Zutectra 500 IU injekční roztok v předplněném peru – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zutectra 500 IU injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lidský imunoglobulin proti hepatitidě B

Jedno předplněné pero o objemu 1 ml obsahuje:

Immunoglobulinum humanum hepatitidis B nejméně 500 IU (čistota nejméně 96 % IgG)

Jedno předplněné pero o objemu 1 ml obsahuje: lidský protein 150 mg, z čehož je nejméně 96 % IgG, s obsahem protilátek proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B (HBs) nejméně 500 IU.

Rozdělení podtříd IgG (přibližné hodnoty):

IgG1: 59 %

IgG2: 35 %

IgG3: 3 %

IgG4: 3 %

Maximální obsah IgA je 6 000 mikrogramů/ml.

Vyrobeno z plazmy lidských dárců.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Roztok je čirý až opalizující a bezbarvý až bledožlutý s pH 5,0–5,6 a osmolalitou 300–400 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence reinfekce virem hepatitidy B (HBV) u dospělých pacientů HBsAg a HBV-DNA negativních nejméně 1 týden po transplantaci jater kvůli jaternímu selhání indukovanému hepatitidou B. Negativní stav HBV-DNA musí být potvrzen během posledních tří měsíců před OLT. Pacienti by měli být HBsAg negativní před zahájením léčby.

Pokud je to na místě, doporučuje se zvážit souběžné používání adekvátních virostatik jakožto standardní profylaxe reinfekce hepatitidou B.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

U HBV-DNA negativních dospělých nejpozději jeden týden po transplantaci jater je třeba podat subkutánní injekce přípravku Zutectra jednou týdně nebo jednou za dva týdny v závislosti na bezpečných sérových hladinách anti-HBs na konci dávkovacího intervalu.

Před zahájením subkutánní léčby přípravkem Zutectra je zapotřebí stabilizovat vhodné sérové hladiny anti-HBs intravenózním imunoglobulinem hepatitidy B na hladiny v rozmezí 300–500 IU/l nebo vyšší, aby se zajistilo odpovídající pokrytí anti-HBs během přechodu z intravenózního na subkutánní dávkování. U HBsAg a HBV-DNA negativních pacientů se musí udržovat hladiny protilátek > 100 IU/l.

Dávkování přípravku lze individuálně stanovit a upravit od 500 IU až na 1 000 IU (ve výjimečných případech až na 1 500 IU) v subkutánních injekcích týdně nebo jednou za dva týdny v závislosti na koncentraci anti-HBs v séru a podle uvážení ošetřujícího lékaře. Hladiny protilátek se musí udržovat > 100 IU/l.

U pacientů je třeba pravidelně sledovat sérové hladiny protilátek anti-HBs. Sérové hladiny protilátek anti-HBs se musí měřit alespoň každé 2–4 týdny a podle uvážení ošetřujícího lékaře nejméně po dobu půl roku.

Pediatrická populace

Pro podávání přípravku Zutectra u dětí mladších než 18 let není žádná relevantní indikace.

Způsob podání

Pouze pro subkutánní podání. Podrobný návod k použití je uveden v příbalové informaci.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Podání injekce léčivého přípravku pacientem nebo ošetřující osobou v domácí léčbě vyžaduje školení prováděné lékařem, který má zkušenosti s vedením pacientů k domácí léčbě. Pacienty a pečovatele je třeba poučit, aby si před podáním léčivého přípravku pozorně přečetli podrobný návod k použití uvedený v příbalové informaci. Pacient nebo ošetřující osoba bude mají být poučena o injekčních technikách, vedení léčebného deníku a opatřeních, která musí být přijata v případě závažných nežádoucích účinků. Je vyžadováno dostatečně dlouhé období domácí léčby pod dozorem, kdy je dosaženo stabilních spodních sérových hladin anti-HBs > 100 IU/l při pevném režimu dávkování: plánované termíny sledování hladin protilátek anti-HBs (viz výše) se musí dodržovat. Pacient nebo ošetřující osoba musí dále přesně dodržovat injekční techniku stejně tak jako režim dávkování, aby se zajistilo, že spodní sérové hladiny anti-HBs budou > 100 IU/l i při delších intervalech mezi kontrolami koncentrace.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na lidské imunoglobuliny. Zvláště ve velmi vzácných případech nedostatku IgA, kdy se u pacienta, který má být léčen, vyskytují protilátky proti IgA.

Přípravek Zutectra se nesmí podávat intravaskulárně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Toto doporučení se rovněž vztahuje na dokumentaci v deníku léčby během samopodání léčivého přípravku v domácím léčení.

Dbejte na to, aby přípravek Zutectra nebyl podáván do krevní cévy kvůli riziku šoku.

Jestliže je příjemce nosičem HBsAg, nepřináší podávání tohoto léčivého přípravku žádný prospěch.

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti poexpoziční profylaxe.

Přecitlivělost

Pravé reakce přecitlivělosti jsou vzácné.

Přípravek Zutectra obsahuje malé množství IgA (viz bod 2). U osob s nedostatkem IgA existuje možnost vzniku protilátek proti IgA a po podání krevních složek obsahujících IgA u nich mohou nastat anafylaktické reakce. Lékař proto musí zvážit prospěch léčby přípravkem Zutectra proti potenciálnímu riziku hypersenzitivních reakcí.

Ve vzácných případech může lidský imunoglobulin proti hepatitidě B navodit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí, dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu lidským imunoglobulinem tolerovali.

Případným komplikacím lze často předejít tím, že se ujistíme, že pacienti:

• nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a sice počáteční pomalou aplikací léčivého přípravku;
• jsou v průběhu aplikace pečlivě sledováni ohledně výskytu jakýchkoli příznaků. Zejména pacienti, kteří nikdy nedostávali normální lidský imunoglobulin, pacienti převedení z jiného přípravku, nebo pokud byl dlouhý časový interval od předchozí injekce, by měli být monitorováni během první injekce a první hodinu po první injekci s cílem odhalit potenciální nežádoucími projevy. Všichni ostatní pacienti by měli být sledováni nejméně po dobu 20 minut po podání.

Podezření na výskyt reakce alergického nebo anafylaktického typu vyžaduje okamžité přerušení léčby. V případě šoku je nutné zajistit jeho standardní léčbu.

Interference se sérologickým vyšetřením

Po injekci normálního lidského imunoglobulinu může přechodný vzestup různých pasivně přenesených protilátek v krvi pacienta způsobit falešnou pozitivitu sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, například A, B, D, může narušovat některé sérologické testy na protilátky červených krvinek, např. přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test).

Přenos infekčních agens

Standardní opatření k zabránění přenosu infekce v důsledku použití léčivých přípravků připravených z lidské krve či plazmy spočívají v pečlivé volbě dárců, screeningu jednotlivých dárcovských odběrů a shromážděné plazmy s ohledem na specifické markery infekce a začlenění účinných výrobních kroků pro inaktivaci/odstranění virů. Přesto však nelze při podání léčivých přípravků připravených z lidské krve či plazmy zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. To se vztahuje i na dosud neznámé nebo nově se objevující viry a jiné patogeny.

Přijatá opatření jsou považována za účinná pro viry s obalem, jako jsou virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C(HCV) a pro neobalený virus hepatitidy A (HAV). Přijatá opatření mohou mít omezenou účinnost proti virům bez obalu, jako je například parvovirus B19.

Existují uklidňující klinické zkušenosti, které naznačují, že s imunoglobuliny nedochází k přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19, přičemž lze předpokládat, že obsah protilátek v přípravku významně přispívá k virové bezpečnosti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oslabené živé virové vakcíny

Podání imunoglobulinu může narušovat rozvoj imunitní odpovědi na oslabené živé virové vakcíny, například na vakcíny proti zarděnkám, příušnicím, spalničkám a planým neštovicím po dobu 3 měsíců. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou má uplynout období nejméně 3 měsíců.

Lidský imunoglobulin proti hepatitidě B je zapotřebí podávat tři až čtyři týdny po vakcinaci takovouto oslabenou živou vakcínou; v případě, že je podávání lidského imunoglobulinu proti hepatitidě B v průběhu tří až čtyř týdnů po vakcinaci zásadně důležité, pak je nezbytné provést opakovanou vakcinaci za tři měsíce od podání lidského imunoglobulinu proti hepatitidě B.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku pro použití v humánním těhotenství nebyla v kontrolovaných klinických hodnoceních stanovena, a proto by měl být těhotným ženám podáván s opatrností. Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo plodu a novorozence.

Kojení

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku pro použití během kojení nebyla v kontrolovaných klinických studiích stanovena, a proto by měl být kojícím matkám podáván s opatrností.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Immunoglobulinum hepatitidis B nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná. V ojedinělých případech mohou humánní normální imunoglobuliny způsobit anafylaktický šok.

Seznam nežádoucích účinků uspořádaný do tabulky

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s 4 810 subkutánními aplikacemi přípravku Zutectra během čtyř ukončených klinických studií a 1 006 aplikacemi během neintervenční poregistrační studie (post authorisation safety study, PASS).

Nežádoucí účinky hlášené v těchto čtyřech hodnoceních jsou shrnuty a zařazeny do kategorií v souladu s třídami orgánových systémů podle databáze MedDRA a frekvence výskytu v následující tabulce. Frekvence na jednu injekci byla hodnocena pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé skupině frekvence uspořádány podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky pozorované po podání ostatních humánních imunoglobulinových přípravků

Při podání normálních lidských imunoglobulinů může občas dojít k výskytu nežádoucích účinků, jako jsou např. zimnice, bolest hlavy, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolesti kloubů, nízký krevní tlak a chronické bolesti zad.

Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny vyvolat náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly žádné známky přecitlivělosti.

Reakce v místě vpichu injekce

Otok, bolestivost, zarudnutí, indurace, lokální zvýšení teploty, svědění, modřiny a vyrážka.

Informace o bezpečnosti v souvislosti s přenosnými agens viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Následky předávkování nejsou známy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunitní séra a imunoglobuliny, specifické imunoglobuliny, imunoglobulin hepatitidy B, ATC kód: J06BB04

Immunoglobulinum hepatitidis B obsahuje hlavně imunoglobulin G (IgG) s vysokým obsahem specifických protilátek proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B (HBs).

Klinická účinnost a bezpečnost

Do otevřeného, prospektivního klinického hodnocení s jedním léčebným ramenem bylo zařazeno 23 příjemců jaterních transplantátů, kterým byl profylakticky podáván intravenózní imunoglobulin proti hepatitidě B, a kteří byli následně převedeni na subkutánně podávaný přípravek Zutectra. Týdenní subkutánní dávka byla 500 IU u pacientů o tělesné hmotnosti <75 kg (zvýšení dávky na 1 000 IU bylo povoleno, pokud to bylo z lékařského hlediska nutné k udržení bezpečné hladiny >100 IU) a 1 000 IU u pacientů o tělesné hmotnosti ≥75 kg. 2 pacienti dostali vyšší a 2 pacienti dostali nižší dávku, než bylo doporučeno v dávkovacím schématu dle hmotnosti. Během 18 až 24 týdnů hodnoceného období se u všech pacientů podařilo udržet dolní hladiny anti-HBs v séru 100 IU/l a vyšší (primární cíl účinnosti). Bezpečnostní rozpětí >100 IU/l je obecně přijímanou hladinou účinné prevence proti opakované infekci HBV u ohrožených pacientů s transplantovanými játry. U žádného pacienta nedošlo k reinfekci HBV. Pro většinu pacientů bylo samopodání přijatelné.

Průměrná plazmatická hladina anti-HBs před změnou léčby byla 393 ± 139 IU/l. Všichni pacienti užívali antivirotika.

Při použití Clopperovy–Pearsonovy metody byl v ITT populaci podíl selhání po 18 týdnech 0 % (95 % interval spolehlivosti: [0, 14,8 %]). Podíl selhání 0 % byl rovněž zjištěn u volitelné prodloužené fáze (týden 24), (95 % interval spolehlivosti: [0, 20,6 %]).

Cílem otevřené, prospektivní, jednoramenné klinické studie bylo zkoumání proveditelnosti podávání přípravku Zutectra v domácích podmínkách (včetně dodržování léčby a pokynů ze strany pacientů) a účinnosti a bezpečnosti jeho subkutánního podávání v populaci stabilních pacientů během dlouhodobé profylaxe proti opětovné infekci u 66 pacientů s transplantovanými játry. Všichni pacienti účastnící se této studie museli projít fází nácviku v délce min. 29 dnů a přípravek si mohli začít aplikovat sami v domácích podmínkách nejdříve 36. den. S výjimkou 6 pacientů, kteří ze studie odešli před 36. dnem, podstoupili všichni pacienti kompletní léčbu v nemocnici a doma. Žádný pacient ze studie neodešel předčasně z důvodu nezvládnutí samostatného podávání přípravku doma. Během 48 týdnů fáze léčby byly naměřeny konstantní sérové koncentrace protilátek HBs ≥100 IU/l u všech pacientů při všech vyšetřeních s průměrnými hodnotami 312,0 ± 103,5 IU/l na konci fáze léčby. Během této studie bylo celkem 53/66 pacientů (80,3 %) léčeno antivirovými léky a 13 pacientů dostávalo pouze přípravek Zutectra jako monoterapii. Během 48týdenního období léčby nebyl hlášen žádný případ reinfekce hepatitidou B a žádný pacient nebyl testován jako HBsAg pozitivní. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody související s hodnoceným přípravkem. Během studie nebyl zaznamenán žádný případ úmrtí.

Cílem otevřené, prospektivní, jednoramenné klinické studie bylo zkoumání účinnosti a bezpečnosti přípravku Zutectra jako prevence proti opětovné infekci virem hepatitidy B (HBV) v době ≥ jeden týden po ortotopické transplantaci jater u HBsAg a HBV-DNA negativních pacientů. V době transplantace bylo 21 pacientů (42,9 %) testováno jako HDV pozitivních. Pacienti s pozitivním testem HIV nebo HCV byli z účasti na studii vyřazeni. 49 pacientů dostávalo subkutánní injekci 500 IU (1 ml) nebo 1 000 IU (2 ml) (ve výjimečných případech až 1 500 IU) přípravku Zutectra jednou týdně nebo jednou za dva týdny v závislosti na bezpečných sérových hladinách anti-HBs na konci dávkovacího intervalu. Individuální délka léčby jednoho pacienta byla plánována až na 24 týdnů po transplantaci. Během 6měsíčního trvání studie nedošlo k žádnému selhání léčby. Sérové koncentrace HBs protilátek vyšší než minimální bezpečnostní hladina >100 IU/l na konci dávkového intervalu byly naměřeny u všech pacientů ve všech časových intervalech nezávisle na způsobu podání (zkoušejícím, ošetřující osobou nebo samoinjekce), dávkovacím režimu (500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU) nebo intervalech léčby. Nebyl hlášen žádný klinický příznak reinfekce hepatitidou B a žádný pacient nebyl během studie testován jako HBsAg nebo HBV-DNA pozitivní, což potvrzuje, že podání přípravku Zutectra jako součást kombinované léčby HBV virostatickou terapií 8–18 dnů po ortotopické transplantaci jater poskytuje účinnou ochranu proti viru hepatitidy B. Byla hlášena jedna nezávažná nežádoucí příhoda související s přípravkem Zutectra (hematom v místě vpichu injekce). Během studie nebyl zaznamenán žádný případ úmrtí.

Do neintervenční postautorizační studie bezpečnosti (PASS 978) bylo zařazeno 61 dospělých pacientů ≥6 měsíců po transplantaci jater podstoupené z důvodu selhání jater v důsledku hepatitidy B. Cílem studie bylo zhodnotit míru dodržování léčby a pokynů ze strany pacientů v případě samostatného subkutánního podávání přípravku Zutectra jako samoléčby v domácích podmínkách v rámci prevence opětovné infekce hepatitidou B. Pacienti měli přípravek užívat Zutectra v souladu s informacemi a dávkováním uvedenými v souhrnu údajů o přípravku. Dodržování léčby hodnocené podle hladiny anti-HBs v séru bylo prokázáno u 57 (z 61) pacientů (93 %). Na závěrečné kontrolní návštěvě nebyla zjištěna žádná hodnota anti-HBs nižší než 100 IU/l, průměrná hodnota anti-HBs v séru byla 254,3 IU/l. Během této studie užívalo celkem 42 pacientů z 61 (68,9 %) antivirové léky a 19 pacientů pouze přípravek Zutectra jako monoterapii. Během celé doby pozorování nebylo zaznamenáno žádné selhání léčby definované jako pozitivní nález HBV-DNA a HBsAg. Nebyla pozorována ani žádná reinfekce. Nebyl hlášen žádný závažný nežádoucí účinek. Během studie nebyl zaznamenán žádný případ úmrtí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Přípravek Zutectra se pomalu absorbuje do krevního oběhu příjemce a dosahuje maxima se zpožděním 2 až 7 dnů.

Biotransformace

IgG a komplexy IgG se rozkládají v retikuloendoteliální soustavě.

Eliminace

Přípravek Zutectra má poločas přibližně 3 až 4 týdny. Tento poločas se může lišit u jednotlivých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imunoglobuliny jsou normálními složkami lidského organismu, proto nemá testování toxicity u heterologních druhů význam.

V hodnocení lokální snášenlivosti prováděném na králících nebyla prokázána žádná forma podráždění, které by mohlo být dáno do souvislosti s přípravkem Zutectra.

Žádná jiná neklinická hodnocení nebyla provedena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glycin

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Roztok by měl být podán bezprostředně po sejmutí ochranného víčka z předplněného pera.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2°C-8°C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jeden ml injekčního roztoku v injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou injekční jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 G a délce ½ palce (12,7 mm), pevným krytem jehly a zátkou potaženou fluorotekem v předplněném peru.

Velikost balení – pět předplněných per.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím by měl léčivý přípravek mít pokojovou teplotu (přibližně 23°C-27°C).

Barva roztoku se může pohybovat od čiré do opalizující a od bezbarvé do bledožluté.

Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeniny, by se neměly používat.

Další údaje a návod k použití jsou uvedeny v příbalové informaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

D–63303 Dreieich

Německo

Tel: + 49 6103 801–0

Fax: + 49 6103 801–150

Email: mail@biotest.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/600/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. listopadu 2009

Datum posledního prodloužení: 16. září 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/.