LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů s poruchou funkce ledvin upravovat podávanou dávku.

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením AUC o přibližně 40–60 %. Terapeutická odpověď na atorvastatin se u pacientů se středním až těžkým stupněm poruchy jater nemění, ale expozice vůči léčivu je významně zvýšena. Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (přibližně 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B).

Polymorfismus SLOC1B1: transportní protein OATP1B1 se účastní jaterního vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4× vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možný výskyt geneticky podmíněné poruchy jaterního vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost tohoto léčivého přípravku nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dosud nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.

Předklinické údaje týkající se amlodipinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech bylo pozorováno, že amlodipin prodlužuje dobu trvání porodu a zvyšuje perinatální mortalitu.

U potkanů nebyla prokázána žádná genotoxicita (in vitro ani in vivo) ani kancerogenita atorvastatinu. U myší byl ve 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu u samců a hepatocelulárního karcinomu u samic, pokud jim byly podávány maximální dávky, jejichž důsledkem byla systémová expozice 6× až 11× vyšší než maximální doporučená expozice u lidí [nejvyšší dávka dle AUC0–24]. Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a pravděpodobnost postnatálního přežití byla snížená, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den (klinická systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů odpovídala přibližně plazmatické koncentraci u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný teratogenní účinek ani účinek na fertilitu samců nebo samic při dávkách až 175, respektive 225 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mu­tageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa těžký zásaditý uhličitan hořečnatý

polysorbát 80

hyprolosa

sodná sůl kroskarmelosy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Potah tablety:

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 5 mg/10 mg:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol

mastek

Amlodipine/Ator­vastatin Polpharma 10 mg/10 mg:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol

mastek

hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Al/OPA/Al/PVC blistry. 30 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

19 Pelplinska Street, 83–200 Starogard Gdanski, Polsko

Další informace o léčivu AMLODIPINE/ATORVASTATIN POLPHARMA

Jak se AMLODIPINE/ATORVASTATIN POLPHARMA podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA, Starogard Gdański
E-mail: marie.silhanova@polpharma.com
Telefon: 272 681 431