Zokovea 125 mg tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zokovea 125 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 125 mg ensitrelviru ve formě ensitrelviru s kyselinou fumarovou, odpovídající.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Kulaté, o průměru přibližně 9 mm, bílé až světle žlutobílé tablety, s vyraženým logem držitele rozhodnutí o registraci a číslem „711“ na jedné straně a „125“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Zokovea je indikován k postexpoziční profylaxi onemocnění covid‐19 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších.

Přípravek Zokovea je nutné používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší

Doporučená dávka pro pacienty ve věku 12 let a starší je 375 mg ensitrelviru perorálně jednou denně 1. den a následně 125 mg jednou denně od 2. do 5. dne, celkem po dobu 5 dní.

Doporučuje se zahájit podávání co nejdříve, nejpozději však do 72 hodin po blízkém kontaktu s osobou infikovanou virem SARS-CoV-2 (viz bod 5.1).

Vynechaná dávka

Pokud pacient vynechá dávku, má ji užít co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud se blíží čas, kdy má pacient užít další dávku, nemá užít vynechanou dávku a místo toho mál užít další dávku v obvyklém čase. Pacient nemá užít dvojnásobnou dávku k nahrazení vynechané dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití přípravku Zokovea se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zokovea u dětí mladších 12 let dosud nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se polykají celé, zapijí se vodou a nesmí se žvýkat, lámat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotné ženy (viz body 4.4 a 4.6).

Léčivé přípravky uvedené níže slouží pouze jako příklady a nejsou vyčerpávajícím seznamem všech léčiv, která jsou kontraindikována s ensitrelvirem.

Léčivé přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na enzymu CYP3A a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi:

• Antianginóza: ranolazin
• Antiarytmika: dronaderon, chinidin
• Antikancerogenní látky: venetoklax (při zahájení léčby a během fáze zvyšování dávky u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií/malým lymfocytárním lymfomem)
• Léčiva k léčbě dny: kolchicin (u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater)
• Antihistaminika: terfenadin
• Antipsychotika: lurasidon, pimozid, kvetiapin
• Antitrombotika: tikagrelor
• Kardiovaskulární léčiva: eplerenon, ivabradin

• Inhibitor srdečního myosinu: mavakamten (u pacientů s fenotypem pomalého metabolizátora

  CYP2C19 nebo s neznámým fenotypem CYP2C19)

• Námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergotamin, methylergometrin
• Prokinetika: cisaprid
• Imunosupresiva: voklosporin
• Látky upravující hladinu lipidů: simvastatin, lovastatin, lomitapid
• Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: finerenon
• Neuropsychiatrické léčiva: kariprazin
• Antagonisté opioidů: naloxegol
• Inhibitory PDE5: avanafil, tadalafil při použití k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH), vardenafil
• Sedativa/hypnotika: daridorexant, perorálně podávaný midazolam, triazolam

Vzhledem k dlouhému poločasu ensitrelviru a časově závislému mechanismu může být inhibiční účinek enzymu na CYP3A udržován po dobu 1–2 týdnů po léčbě ensitrelvirem.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A, u nichž může významné snížení plazmatických koncentrací ensitreluviru vést ke ztrátě virologické odpovědi a možnému rozvoji rezistence:

• Antibiotika: rifampicin
• Antikancerogenní látky: apalutamid, enzalutamid, mitotan
• Antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin
• Potenciátory regulátoru transmembránového vodivosti u cystické fibrózy: lumakaftor/ivakaftor
• Rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Léčba přípravkem Zokovea se nemá zahajovat okamžitě po vysazení silných induktorů CYP3A kvůli opožděnému účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A (viz bod 4.5).

Je třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. za účasti lékařů a klinických farmakologů) k určení vhodného načasování zahájení léčby přípravkem Zokovea s přihlédnutím k opožděnému účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A a nutnosti zahájit léčbu přípravkem Zokovea do 72 hodin po blízkém kontaktu s osobou infikovanou virem SARS-CoV-2 (viz bod 4.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být vyloučeno těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Vzhledem k tomu, že ensitrelvir může interagovat s induktory CYP3A nebo s léčivy, která jsou substráty CYP3A, P-gp či BCRP, je při předepisování přípravku Zokovea třeba pečlivě zvážit souběžné podávání těchto léčiv (viz body 4.3 a 4.5).

Hypersenzitivní reakce

Při užívání ensitreluviru byly hlášeny případy anafylaxe a anafylaktického šoku (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky klinicky závažné anafylaxe, léčba má být okamžitě přerušena a má být zahájena vhodná farmakologická a/nebo podpůrná péče.

Těžká porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické ani klinické údaje. Proto se přípravek Zokovea nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na ensitrelvir

Ensitrelvir je substrát enzymu CYP3A a transportních proteinů P-gp a BCRP.

Indukce CYP

Silný induktor CYP3A karbamazepin (100 mg dvakrát denně [dny 1 až 3], 200 mg dvakrát denně [dny 4 až 6], 300 mg dvakrát denně [dny 7 až 18]) snížil AUC ensitreluviru o 46 %.

Očekává se, že účinek středně silného induktoru bude menší, ale nelze vyloučit klinicky relevantní účinek.

Souběžné podávání ensitreluviru s léčivými přípravky, které indukují enzym CYP3A, může tedy snížit plazmatické koncentrace ensitreluviru, a tím snížit terapeutický účinek.

Souběžné podávání silných induktorů CYP3A s ensitrelvirem je kontraindikováno (viz bod 4.3) a souběžné podávání středně silných induktorů CYP3A s ensitrelvirem se nedoporučuje, ale v případě potřeby si má předepisující lékař uvědomit, že to může vést ke snížené expozici ensitrelviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi.

Inhibice CYP

Silný inhibitor CYP3A itrakonazol (200 mg dvakrát denně první den a poté 200 mg jednou denně) zvýšil AUC ensitrelviru 1,31násobně. To se nepovažuje za klinicky významné a ensitrelvir lze použít s inhibitory CYP3A. Vzhledem k tomu, že itrakonazol je také inhibitorem P-gp a BCRP, lze ensitrelvir použít i s inhibitory těchto transportérů.

Účinky ensitreluviru na jiné léčivé přípravky

Ensitrelvir je silný inhibitor enzymu CYP3A4.

Substráty CYP3A4

Přípravek Zokovea je silným inhibitorem CYP3A, protože dávka ensitreluviru 375 mg/125 mg zvýšila C_max a AUC midazolamu 22,80násobně, resp. 6,77násobně, a zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány enzymem CYP3A. Souběžné podávání ensitreluviru s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání jiných substrátů CYP3A, která mohou vést k potenciálně významným interakcím (viz tabulka 1), má být zváženo pouze tehdy, pokud přínos převáží riziko.

Substráty P-glykoproteinu

Ensitrelvir (500 mg v jednorázové dávce) zvýšil C_max a AUC_0‐inf substrátu P-gp digoxinu 2,17násobně a 1,31násobně, takže ensitrelvir je inhibitor P-gp. V případě souběžné léčby citlivými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinem, dabigatranem) je třeba postupovat opatrně. Je třeba provádět pečlivé monitorování bezpečnosti a účinnosti léčby a dávka může být podle potřeby upravena.

Substráty BCRP

Ensitrelvir (500 mg v jednorázové dávce) zvýšil C_max a AUC_0-inf substrátu BCRP rosuvastatinu 1,97násobně, resp. 1,65násobně, takže ensitrelvir je inhibitorem BCRP. V případě souběžné léčby citlivými substráty BCRP s úzkým terapeutickým indexem je třeba postupovat opatrně.

Substráty OAT3

Na základě studií in vitro existuje potenciál ensitrelviru inhibovat OAT3 při klinicky relevantních koncentracích. Nebyla provedena žádná studie in vivo. Při souběžném podávání substrátů OAT3 s úzkým terapeutickým indexem (např. methotrexátu) je třeba postupovat opatrně.

Perorální antikoncepce

Byly zkoumány účinky klinické dávky ensitreluviru na farmakokinetiku kombinované perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a drospirenonu). Ensitrelvir neovlivnil farmakokinetiku ethinylestradiolu a zvýšil AUC drospirenonu 1,81násobně. To se nepovažuje za klinicky významné.

Kortikosteroidy

Byl zkoumán vliv ensitreluviru (750 mg první den a 250 mg od 2. do 5. dne) na farmakokinetiku dexamethasonu a prednisolonu (oba jsou substráty CYP3A4). Expozice dexamethasonu se při souběžném podávání s ensitrelvirem zvýšila a tento efekt postupně klesal po poslední dávce ensitreluviru. Hodnoty C_max a AUC_0-inf dexamethasonu se 5.den zvýšily 1,47násobně a 3,47násobně, 9. den 1,24 a 2,38násobně a 14. en (10. den po poslední dávce ensitrelviru) 1,17násobně a 1,58násobně ve srovnání s podáním jednorázové dávky samotného dexamethasonu. V případě souběžné léčby dexamethasonem se doporučuje opatrnost. Podávání ensitreluviru nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku prednisolonu.

Substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19

Studie in vitro s ensitrelvirem prokázaly inhibiční účinky na CYP2C8 a indukční účinky na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Nebyly provedeny žádné studie in vivo. Ensitrelvir může snížit expozici substrátům CYP2B6 (např. bupropionu), CYP2C9 (např. S-warfarinu) a CYP2C19 (např. omeprazol). Kromě toho může ensitrelvir buď zvýšit, nebo snížit expozici substrátům CYP2C8 (např. repaglinidu).

Léčivé přípravky uvedené v tabulce 1 slouží pouze jako orientační seznam a nejsou vyčerpávajícím seznamem všech léčiv, která jsou kontraindikována nebo mohou interagovat s ensitrelvirem.

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby ensitrelvirem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce ensitrelviru používat účinnou antikoncepci (viz body 5.2 a 5.3). Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství.

Těhotenství

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje o podávání ensitrelviru těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ensitrelvir je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se ensitrelvir vylučuje do lidského mateřského mléka. Neklinická studie u potkanů prokázala, že se ensitrelvir vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Proto se kojení během léčby a po dobu 2 týdnů po poslední dávce ensitrelviru nedoporučuje (viz bod 5.2).

Fertilita

Vliv ensitrelviru na fertilitu u člověka nebyl studován. Na základě údajů ze studií na zvířatech nejsou k dispozici důkazy o tom, že by ensitrelvir ovlivňoval fertilitu mužů nebo žen (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zokovea nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypertriacylglycerolemie (5,4 %), bolest hlavy (2,7 %), průjem (1,9 %) a nauzea (1,1 %).

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou anafylaxe a anafylaktický šok (frekvence není známa).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil přípravku vychází z nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a ze spontánních hlášení. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 níže jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky

*Údaje z postmarketingového sledování

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro přípravek Zokovea neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je třeba zahájit obecná podpůrná opatření podle příznaků pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE16.

Mechanismus účinku

Ensitrelvir selektivně inhibuje proteázu 3C-like (3CL) viru SARS-CoV-2, klíčový enzym nezbytný pro zpracování polyproteinu kódovaného genem SARS-CoV-2, čímž brání replikaci viru SARS-CoV-2. Padesátiprocentní inhibiční koncentrace (IC₅₀) ensitrelviru pro aktivitu 3CL proteázy viru SARS-CoV-2 byla 0,0132 μmol/l.

Antivirová aktivita

Antivirová aktivita ensitrelviru proti klinickým izolátům SARS-CoV-2, včetně virových kmenů s mutacemi ve spike proteinu, jako jsou kmeny Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) a Omicron (B.1.1.529), byla stanovena s využitím buněk VeroE6/TMPRSS2. Padesátiprocentní účinná koncentrace (EC₅₀) ensitrelviru proti SARS-CoV-2 se pohybovala v rozmezí 0,20–0,99 μmol/l.

Po pasážování viru SARS-CoV-2 v přítomnosti ensitrelviru in vitro byly v oblasti nsp5 identifikovány aminokyselinové substituce D48G, M49L, P52S, S144A a kombinace M49L/S144A. Hodnoty násobné změny ensitrelviru proti rekombinantnímu SARS-CoV-2 nesoucímu substituce D48G, M49L, P52S, S144A a M49L/S144A byly 4,3; 17; 3,7; 9,2 , rep. 100.

Ve studii 2206T1331 byla k dispozici data o sekvenci nsp5 po podání dávky u celkem 51 účastníků z celkových 243 účastníků s pozitivním PCR testem po podání dávky (centrální laboratoř) ve skupině léčené ensitrelvirem v populaci mITT, celkem 1 030 účastníků. Z celkem 51 účastníků byly aminokyselinové substituce vzniklé v průběhu léčby (TEAAS) v oblasti nsp5 detekovány u 19 účastníků: substituce M49L byla detekována u 10 účastníků, T25A u 4 účastníků, M49I u 3 účastníků a P52S u 3 účastníků (včetně 1 účastníka s kombinací M49L a T25A).

Hodnoty násobné změnyúčinnosti ensitrelviru proti rekombinantnímu SARS-CoV-2 nesoucímu substituce T25A, M49I, M49L a P52S byly 14,4; 5,3; 17; resp. 3,7.

Definice TEAAS ensitrelviru: substituce aminokyselin je potvrzena u ≥ 3 účastníků, kteří vykazují substituce aminokyselin vzniklé v průběhu léčby s frekvencí mutace ≥ 15 % a ≥ 2,5násobnou změnou (v porovnání s placebem) v podílu účastníků s substitucí aminokyselin vzniklou v průběhu léčby s frekvencí mutace ≥ 15 % v libovolné ze skupin léčených ensitrelvirem v populaci ITT.

Farmakodynamické účinky

Při analýze vztahu koncentrace a intervalu QTc nebylo při koncentracích ensitrelviru v plazmě pozorováno prodloužení intervalu QTc, a to na základě údajů po jednorázových dávkách 20 až 2 000 mg ensitrelviru.

Klinická účinnost

Studie 2206T1331

Šlo o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze 3, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost ensitrelviru při prevenci symptomatické infekce virem SARS-CoV-2 u osob žijících ve společné domácnosti s paciente, u kterého se symptomatické onemocnění covid-19 projevilo během posledních 72 hodin. Studie byla prováděna v následujících zemích: Argentina, Japonsko, Jihoafrická republika, Spojené státy americké a Vietnam. Způsobilí účastníci (ve věku 12 let a starší) byli náhodně přiřazeni do skupiny s ensitrelvirem nebo do skupiny s placebem v poměru 1:1.

• Skupina s ensitrelvirem:

  Jako nasycovací dávka byla v den 1 podána dávka 375 mg. Poté byla 2. až 5. den podána udržovací dávka 125 mg.

• Skupina s placebem:

  Odpovídající placebo bylo podáváno jednou denně po dobu 5 dnů.

Celkem bylo randomizováno 2 387 účastníků a do souboru mITT bylo zahrnuto 2 041 účastníků. Soubor mITT byl definován jako všichni randomizovaní a léčení účastníci, kteří měli potvrzený negativní výsledek screeningu SARS-CoV-2 metodou RT-PCR (centrální laboratoř).

Podíl mužů byl 43,3 % ve skupině s ensitrelvirem a 38,0 % ve skupině s placebem, podíl žen byl 56,7 % ve skupině s ensitrelvirem a 62,0 % ve skupině s placebem. Podíl účastníků ve věku 12 až < 18 let byl 6,2 % ve skupině s ensitrelvirem a 5,3 % ve skupině s placebem; podíl účastníků ve věku 18 až 64 let byl 84,2 % ve skupině s ensitrelvirem a 85,8 % ve skupině s placebem; podíl účastníků ve věku 65 let a starších byl 9,6 % ve skupině s ensitrelvirem a 8,9 % ve skupině s placebem.

Symptomatické onemocnění covid-19 bylo definováno jako pozitivní test RT-PCR potvrzený centrální laboratoří a výskyt (nebo zhoršení [zvýšení skóre příznaků oproti výchozím hodnotám] v případě předchozích symptomů podobných onemocnění covid-19) alespoň 1 z 14 stanovených příznaků onemocnění covid-19 po dobu minimálně 48 hodin.

Primární cílový parametr, tj. podíl účastníků se symptomatickým onemocněním covid-19 do 10. dne (95 % CI) v populaci mITT, byl ve skupině s ensitrelvirem 2,9 % (30/1 030; 95 % CI: 1,97 %, 4,13 %) a ve skupině s placebem 9,0 % (91/1 011; 95 % CI: 7,31 %, 10,94 %). Poměr rizik výskytu symptomatického onemocnění covid-19 u účastníků randomizovaných do skupiny s ensitrelvirem ve srovnání s účastníky randomizovanými do skupiny s placebem byl 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).

V neupravené deskriptivní analýze podskupin podle zeměpisné oblasti se symptomatické onemocnění covid-19 do 10. dne vyskytlo u 11 z 266 účastníků (4,1 %; 95% CI: 2,08 %, 7,28 %) ve skupině léčené ensitrelvirem a u 62 z 270 účastníků (23,0 %; 95% CI: 18,08 %, 28,45 %) v japonské skupině s placebem, což odpovídá poměru rizik o hodnotě 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33). V Severní Americe se symptomatické onemocnění covid-19 do 10. dne vyskytlo u 15 z 692 účastníků (2,2 %; 95% CI: 1,22 %; 3,55 %) ve skupině léčené ensitrelvirem a u 25 z 683 účastníků (3,7 %; 95% CI: 2,38 %; 5,36 %) ve skupině s placebem, což odpovídá poměru rizik o hodnotě 0,60 (95% CI: 0,32; 1,12). V podskupině účastníků ve zbytku světa (Argentina, Jižní Afrika a Vietnam) se symptomatickým onemocněním covid-19 do 10. dne vyskytl u 4 ze 72 účastníků (5,6 %; 95% CI: 1,53 %; 13,62 %) ve skupině léčené ensitrelvirem a u 4 z 58 účastníků (6,9 %; 95% CI: 1,91 %; 16,73 %) ve skupině s placebem, což odpovídá poměru rizik o hodnotě 0,84 (95% CI: 0,27; 2,61).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Zokovea u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro indikaci postexpoziční profylaxe onemocnění covid-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání ensitrelviru jednou denně s nasycovací dávkou 375 mg první den a udržovací dávkou 125 mg ve dnech 2 až 5 byly geometrické průměry (CV%) C_max a AUC_0-τ ensitrelviru první den 19,7 µg/ml (21,1 %) a 325,0 µg·hod/ml (15,7 %), a pátý den 24,8 µg/ml (13,4 %) a 475,5 µg·hod/ml (15,0 %). Medián doby do dosažení C_max (t_max) se pohyboval mezi 2,75 a 3,25 hodiny. Absolutní biologická dostupnost ensitrelviru nebyla stanovena.

Vliv potravy na perorální absorpci

U zdravých dospělých, kteří obdrželi jednorázovou dávku 375 mg ensitrelviru perorálně po jídle (po snídani s vysokým obsahem tuků a kalorií)), byla AUC zvýšena přibližně o 25 % a medián t_max se prodloužil z 2,50 hodiny (ve stavu nalačno) na 6,00 hodiny (ve stavu po jídle), přičemž C_max ensitrelviru nebyla ovlivněna. Mezi stavem nalačno a po jídle nebyl z hlediska klinické významnosti zaznamenán rozdíl v expozici ensitrelviru, ačkoli t_max je ve stavu po jídle oproti stavu nalačno prodloužen.

Distribuce

Poměr vazby na sérové bílkoviny u člověka je 97,7 % až 98,7 %.

Geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu v terminální eliminační fázi se pohyboval mezi 13,5 a 20,6 l po jednorázovém perorálním podání ensitrelviru (suspenze) v dávkách 20 až 2 000 mg ve stavu nalačno u zdravých japonských dospělých mužů.

Biotransformace

Studie in vitro prokázala, že k tvorbě N-desmethyl-ensitrelvir-triazolu přispívá více enzymů CYP, včetně CYP3A.

Při jednorázovém perorálním podání ensitrelviru zdravým dospělým nalačno byl v plazmě detekován převážně nezměněný ensitrelvir a jako metabolit byl detekován chlorovaný metabolit ensitrelviru. V moči byly pozorovány minoritní metabolity (ensitrelvir triazol N-desmethyl, ensitrelvir indazol N-desmethyl a jeden neznámý metabolit 1) a ve stolici (N-deindazolovaná forma ensitrelviru, ensitrelvir triazol N-desmethyl, ensitrelvir indazol N-desmethyl, ensitrelvir 3-indazolinon, ensitrelvir indazol 4-Cl a další neznámý metabolit 2).

Eliminace

Většina eliminace ensitrelviru probíhá biliární cestou s částečným podílem renální eliminace. Po perorálním podání [¹⁴C]-ensitrelviru (suspenze) v dávce 375 mg zdravým účastníkům bylo přibližně 65 % ensitrelviru vyloučeno ve stolici a 26 % v moči. V plazmě byl detekován převážně nezměněný ensitrelvir, který tvořil přibližně 90 % celkové radioaktivity v plazmě.

Po perorálním podávání ensitrelviru jednou denně v nasycovací dávce 375 mg v den 1 a udržovací dávce 125 mg ve dnech 2 až 5 byl geometrický průměr terminální poločasu eliminace v 5. dni 58 hodin. Linearita/nelinearita

Ensitrelvir vykazoval téměř lineární farmakokinetiku ve stavu nalačno v dávkovém rozmezí 20 mg až 2 000 mg (suspenze) u zdravých dospělých dobrovolníků.

Zvláštní populace

V populační farmakokinetické analýze nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice ensitrelviru podle věku (12 až 91 let), pohlaví ani rasy/etnické příslušnosti.

Starší pacienti

Expozice u starších pacientů ve věku ≥ 65 let byla srovnatelná s expozicí u zdravých dospělých účastníků.

Tělesná hmotnost

U nižší tělesné hmotnosti byl zaznamenán trend k vyšší expozici, ale to nebylo považováno za klinicky významné.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s ensitrelvirem nebyly provedeny u kojenců a dětí mladších 12 let (viz bod 4.2).

Ensitrelvir byl podáván dospívajícím s tělesnou hmotností od 32 kg do 112 kg. Farmakokinetické analýzy potvrdily, že expozice ensitrelviru u dospívajících byla srovnatelná s expozicí u dospělých.

Porucha funkce ledvin

Byly provedeny farmakokinetické studie s ensitrelvirem u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ve srovnání se zdravými kontrolními osobami bez poruchy funkce ledvin se C_max a AUC_inf ensitrelviru zvýšily u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 1,32násobně, resp. 1,44násobně, u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 1,33násobně, resp. 1,49násobně a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin 1,11násobně, resp. 1,60násobně.

Porucha funkce ledvin nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku ensitrelviru (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetické studie s ensitrelvirem byly provedeny u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater.

Ve srovnání se zdravými kontrolními osobami bez poruchy funkce jater byly hodnoty C_max a AU_inf ensitrelviru u pacientů s lehkou poruchou funkce jater 0,89násobné, resp. 1,03násobné a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 0,74násobné, resp. 0,87násobné. Lehká a středně těžká porucha funkce jater tedy nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku ensitrelviru (viz bod 4.2).

Farmakokinetické studie s ensitrelvirem nebyly provedeny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity.

Na základě výsledků neklinických studií obecné toxicity zahrnují nežádoucí účinky ensitrelviru snížený příjem potravy, snížené parametry erytrocytů, zánětlivé změny ve více orgánech, snížení počtu trombocytů a zvracení. Tyto nálezy byly pozorovány při 2–3násobně vyšší expozici, než je klinická expoziční dávka. Ve 2 a 4týdenní studii perorální toxicity u opic byla při dávce odpovídající 8násobku nebo vyšší, než je klinická expoziční dávka pozorována infiltrace zánětlivými buňkami, převážně mononukleárními, v portální žíle, žlučníku a plicích/bronších.

S přípravkem ensitrelvir nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.

Ensitrelvir neovlivnil fertilitu samců ani samic a časný vývoj embrya u potkanů při dávkách odpovídajících 8,2–10násobku klinické expoziční dávky.

Ve studii vývoje embrya a plodu u potkanů ensitrelvir nezpůsobil vrozené vady ani embryofetální letalitu při dávce odpovídající až 6,6násobku klinické expoziční dávky. Byl však zaznamenán nízký příjem potravy a nízká tělesná hmotnost samic a mírné zpomalení růstu plodů a vysoká četnost krátkých nadpočetných žeber při dávce 1 000 mg/kg/den, což odpovídá 6,6násobku klinické expoziční dávky.

Ve studii vývoje embrya a plodu u králíků ensitrelvir způsobil embryofetální letalitu nebo malformace spolu s těžkou toxicitou u samic při kontinuálním podávání v dávkách odpovídajících 5,0 a 7,4násobku klinické expoziční dávky během organogeneze králíků. Změny pozorované při dávkách odpovídajících 5,0 a 7,4násobku klinické expoziční dávky zahrnovaly malformace axiálního skeletu, změny spojené s malformacemi obratlů, jako jsou skeletální variace střední části hrudních obratlů a krátký ocas, a vysokou četnost plně vyvinutého nadpočetného žebra a/nebo nadpočetného bederního obratle jako skeletální variace. Navíc byl u jedné samice při dávce odpovídající 5,0násobku klinické expoziční dávky pozorován potrat spojený s toxicitou matky.

V prenatální a postnatální vývojové a mateřské studii u potkanů byl pozorován pokles míry přežití 4. den po porodu a retardace růstu u mláďat při dávce ekvivalentní 6,6násobku klinické expoziční dávky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)

Hyprolóza (E 463)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/PCTFE s Al fólií.

Krabička obsahující blistr se 7 tabletami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Shionogi B.V.

Herengracht 464,

1017 CA,

Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2062/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.