RITONAVIR ACCORD - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ritonavir Accord 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 6,15 mg natrium-stearyl-fumarátu odpovídající 0,362 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky, přibližně 17,1 mm dlouhé a 9,1 mm široké, s vyraženými údaji „H“ na jedné straně a „R9“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 roky a starší).

4.2. Dávkování a způsob podání

Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou infekce HIV.

Ritonavir ve formě potahovaných tablet se užívá perorálně, spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Potahované tablety přípravku Ritonavir Accord se mají polykat vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení.

Dávkování

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými inhibitory proteázy, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného inhibitoru proteázy (PI).

U následujících HIV-1 inhibitorů proteázy bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.

Dospělí

• Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně.
• Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně.
• Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně.
• Fixní kombinace lopinaviru s ritonavirem (lopinavir/ri­tonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg.
• Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (ART). Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených.
• Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána pacientům dosud ART neléčeným).
• Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (ART). Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých pacientů již dříve léčených ART. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz SmPC darunaviru.
• Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů.

Děti a dospívající

Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých inhibitorů proteázy, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém inhibitoru proteázy, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insificiencí, je-li užíván s opatrností. Nicméně vzhledem k tomu, že renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného inhibitoru proteázy.

Porucha funkce jater

Ritonavir nemá být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3 Vzhledem k absenci farmakokinetických studií u pacientů se stabilní těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného inhibitoru proteázy. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce jater závisí na typu inhibitoru proteázy, se kterým je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného inhibitoru proteázy.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Ritonavir Accord 100 mg potahované tablety je 600 mg (6 tablet) dvakrát denně (celková dávka 1200 mg denně) perorálně.

Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci.

Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denně po dobu tří dnů a zvýšením dávky o 100 mg (1 tableta) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.

Děti a dospívající (ve věku 2 let a starší)

Doporučené dávkování přípravku Ritonavir Accord u dětí je 350 mg/m² perorálně dvakrát denně a nemá být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Ritonavir Accord má být zahájena dávkou 250 mg/m² a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m² dvakrát denně. (Pro tuto skupinu populace jsou k dispozici přípravky s léčivou látkou v jiné lékové formě a síle).

U starších dětí je vhodné převést léčbu při udržovacích dávkách z perorálního roztoku na tablety. Přepočet dávkování z perorálního roztoku na tablety u dětí

Z důvodu nedostatečných dat o bezpečnosti a účinnosti se Ritonavir Accord nedoporučuje užívat dělem do 2 let.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.

Porucha funkce jater

Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry.

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost ritonaviru u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného inhibitoru proteázy.

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo.

Studie in vitro a in vivo prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.

Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).

Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace související s infekcí HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky s jinými inhibitory proteázy I, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití vztahujících se ke konkrétnímu inhibitoru proteázy proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku příslušného inhibitoru proteázy.

Přípravek Ritonavir Accord obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,362 mg sodíku v jedné tabletě. Toto se musí vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou na kontrolované sodíkové dietě.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo nebo k optimalizaci farmakokinetiky

Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí: Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké perzistující zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.

Hemofilie: U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry: V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout výšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Pankreatitida: O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické symptomy (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení hladin sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito známkami nebo příznaky musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Ritonavir Accord ukončena (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Onemocnění jater: Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitida, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Onemocnění ledvin: Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. (viz také bod 4.2).

Při užití tenofovir-disoproxil-fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu: Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Ritonavir Accord užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva

Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak se musí vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního inhibitoru proteázy, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného inhibitoru proteázy, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.

Inhibitory PDE5: Zvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5).

Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu je vysoce závislé na metabolismu CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení expozice rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podáváným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

Kolchicin: U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

Digoxin: Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu. Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).

U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu.

U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje pozvolněji než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardio­grafických nálezů a dle hladin digoxinu.

Ethinylestradiol: Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit použití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.

Glukokortikoidy: Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Trazodon: Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).

Rivaroxaban: Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).

Riocigvát: Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).

Vorapaxar: Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).

Bedachilin: Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

Delamanid: Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Výčty interakcí inhibitorů HIV proteázy současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách jsou závislé na konkrétním současně užívaném inhibitoru proteázy.

Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných inhibitorů proteázy viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného potencovaného inhibitorů proteázy.

Sachinavir: Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.

Kombince sachinavir/ri­tonavir nemá být užívána společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotrasferáz), jsou-li tyto tři přípravky podávány současně (viz bod 4.5).

Tipranavir: Společné užívání tipranaviru s 200 mg ritonaviru bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidou B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.

Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.

Fosamprenavir: Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno.

Atazanavir: Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretroviro­vé léčivo

Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých látek (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného inhibitoru propteázy) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravků daného současně užívaného inhibitoru proteázy.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru

Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků, obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání se musí ukončit a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru

Interakce mezi ritonavirem a inhibitorem proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže.

Lékové interakce – ritonavir s inhibitory proteázy

darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir.

Fosamprenavir 700 á12 hod. 100 á12 hod. Amprenavir $2,4krát $ 11krát

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg

dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro fosamprenavir.

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku _____________­________nefro­litiázy.___________­________________________­________________________­__________________ Nelfinavir 1250 á12 hod. 100 á 12 hod. Nelfinavir $ 20–39 % ND

750, jednorázově 500 á 12 hod. Nelfinavir $ 152 % ND

Ritonavir

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně.

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.

V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než –20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy sachinavir / ritonavir podáván společně s rifampicinem.

_____________­_____Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 á 12 hod. 200 á 12 hod. Tipranavir $ 11krát $ 29krát

Ritonavir 40 % ND

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro tipranavir.________

ND: nestanoveno.

• 1. Na základě zkřížené studie srovnání se 400 mg atazanaviru jednou denně samostatně.

• 2. Na základě zkřížené studie srovnání s 1200 mg amprenaviru dvakrát denně samostatně.

• 3. Na základě zkřížené studie srovnání s 800 mg indinaviru třikrát denně samostatně.

• 4. Na základě zkřížené studie srovnání s 600 mg sachinaviru třikrát denně samostatně.

  Lékové interakce -	ritonavir a antiretrovirová léčiva jiná než inhibitory proteázy
  O v v Současně podávaný léčivý přípravek	Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)	Dávka ritonaviru (mg)	Hodnocený léčivý přípravek	AUC	Cmin

Didanosin 200 á 12 hod 600 á 12 hod Didanosin J 13 %

o 2 hod.

později

Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látek zachován odstup 2,5 hod. _____________­____Úprava dávky by neměla být nutná.___________­________________________­_____ Delavirdin 400 á 8 hod 600 á 12 hod. Delavirdin1

Ritonavir $ 50% $ 75 %

Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení _____________­______dávky ritonaviru.___________­________________________­________________________­___ Efavirenz 600 á 24 hod. 500 á 12 hod. Efavirenz $ 21 %

Ritonavir $ 17 %

Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestezie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirové léčivo.

Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky

Současně Dávka současně Dávka ritonaviru Vliv na současně Cmax

podávaný léčivý podávaného (mg) podávaný léčivý

přípravek léčivého přípravku přípravek

(mg)AUC

Antagonisté alfai-adrenoreceptorů

Deriváty amfetaminu

Analgetika

Antianginózní přípravky

Antiarytmika

Antiastmatika

Cytostatika

Antikoagulancia

Antikonvulziva

Antidepresiva

Antiuratika

Antihistaminika

Antiinfektiva

Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ri­tonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

500 á 12 hod. 200 á 8 hod. $ 77 % $ 31 %

1 100 % 1 99 %

V důsledku širokého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.

Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ri­tonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30%. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či intrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

200 denně 500 á 12 hod. $ 3,4krát $ 55 %

Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointesti­nálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.

Sulfamethoxazol/ 800 á 160 500 á 12 hod 120 %

trimethoprim² jednorázově t 20 %

Úprava dávkování sulfamethoxazolu / trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.

plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání

_____________­______nedoporu­čuje.___________­________________________­________________________

Antagonisté kalciových kanálů

Hormonální kontraceptiva

Imunosupresiva

Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)

Sedativa / hypnotika

Hypnotika

Přípravky k odvykání kouření

Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37% po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech _____________­__podávání.___________­________________________­________________________­__________

ND: nestanoveno

1. Na základě srovnání paralelních skupin.

2. Při současném podávání sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.

Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem.

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného pinhibitoru proteázy.

Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2-receptorů: Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2-receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných inhibitorů proteázy. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání anacid naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného p inhibitoru proteázy.

Na základě interakčních studií s ritonavirem potencovanými inhibitory proteázy (lopinavir/ri­tonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6–18 %), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy, které poukazovaly na možnou interakci mezi léčivými přípravky, které obsahují ritonavir, a levothyroxinem. U pacientů léčených levothyroxinem je třeba monitorovat hladinu tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) alespoň v průběhu prvního měsíce po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Velké množství (6 100 živě narozených) těhotných žen bylo během těhotenství vystaveno ritonaviru; z nich bylo během prvního trimestru vystaveno ritonaviru 2 800 živě narozených dětí. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižších dávkách jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy. Tyto údaje nenaznačují vzestup počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ritonavir může být použit v těhotenství, pokud je to klinicky nutné.

Ritonavir nepříznivě interaguje s perorálními kontraceptivy (OC). Během léčby by proto měla být použita alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce.

Kojení

Existují omezené publikované údaje o tom, že ritonavir je přítomen v lidském mléce.

Neexistují žádné informace o účincích ritonaviru na kojené dítě nebo o účincích léku na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu (1) přenosu HIV (u HIV negativních kojenců), (2) rozvoji virové rezistence (u HIV pozitivních kojenců) a (3) závažných nežádoucích reakcí u kojence, ženy infikované HIV by neměly kojit jejich dětí za jakýchkoli okolností, pokud dostávají ritonavir.

Fertilita

Data o účinku ritonaviru na lidskou fertilitu nejsou dostupná. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známými nežádoucími účinky, které je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném inhibitoru proteázy. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného inhibitoru proteázy.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Nežádoucí účinky u dospělých pacientů hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku na trh

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria)), neurologické poruchy (včetně parestezie a orální parestezie) a únava / astenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až silné / výrazné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10000 až < 1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a ikterus.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz

bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylgly­cerolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil použití ritonaviru u dětí od 2 let a starších je podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,100 41 Praha 10, Webové stránky:

4.9. Předávkování

Příznaky

Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.

Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.

Léčba

Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy

ATC kód: J05AE03

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky

Ritonavirem indukovaná potenciace farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň potenciace závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný inhibitor proteázy metabolizován a na zásahu současně užívaného inhibitoru proteázy do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného inhibitoru proteázy je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném inhibitoru proteázy. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného inhibitoru proteázy viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného inhibitoru proteázy.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo

Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.

Ritonavir byl prvním inhibitorem proteázy (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (viz bod 4.2).

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů, jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5 krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o > 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Rezistence

In vitro byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1.

Redukce antiretrovirální aktivity ritonariru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným inhibitorům proteázy v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních inhibitorů proteázy.

Klinické farmakodynamické údaje

• V několika studiích s pacienty infikovanými HIV-1 byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění jako jsou počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.

Užití u dospělých

Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/^l došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o –0,79 log10 (maximální průměrný pokles: 1,29 log10) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo –0,01 log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.

Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200–500 CD4 buněk/^l), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem –0,88 log10 oproti –0,66 log10 ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti –0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu.

Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1.

Užití v pediatrii

• V otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabilizovaných dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léčivými látkami (ritonavir, zidovudin a lamivudin).

Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV-1, dosud neléčených inhibitory proteázy a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m² každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m² každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V analýzách intent-to-treat dosáhlo

72 % pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na <400 kopií/ml v 16. týdnu a 36 % pacientů tohoto výsledku ve 104. týdnu. Odpověď byla podobná u obou dávkovacích režimů a napříč celým věkovým spektrem pacientů.

Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím inhibitory proteázy či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m² každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz „intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50 % dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m2 a u 57 % dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m2 ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na < 400 kopií/ml.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala. Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (Tmax), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovacím rozmezí.

Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže.

Plasmatické koncentrace ritonaviru jsou po podání jednorázové dávky 100 mg po jídle stejné, jako koncentrace po podání měkkých tobolek v dávce 100 mg po jídle.

Rozpis dávkovacích režimů ritonaviru

plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně.

Metabolismus

Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou izozymů CYP3A a v menší míře izoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M-2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí léčivý přípravek. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3 % AUC výchozího léčivého přípravku.

Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5).

Eliminace

Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86 % radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.

Zvláštní skupiny pacientů

Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného inhibitoru proteázy, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50–70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.

Pacienti s poruchou funkce jater

Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m² dvakrát denně do 400 mg/m² dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání 350–400 mg/m² ritonaviru dvakrát denně byly u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m²) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m²) byla u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7krát vyšší, než u dospělých subjektů.

Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m² dvakrát denně do 450 mg/m² dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m²) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m²) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m², u dětí mezi 3–6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m² a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m².

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány – játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.

Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká četnost vrhu, snížená tělesná hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.

Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a Escherichia coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.

V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

kopovidon

sorbitan-laurát (E493) hydrogenfosforečnan vápenatý (E551) koloidní bezvodý oxid křemičitý

natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety: hypromelosa (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 400 (E1521)

makrogol 3350 (E1521)

hyprolosa (E463)

mastek (E553b)

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) polysorbát 80 (E433)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

Po prvním otevření lahvičky: 120 dní

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

• 6.5. Druh obalu a velikost balení

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/758/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 8. 2017

Další informace o léčivu RITONAVIR ACCORD

Jak se RITONAVIR ACCORD podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 30

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264