ZULKEZA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zulkeza 35 mg tablety s řízeným uvolňováním

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje trimetazidini dihydrochloridum 35 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Tablety s řízeným uvolňováním.

Světle růžové, kulaté, bikonvexní tablety s jednotným vzhledem, kompaktní a homogenní strukturou, s neporušenými hranami a s průměrem 9 mm.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Trimetazidin je indikován u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu první volby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta trimetazidinu dvakrát denně (2 × 35 mg), užívaná v průběhu jídla, ráno a večer.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta (35 mg) ráno v průběhu snídaně.

Starší pacienti

U starších pacientů může dojít ke zvýšení expozice trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30–60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně.

Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost trimetazidinu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Parkinsonova choroba, extrapyramidové příznaky, tremor, syndrom neklidných nohou a další příbuzné poruchy hybnosti.

• – Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje k použití při těžké poruše funkce jater vzhledem k nedostatku klinických údajů.

Trimetazidin není kurativní léčbou záchvatů anginy pectoris, není indikován jako úvodní léčba nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu. Nemá být používán v přednemocniční péči ani v průběhu prvních dní hospitalizace. V případě záchvatu anginy pectoris, má být angina pectoris znovu posouzena a zvážena úprava léčby.

Trimetazidin může způsobit zhoršení extrapyramidových příznaků (tremor, akinéza, hypertonie), které mají být pravidelně vyšetřovány. V nejasných případech by měl být pacient doporučen k neurologovi k odpovídajícímu vyšetření.

Výskyt pohybových poruch jako jsou extrapyramidové příznaky, syndrom neklidných nohou, třesy, nestabilní chůze, by měl vést k úplnému vysazení trimetazidinu.

Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud extrapyramidové příznaky přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa.

V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí se mohou objevit pády, zvláště u pacientů, kteří podstupují antihypertenzivní léčbu (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:

• – středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2),

• – starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Dosud provedené klinické studie přípravku neukázaly žádné farmakokinetické interakce s jinými léčivy, a to ani u starších pacientů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání trimetazidinu u těhotných žen. I když studie na zvířatech nepotvrdily žádné přímé nebo nepřimé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3), může být těhotným ženám předepsán pouze po pečlivém uvážení. Proto, z bezpečnostních důvodů, je potřeba se předepisování během těhotenství vyhnout.

Kojení

Není známo, zda trimetazidin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Riziko pro novorozence nebo kojence nelze vyloučit, proto se kojení během léčby trimetozidinem nedoporučuje.

Fertilita

Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádné účinky na samičí ani samčí fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny s následující četností:

velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování trimetazidinem jsou dostupné pouze velmi omezené údaje. Léčba je symtopmatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná kardiaka, ATC kód: C01EB15

Mechanismus účinku

Ochranou energetického metabolismu v buňkách vystavených hypoxii nebo ischemii trimetazidin předchází poklesu hladin intracelulárního ATP a tím zajišťuje správnou funkci iontových pump a transmembránového toku sodík-draslík, čímž udržuje buněčnou hemostázu.

Trimetazidin inhibuje P-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce (mitochondriální) 3-ketoacyl-CoA thiolázy, čímž se zvyšuje oxidace glukózy. V ischemické buňce získání energie během oxidace glukózy vyžaduje nižší spotřebu kyslíku než při procesu P-oxidace. Zesílení oxidace glukózy optimalizuje buněčné energetické procesy, a tím udržuje vhodný energetický metabolismus během ischemie.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účnky, zachovává intracelulární hladiny vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy bez průvodních hemodynamických účinků.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě pacientů s chronickou anginou pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný.

• V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II) trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu 12 týdnů léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v porovnání s placebem: celkovou dobu zátěže +20,1 s, p=0,023; celkovou vynaloženou práci

• V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), jedna tableta trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (podávaná dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou denně) po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese ST úseku o 1 mm u zátěžových testů v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, 12 hodin po podání přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace nalezena v průměru za 5 hodin po užití tablety.

Po 24 hodinách zůstávají plazmatické koncentrace na úrovních vyšších nebo rovných hodnotě 75 % plazmatické koncentrace po 11 hodinách.

Rovnovážného stavu je dosaženo nejpozději do 60. hodiny. Farmakokinetické vlastnosti přípravku nejsou jídlem ovlivněny.

Distribuce

Distribuční objem je 4,8 l/kg; vazba na bílkoviny je nízká: měření in vitro poskytují hodnotu 16 %.

Eliminace

Trimetazidin je vylučován primárně močí, většinou v nezměněné formě.

Eliminační poločas trimetazidinu je průměrně 7 hodin u zdravých mladých dobrovolníků a 12 hodin u osob ve věku nad 65 let.

Celková clearance trimetazidinu je součtem většinové renální clearance (která je v přímé korelaci s clearance kreatininu) a v menším rozsahu jaterní clearance, která s věkem klesá.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Starší pacienti mohou mít zvýšenou expozici trimetazidinu vzhledem k poklesu funkcí ledvin, souvisejícímu s věkem. Tomu věnovaná farmakokinetická studie provedená u starších (75–84 let) a velmi starých (> 85 let) účastníků ukázala, že středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min) zvýšila v uvedeném pořadí expozici trimetazidinu 1,0 a 1,3 násobně v porovnání s mladšími účastníky (30–65 let) se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Provedená specifická klinická studie, zahrnující starší pacienty ve věku nad 75 let, kteří užívali filmem potahované tablety s řízeným uvolňováním obsahující 35 mg trimetazidinu 2× denně, analyzovaná populačním farmakokinetickým přístupem, ukázala, že zvýšená plazmatická hladina nevedla celkově ke zvýšení nežádoucích účinků v porovnání s placebem u starších pacientů; nicméně závažné nežádoucí účinky se objevily častěji u starších pacientů, kteří byli charakterizováni zvýšenou plazmatickou koncentrací trimetazidinu.

Porucha funkce ledvin

Expozice trimetazidinu je zvýšena průměrně 1,7 násobně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min) a průměrně 3,1 násobně u pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) v porovnání s mladými dobrovolníky s normální funkcí ledvin.

V této populaci v porovnání s celkovou populací nebylo zjištěno žádné bezpečnostní znepokojení (riziko).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované perorální podání 40 násobku a 200 násobku terapeutické dávky u psů a potkanů v uvedeném pořadí, nezpůsobilo ani úmrtí, ani žádné fyzické, biologické, anatomické nebo behaviorální abnormality.

Perorální podání 100 násobku terapeutické dávky u člověka nemělo žádný účinek na reprodukční funkce u zvířat: fertilita, početí, gestace, embryogeneze, laktace, perinatální a postnatální vývoj a reprodukční chování.

Nebyly pozorovány žádné důkazy potenciální mutagenicity ve studiích in vitro nebo in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mannitol (E421)

Kukuřičný škrob

Hypromelosa (E464)

Povidon K30 (E1201)

Mastek (E553b)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Hydrogenovaný rostlinný olej

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potahová soustava D růžová 044.37 MS sestávající z:

Hypromelosa (E464)

Hyprolosa (E463)

Mastek (E553b)

Střední nasycené triacylglyceroly

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

6.2   Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5  Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/AL blistry v papírové krabičce. Každý blistr obsahuje 10 tablet s řízeným uvolňováním.

Velikosti balení:

30 tablet s řízeným uvolňováním

60 tablet s řízeným uvolňováním

100 tablet s řízeným uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alvogen Malta Operations (ROW) Limited

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings San Gwann Industrial Estate

San Gwann SGN 3000

Malta

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/1022/16-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 4. 2018

Další informace o léčivu ZULKEZA

Jak se ZULKEZA podává: perorální podání - tableta s řízeným uvolňováním
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Alvogen Malta Operations ROW Ltd., San Gwann