ALLOPURINOL MEDREG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Allopurinol Medreg 100 mg tablety

Allopurinol Medreg 300 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 100 mg tableta obsahuje allopurinolum 100 mg.

Jedna 300 mg tableta obsahuje allopurinolum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Allopurinol Medreg 100 mg jsou bílé až téměř bílé, ploché podlouhlé tablety s půlicí rýhou, s vyraženým „I“ na jedné a „56“ na druhé straně od půlicí rýhy, a hladké na druhé straně s průměrem přibližně 8,0 mm.

Allopurinol Medreg 300 mg jsou bílé až téměř bílé, ploché podlouhlé tablety s půlicí rýhou, s vyraženým „I“ na jedné a „57“ na druhé straně od půlicí rýhy, a hladké na druhé straně s průměrem přibližně 11,0 mm.

Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí

• – Všechny formy hyperurikémie nekontrolované dietou, včetně sekundární hyperurikémie různého původu a klinických komplikací hyperurikemických stavů, zejména manifestní dny, urátové nefropatie a k rozpouštění a prevenci kamenů z kyseliny močové.

• – Léčba recidivujících smíšených kamenů ze šťavelanu vápenatého při současné hyperurikémii, kdy dostatečný příjem tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

Děti a dospívající

• – Sekundární hyperurikémie různého původu.

• – Urátová nefropatie při léčbě leukémie.

• – Dědičné poruchy způsobené enzymovým deficitem, Lesch-Nyhanův syndrom (částečný nebo úplný deficit hypoxanthin-guanin fosforibosyltran­sferázy) a deficit adenin-fosforibosyltran­sferázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Podávání přípravku Allopurinol Medreg je nutno zahájit nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků, a dávky se zvyšují pouze, pokud je hladina urátů v séru neuspokojivá. Zvýšené opatrnosti je třeba dbát při snížené funkci ledvin (viz Porucha funkce ledvin).

Doporučuje se následující dávkovací schéma:

100 až 200 mg denně při mírných stavech onemocnění,

300 až 600 mg denně při středně závažných stavech onemocnění,

700 až 900 mg denně při závažných stavech onemocnění.

Pokud se vyžaduje dávkování založené na mg/kg tělesné hmotnosti, užívá se dávka 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Pediatrická populace

Děti a dospívající mladší 15 let: 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti/den s maximem 400 mg denně. Užívání u dětí je indikováno zřídka, s výjimkou maligních stavů (zvláště leukémie) a některých enzymatických poruch, jako je Lesch-Nyhanův syndrom.

Starší osoby

Vzhledem k absenci konkrétních údajů je nutno použít nejnižší dávkování, která vede k uspokojivému snížení tvorby urátů. Zvláštní pozornost je nutno věnovat doporučením v části Porucha funkce ledvin a bodu 4.4.

Porucha funkce ledvin

Jelikož se alopurinol a jeho metabolity vylučují ledvinami, může porucha funkce ledvin vést k retenci léčiva a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plazmatických poločasů.

Při závažné nedostatečnosti ledvin může být vhodné užívat dávku nižší než 100 mg denně nebo užívat jednotlivé dávky 100 mg v intervalech delších než jeden den. Pokud jsou k dispozici zařízení pro monitorování koncentrace oxipurinolu v plasmě, je třeba dávku upravit tak, aby se hladina oxipurinolu v plasmě udržovala pod 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Alopurinol a jeho metabolity lze odstranit renální dialýzou. Pokud je dialýza potřebná dvakrát až třikrát týdně, je nutné zvážit alternativní dávkování 300 až 400 mg alopurinolu okamžitě po každé dialýze bez podávání léčiva v období mezi dialýzami.

Vzhledem k omezení v dávkování se má užívat nižší síla přípravku (100 mg).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je nutno používat snížené dávky. V počátečních fázích léčby se doporučuje provádět pravidelně testy jaterních funkcí.

Léčba stavů s vysokým obratem urátů, např. neoplázií, Lesch-Nyhanova syndromu

Je vhodné upravit stávající hyperurikémii a/nebo hyperurikosurii pomocí alopurinolu před zahájením cytotoxické léčby. Je důležité zajistit odpovídající hydrataci pro zachování optimální diurézy a snažit se o alkalizaci moči, aby se zvýšila rozpustnost urátů/kyseliny močové. Dávkování alopurinolu má být na spodní hranici doporučeného dávkovacího schématu.

Pokud urátová nefropatie nebo jiné patologické stavy oslabily renální funkce, je nutno dodržovat pokyny v části Porucha funkce ledvin.

Tyto kroky mohou snížit riziko ukládání xanthinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikující klinický stav. Viz také body 4.5 a 4.8.

Pokyny pro monitorování

Dávkování má být upraveno na základě monitorování koncentrace urátů v séru a hladin urátů/kyseliny močové v přiměřených intervalech.

Způsob podání

Alopurinol lze užívat perorálně jednou denně po jídle. Pokud překračuje denní dávka 300 mg a projeví se gastrointestinální intolerance, může být vhodný režim podávání v dílčích dávkách.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní syndrom, SJS a TEN

Přecitlivělost na alopurinol se může projevit mnoha způsoby včetně makulopapulárního exantému, hypersenzitivního syndromu (rovněž znám jako DRESS) a Stevens-Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN).

Tyto reakce jsou klinickými diagnózami a jsou rozpoznávány podle klinických příznaků. Pokud se takovéto reakce objeví kdykoliv během léčby, je nutno alopurinol okamžitě vysadit. Pacientům s hypersenzitivním syndromem a SJS/TEN nesmí být alopurinol znovu nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů.

Alela HLA-B*5801

Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA-B*5801 se značně liší u různých etnických skupin: u čínské populace národnosti Chan je výskyt až 20 %, u thajské populace 8–15 %, u korejské populace kolem 12 % a u japonské a evropské populace 1 až 2 %.

Před zahájením léčby alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-B*5801 u pacientů z podskupin se známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může dále zvýšit riziko u těchto pacientů. Není-li genotypizace u pacientů čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná vyšší rizika. Používání genotypizace není zavedeným postupem u jiných populací pacientů.

Pokud je však známo, že pacient je nositelem alely HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat, pokud existují jiné vhodné terapeutické možnosti a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je třeba zvlášť bedlivě sledovat možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti ihned ukončit léčbu, pokud se objeví první příznaky. U pacientů, kteří jsou HLA-B*58:01 negativní, stále existuje malé riziko SJS/TEN.

SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-B*5801, bez ohledu na jejich etnický původ.

Porucha funkce jater nebo ledvin

U pacientů s poruchou jater nebo ledvin je nutné podávát snížené dávky (viz bod 4.2). Pacienti s hypertenzí nebo srdeční nedostatečností, léčení například diuretiky nebo ACE inhibiory, mohou mít současně sníženou funkci ledvin, proto je nutné u této skupiny používat alopurinol s opatrností.

Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě není obecně považována za indikaci k použití alopurinolu. Dostatečný příjem tekutin a úprava diety se zaléčením základní příčiny může stav upravit.

Akutní záchvat dny

Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny zcela neodezní, protože by to mohlo vyvolat další záchvaty.

V počátcích léčby alopurinolem, stejně jako u urikosurik, mohou být vyvolány záchvaty dnavé artritidy. Z tohoto důvodu je vhodné podávat profylaxi ve formě vhodného protizánětlivého léčiva nebo kolchicinu po dobu alespoň jednoho měsíce. Podrobnosti o vhodném dávkování a opatření a upozornění je nutno vyhledat v literatuře.

Pokud u pacientů léčených alopurinolem k akutnímu záchvatu dojde, je třeba pokračovat v léčbě stejnými dávkami a zároveň léčit akutní záchvat vhodným protizánětlivým přípravkem.

Xantinová depozita

U stavů, kdy je frekvence tvorby urátů výrazně zvýšena (např. maligní choroba a její léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), může ve vzácných případech absolutní koncentrace xanthinu v moči vzrůst natolik, že umožní tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko lze minimalizovat odpovídající hydratací, aby se dosáhlo optimálního naředění moči.

Vliv na ledvinové kameny tvořené kyselinou močovou

Odpovídající léčba alopurinolem povede k rozpuštění velkých kamenů ledvinné pánvičky tvořených kyselinou močovou, s velmi malou pravděpodobností zaklínění v ureteru.

Při léčbě ledvinových dnavých kamenů a kamenů z kyseliny močové by měl být objem vytvářené moči alespoň dva litry denně a pH moči by se mělo udržovat v rozmezí 6,4–6,8.

Intolerance laktosy

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galatosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly pozorovány zvýšené hladiny TSH (> 5,5 ^IU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin: Při současném podávání s alopurinolem se má dávka 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu snížit na 25 % obvyklé dávky. Alopurinol je inhibitorem xanthinoxidázy a působí proti metabolické inaktivaci azathioprinu a 6-merkaptopurinu. Pokud se nesníží dávka, může dosáhnout sérová koncentrace těchto léčivých přípravků toxických hladin.

Vidarabin (adeninarabino­sid): Důkazy nasvědčují tomu, že plasmatický poločas vadarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen. Pokud se tyto dva přípravky užívají společně, je nezbytný zvláštní dohled, aby se rozpoznaly zesílené toxické účinky.

Salicyláty a urikosurika: Oxipurinol, hlavní metabolit alopurinolu, který je sám o sobě terapeuticky účinný, je vylučován ledvinami podobným způsobem jako uráty. Z toho důvodu mohou léčiva s urikosurickou aktivitou, jako je probenecid nebo vysoké dávky salicylátů, zrychlit vylučování oxipurinolu.Toto může snížit terapeutickou účinnost alopurinolu, nicméně význam tohoto jevu se musí vyhodnotit případ od případu.

Chlorpropamid: Pokud se alopurinol podává současně s chlorpropamidem při poruše funkce ledvin, může vzrůst riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutežit o vylučování v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia: Existují vzácné zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií při současném podávání s alopurinolem, z toho důvodu musí být všichni pacienti léčení koagulancii pod pečlivým dohledem.

Fenytoin: Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, nicméně klinický význam nebyl prokázán.

Theofylin: Byla hlášena inhibice metabolizmu theofylinu. Mechanismus interakce lze vysvětlit tím, že biotransformace theofylinu se u člověka účastní xanthinoxidáza. U pacientů, kteří zahajují léčbu alopurinolem nebo zvyšují jeho dávku, je nutno hladiny theofylinu sledovat.

Ampicilin/Amo­xicilin: Zvýšená četnost kožních vyrážek byla hlášena u pacientů, kteří užívali ampicilin nebo amoxicilin současně s alopurinolem, v porovnání s pacienty, kteří žádné z obou léčiv neužívali. Příčina této hlášené souvislosti nebyla zjištěna. Nicméně se doporučuje, aby se u pacientů léčených alopurinolem, kde je to možné, použila alternativa k ampicilinu nebo amoxicilinu.

Cytostatika

Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, alkylující halogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé látky podávány samostatně. Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Cyklosporin: Zprávy naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu může vzrůst při současné léčbě alopurinolem. Při současném podávání těchto léčiv je nutno zvážit možnost zvýšené toxicity cyklosporinu.

Didanosin: U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly při současné léčbě alopurinolem (300 mg denně) plasmatické hodnoty didanosinu Cmax a AUC přibližně dvojnásobné, aniž by byl ovlivněn terminální biologický poločas. Současné podávání těchto dvou léčiv se obecně nedoporučuje. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, může být potřeba snížit dávku didanosinu, přičemž pacienty je nutno pečlivě sledovat.

Diuretika: Byla hlášená interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která vede ke zvýšení koncentrace urátů v séru a oxipurinolu v plasmě. Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při současném podávání alopurinolu s diuretiky, zejména s thiazidy, především při poruše funkce ledvin.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE): Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při současném podávání alopurinolu s ACE inhibitory, především při poruše funkce ledvin.

Hydroxid hlinitý

Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek alopurinolu. Mezi užitím obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují dostatečné důkazy o bezpečnosti užívání alopurinolu v těhotenství. Reprodukční studie na zvířatech ukázaly protichůdné výsledky (viz bod 5.3).

V těhotenství se má alopurinol užívat pouze tehdy, pokud zde není bezpečnější alternativa, nebo pokud choroba sama přináší riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení

Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. Alopurinol se nedoporučuje užívat v období kojení.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že byly během léčby alopurinolem hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou ospalost, závratě a ataxie, musí být pacienti opatrní předtím, než budou řídit auto, obsluhovat těžké stroje nebo provádět nebezpečné činnosti, dokud si nebudou jistí, že alopurinol nikterak neovlivňuje jejich výkon.

4.8  Nežádoucí účinky

K tomuto přípravku není k dispozici žádná moderní klinická dokumentace, kterou by bylo možno využít při stanovování četnosti nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podávané dávce a na podávání v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

Kategorie četnosti, které jsou níže přiřazeny k nežádoucím účinkům, jsou odhady: u většiny nežádoucích účinků nejsou vhodné údaje pro výpočet výskytu k dispozici. Nežádoucí účinky zjištěné při poregistračním sledování se považovaly za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci četnosti bylo použito následující pravidlo:

Nežádoucí účinky v souvislosti s alopurinolem jsou vzácné u celkové léčené populace a většinou malého rozsahu. Výskyt je vyšší při přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo jater.

• ¹ Byla přijata velmi vzácná hlášení trombocytopenie, agranulocytózy a aplastické anemie, zejména u jedinců s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, což u této skupiny zesiluje potřebu obzvláštní péče.

• ² V různých obměnách se může objevit opožděná multiorgánová hypersenzitivní reakce (známá jako hypersenzitivní syndrom nebo DRESS) s horečkou, vyrážkami, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenome­galií, abnormálními testy jaterních funkcí a syndromem mizejícího žlučovodu (destrukce a vymizení intrahepatických žlučovodů). Mohou být postiženy také další orgány (např. játra, plíce, ledviny, slinivka břišní, myokard a tlusté střevo). Velmi vzácně byl hlášen akutní anafylaktický šok. Tyto reakce se mohou objevit kdykoliv během léčby. V takovém případě je třeba alopurinol OKAMŽITĚ a TRVALE vysadit.

• ³ Po biopsii generalizované lymfadenopatie byl velmi vzácně popsán angioimunoblastický T-lymfom. Zdá se, že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

• ⁴ V časných klinických studiích byla hlášena nauzea a zvracení. Další hlášení naznačila, že tato reakce není významným problémem a lze se jí vyhnout užíváním alopurinolu po jídle.

• ⁵ Dysfunkce jater byla hlášena bez zřejmých důkazů generalizované hypersenzitivity.

• ⁶ Kožní reakce jsou nejčastějšími reakcemi a mohou se objevit kdykoliv během léčby. Mohou se projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatějící nebo purpuře podobná vyrážka a vzácně jako exfoliativní kožní reakce, jako je Steven-Johnsův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN). Alopurinol se musí vysadit OKAMŽITĚ po objevení těchto reakcí. Nejvyšší riziko výskytu SJS a TEN nebo dalších hypersenzitivních reakcí je během prvních týdnů léčby. Nejlepších výsledků při zvládání takových reakcí se dosahuje při včasné diagnóze a okamžitém vysazení všech podezřelých léčiv. Po uzdravení z mírných reakcí lze alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (např. 50 mg/den) a dávku postupně zvyšovat. Před opětovným nasazením alopurinolu je nutno zvážit screening na přítomnost alely HLAB*58:01. Pokud se opět objeví vyrážka, musí být alopurinol vysazen TRVALE, protože by mohlo dojít k závažnější hypersenzitivitě (viz Poruchy imunitního systému). Pokud nelze vyloučit SJS/TEN nebo jiné hypersenzitivní reakce, alopurinol znovu NENASAZUJTE, a to vzhledem k potenciálu závažných nebo dokonce fatálních reakcí. Klinická diagnóza SJS/TEN nebo jiných závažných hypersenzitivních reakcí je základem pro další rozhodování.

• ⁷ Bylo hlášeno, že angioedém se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce nebo bez nich.

• ⁸ Bylo hlášeno, že horečka se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce na alopurinol nebo bez nich (viz Poruchy imunitního systému).

⁹Výskyt zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH): příslušné studie neprokázaly žádný vliv na hladiny volného T4 nebo vykazovaly hladiny TSH naznačující subklinický hypothyroidismus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9 Předávkování

Příznaky a známky

Bylo hlášeno požití až 22,5 g alopurinolu bez nežádoucích účinků. U pacienta, který požil 20 g alopurinolu byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a točení hlavy. Po obecných podpůrných opatřeních došlo k uzdravení.

Léčba

Masivní absorpce alopurinolu může vést k výrazné inhibici aktivity xanthinoxidázy, která by neměla mít žádné nežádoucí účinky, ledaže by došlo k ovlivnění současné medikace, zvláště 6-merkaptopurinem a/nebo azathioprinem. Odpovídající hydratace k udržení optimální diurézy usnadňuje vylučování alopurinolu a jeho metabolitů. V případě nezbytnosti lze využít hemodialýzu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové

ATC kód: M04AA01

Alopurinol je inhibitorem xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol snižují hladinu kyseliny močové v plasmě a v moči inhibicí xanthinoxidázy, což je enzym katalyzující oxidaci hypoxanthinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou. Vedle inhibice katabolismu purinů je u některých, nikoli však všech hyperurikemických pacientů snížena biosyntéza purinů de novo, a to zpětnovazebnou inhibicí hypoxanthingu­aninfosforibo­syltransferázy. Další metabolity alopurinolu zahrnují alopurinol-ribosid a oxipurinol-7-ribosid.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Alopurinol je účinný po perorálním podání a rychle se absorbuje z horní části gastrointesti­nálního traktu. Studie zjistily alopurinol v krvi 30 až 60 minut po podání. Odhady biologické dostupnosti se pohybují od 67 do 90 %. Maximální plasmatické hladiny alopurinolu se obecně objevují přibližně 1,5 hodiny po perorálním podání alopurinolu, nicméně rychle klesají a po 6 hodinách jsou sotva detekovatelné. Maximální hladiny oxipurinolu se obecně objevují 3 až 5 hodin po perorálním podání alopurinolu a jsou mnohem setrvalejší.

Distribuce

Alopurinol se zanedbatelně váže na plasmatické proteiny, a proto se má za to, že změny ve vazbě na proteiny jeho clearance významně neovlivňují. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je přibližně 1,6 litru/kg, což naznačuje relativně rozsáhlé vychytávání tkáněmi. Tkáňové koncentrace alopurinolu nebyly u lidí hlášeny, nicméně je pravděpodobné, že alopurinol a oxipurinol budou v nejvyšších koncentracích přítomny v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xanthinoxidázy vysoká.

Biotransformace

Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vyloučí stolicí. Eliminace alopurinolu probíhá hlavně metabolickou konverzí na oxipurinol prostřednictvím xanthinoxidázy a aldehydoxidázy, přičemž méně než 10 % nezměněného léčiva se vyloučí do moči. Alopurinol má plasmatický poločas okolo 1 až 2 hodin.

Oxipurinol je slabším inhibitorem xanthinoxidázy než alopurinol, ale plasmatický poločas oxipurinolu je mnohem delší. U člověka se odhady pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se při podávání jedné dávky alopurinolu denně účinná inhibice xanthinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin. Pacienti s normální funkcí ledvin budou oxipurinol postupně kumulovat, dokud se nedosáhnou ustálené koncentrace oxipurinolu v plasmě. Tito pacienti užívající 300 mg alopurinolu za den budou obecně mít plasmatické koncentrace oxipurinolu 5–10 mg/litr.

Eliminace

Oxipurinol se eliminuje do moči, ale má dlouhý eliminační poločas, protože podstupuje tubulární reabsorpci. Hlášené hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 do 29 hodin. Velké diskrepance mezi těmito hodnotami lze přičíst odlišnostem v uspořádání studie a/nebo clearance kreatininu u pacientů.

Clearance alopurinolu a oxipurinolu je u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížená, což při chronické léčbě vede k vyšším plasmatickým hladinám. Pacienti s poruchou funkce ledvin, kde jsou hodnoty clearance kreatininu mezi 10 a 20 ml/min, vykazovali po dlouhodobé léčbě 300 mg alopurinolu za den plasmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/litr. To jsou přibližně koncentrace, kterých by se u pacientů s normální funkcí ledvin dosáhlo dávkami 600 mg/den. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin potřebné snížení dávky alopurinolu.

Není pravděpodobné, že by kinetika léčiva byla narušena z jiných důvodů, než je zhoršení renálních funkcí (viz Farmokokinetika při poruše funkce ledvin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při pokusech na zvířatech vedlo dlouhodobé podávání vysokých dávek alopurinolu k tvorbě sraženin xanthinu (urolitiáza), což vedlo k morfologickým změnám v močových cestách.

• A. Mutagenita

Cytogenetické studie ukázaly, že alopurinol nevyvolává chromozomální aberace v lidských krvinek in vitro v koncentracích až do 100 mikrogramů/ml a in vivo v dávkách až 600 mg/den po dobu průměrně 40 měsíců.

Alopurinol netvoří nitrosloučeniny in vitro nebo nezpůsobuje transformaci lymfocytů in vitro.

Důkazy z biochemických a dalších cytologických vyšetření silně naznačují, že alopurinol nemá žádné škodlivé účinky na DNA v jakékoli fázi buněčného cyklu a není mutagenní.

• B. Karcinogenita

U myší a potkanů léčených alopurinolem po dobu dvou let nebyl nalezen žádný důkaz o karcinogenitě.

• C. Teratogenita

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Povidon

Magnesium-stearát

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Allopurinol Medreg 100 mg

PVC/Al blistr, balení 28, 30, 50, 56 a 100 tablet.

Allopurinol Medreg 300 mg

PVC/Al blistr, balení 28, 30, 50, 56 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.

Krčmářovská 223/33

196 00 Praha

Česká republika

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Allopurinol Medreg 100 mg: 29/455/16-C

Allopurinol Medreg 300 mg: 29/456/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11. 2016

Další informace o léčivu ALLOPURINOL MEDREG

Jak se ALLOPURINOL MEDREG podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
MEDREG s.r.o., Praha
E-mail: info@medreg.eu
Telefon: 220 990 139