ZIBOR 3500 IU - souhrnné informace

• 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZIBOR 3500 IU Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

• 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bemiparinum natricum: 3500 IU antagonisty faktoru Xa* v 0,2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (což odpovídá 17500 IU anti-Xa* na 1 ml injekčního roztoku)

Účinnost je popsána v mezinárodních jednotkách (IU) antagonistické aktivity proti faktoru Xa, a to v souladu s 1. mezinárodním referenčním standardem pro nízkomolekulární heparin.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Popis přípravku: Bezbarvý či mírně nažloutlý, čirý roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence tromboembolického onemocnění u pacientů podstupujících ortopedický chirurgický výkon.

Prevence srážení krve v mimotělním oběhu během hemodialýzy.

4.2 Dávkování a způsob podání

VAROVÁNÍ: Různé nízkomolekulární heparinové deriváty nemusí být ekvivalentní. Proto je nutné dodržet dávkový režim a metody použití, které jsou specifické pro každý z takových léčivých přípravků.

Dospělí

Dospělí:

Ortopedické chirurgické výkony s vysokým rizikem žilní tromboembolie:

V den chirurgického výkonu se podává 3500 IU anti-Xa do podkoží (s.c.), a to 2 hodiny před či 6 hodin po operaci. V dalších dnech se podává 3500 IU anti-Xa subkutánně každých 24 hodin.

V profylaktické léčbě je v souladu s rozhodnutím lékaře nutno pokračovat během celého rizikového období, či dokud je pacient imobilní. Obecně je vhodné pokračovat v profylaktické léčbě přinejmenším 7–10 dní po chirurgickém výkonu, a dokud se riziko tromboembolického onemocnění nesníží.

Prevence srážení krve v mimotělním oběhu během hemodialýzy:

U pacientů absolvujících opakovaně hemodialýzu ne delší než 4 hodiny a bez rizika krvácení lze prevenci srážení krve v mimotělním oběhu během hemodialýzy zajistit jedinou dávkou ve formě jednorázové injekce do arteriální linky, a to na počátku dialýzy. U pacientů vážících méně než 60 kg bude dávka činit 2500 IU, u pacientů vážících více než 60 kg bude dávka 3500 IU.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zibor 3500 IU u dětí nebyla pro nedostatek údajů stanovena.

Starší lidé

Úprava dávky není potřebná; při poruše funkce ledvin viz bod: 4.2 Dávkování a způsob podání, porucha funkce ledvin; 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti.

Porucha funkce ledvin

(Viz bod: 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti)

Prevence tromboembolického onemocnění u pacientů podstupujících ortopedický chirurgický výkon

• Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–80 ml/min): úprava dávkování není nutná. Doporučuje se však pečlivé sledování.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by mohla ovlivňovat farmakokinetiku bemiparinu. Lékaři mají u těchto pacientů posoudit individuální krvácení a rizika pro trombózu. V některých případech může být nutné upravit dávkování. S ohledem na omezené údaje o farmakokinetice (viz bod 5.2) lze doporučit snížení dávky až na 2500 IU anti-Xa subkutánně jednou denně. Doporučuje se pečlivé sledování. Zváženo by mělo být změření maximální hladiny anti-Xa přibližně 4 hodiny po užití dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na heparin či látky prasečího původu.

Potvrzená trombocytopenie vyvolaná imunologickou cestou a zprostředkovaná heparinem (HIT) v anamnéze, nebo podezření na ni (viz bod 4.4).

Aktivní hemoragie či zvýšené riziko krvácení v důsledku poruch krevní srážlivosti.

Závažné poškození jaterní a pankreatické funkce.

Zranění nebo operace centrálního nervového systému, očí a uší během posledních dvou měsíců.

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) přičitatelná heparinem indukované trombocytopenii.

Akutní bakteriální endokarditida a endocarditis lenta.

Jakékoli organické léze s vysokým rizikem krvácení (např. aktivní peptický vřed, cévní mozková příhoda, aneuryzma mozkových tepen či nádory mozku).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neaplikujte intramuskulárně.

Vzhledem k riziku vzniku hematomů při podávání bemiparinu se nedoporučuje aplikovat intramuskulární injekce jiných látek.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) může být ovlivněna kinetika bemiparinu. U této skupiny pacientů se doporučují pravidelné kontroly. Před zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé posouzení individuálních krvácení a rizik pro trombózu. Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–80 ml/min) se úprava dávek nezdá být nutná, ačkoli je třeba dbát opatrnosti (viz body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

Postupujte opatrně u pacientů s jaterním či ledvinovým selháním, s nekompenzovanou arteriální hypertenzí, při gastroduodenálních vředech v anamnéze, při trombocytopenii, při nefrolitiáze a/nebo uretrolitiáze, při cévním onemocnění cévnatky a sítnice, či jakýchkoli jiných organických lézích se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací, či u pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii a/nebo lumbální punkci.

Bemiparin, stejně jako jiné nízkomolekulární heparinové deriváty, může potlačovat sekreci aldosteronu v nadledvinkách, což vede k hyperkalémii, zvláště u pacientů trpících například diabetes mellitus, chronickým ledvinovým selháním, preexistující metabolickou acidózou a zvýšenou plazmatickou hladinou draslíku, či u pacientů užívajících kalium šetřící léky. Zdá se, že riziko hyperkalémie narůstá s délkou terapie, ale je obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Elektrolyty v séru je vhodné u pacientů s uvedeným rizikem stanovit před začátkem terapie bemiparinem a pravidelně je monitorovat i poté, zvláště pokud léčba trvá déle než 7 dní.

Zjištěn byl občasný výskyt lehké a přechodné trombocytopenie (I. typu) na počátku léčby heparinem s hodnotami krevních destiček mezi 100 000/ mm³ a 150 000/mm³, a to v důsledku dočasné aktivace krevních destiček (viz bod 4.8). Obecně lze říci, že pokud nedojde ke komplikacím, léčba může pokračovat.

Ve vzácných případech byla zjištěna závažná trombocytopenie zprostředkovaná protilátkami (II. typu) s hodnotami krevních destiček zřetelně pod 100 000/mm³ (viz bod 4.8). Tento účinek se obvykle projevuje do 5 až 21 dní po zahájení léčby; u pacientů s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie může k tomuto jevu dojít dříve.

Stanovení hodnot krevních destiček se doporučuje před podáním bemiparinu, v první den terapie, a poté v pravidelných intervalech 3–4 dní a na konci bemiparinové terapie. V praxi je při významném snížení počtu krevních destiček (30 až 50 %) spojeném s pozitivním či neznámým výsledkem in vitro testu na protilátky proti krevním destičkám (v přítomnosti bemiparinu či jiných nízkomolekulárních heparinových derivátů a/nebo heparinu) léčbu nutno ihned zastavit a zahájit alternativní terapii.

Stejně jako u jiných typů heparinu byly po podání bemiparinu hlášeny případy kožní nekrózy, kterým někdy předcházela purpura či bolestivé erytematózní skvrny (viz bod 4.8). V takových případech léčbu ihned ukončete.

U pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii nebo lumbální punkci může být profylaktické použití heparinu velmi vzácně spojeno s epidurálním či spinálním hematomem a následnou dlouhotrvající či trvalou paralýzou (viz bod 4.8). Riziko je vyšší při použití epidurálního či spinálního katetru, a také při současném podání léků ovlivňujících krevní srážlivost, například nesteroidních antirevmatik (NSAID), inhibitorů krevních destiček či antikoagulačních přípravků (viz bod 4.5), a při traumatických či opakovaných punkcích.

Při rozhodování o intervalu mezi poslední profylaktickou dávkou heparinu a zavedením či vyjmutím epidurálního či spinálního katetru vezměte v úvahu charakteristiku přípravku a profil pacienta. Následující dávku bemiparinu nepodávejte dříve než za čtyři hodiny po odstranění katetru. S další dávkou je vhodné počkat až po dokončení chirurgického výkonu.

Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulační léky v rámci epidurální či spinální anestezie, je nutno velmi pečlivě a často kontrolovat jakékoli známky a příznaky neurologického poškození, například bolest v zádech, senzorické a motorické poruchy (necitlivost a slabost dolních končetin) a dysfunkci střev či močového měchýře. Zdravotní sestry by měly být k detekci takových známek a příznaků vyškoleny. Pacienty poučte, aby výskyt těchto příznaků ihned hlásili sestře či lékaři.

Pokud máte podezření na známky či příznaky epidurálního či spinálního hematomu, stanovte bezodkladně diagnózu a zahajte léčbu s dekompresí míchy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce bemiparinu s jinými léčivými přípravky nebyly zjišťovány, informace v této části jsou odvozeny z údajů dostupných pro jiné nízkomolekulární heparinové deriváty.

Podávání bemiparinu současně s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje: Antagonisté vitaminu K a jiné antikoagulační přípravky, kyselina acetylsalicylová a jiné salicyláty a nesteroidní antirevmatika, tiklopidin, klopidogrel a jiné inhibitory krevních destiček, systémově podané glukokortikoidy a dextran.

Všechny tyto léky prohlubují farmakologický účinek bemiparinu modulací jeho vlivu na krevní srážlivost a/nebo funkci krevních destiček a zvyšují tak riziko krvácení.

Pokud se kombinaci těchto léků nelze vyhnout, zajistěte pečlivé klinické a laboratorní sledování.

Léčivé přípravky, které zvyšují sérové koncentrace draslíku, lze současně podávat pouze za zvláště pečlivého lékařského dohledu.

Interakce heparinu s intravenózně podávaným nitroglycerinem (které mohou vést k poklesu účinnosti) nelze u bemiparinu vyloučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech neprokázaly při použití bemiparinu žádné teratogenní účinky (viz bod 5.3). Klinické údaje o expozici bemiparinu v těhotenství jsou v omezené míře k dispozici. Při předepisování těhotným ženám je však nutno postupovat opatrně. Není známo, zda bemiparin prochází placentární bariérou.

Kojení

O tom, zda bemiparin přechází do mateřského mléka při kojení, nejsou dostatečné informace. Pokud je tedy nutné, aby kojící matka užívala ZIBOR, doporučte jí, aby nekojila.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zibor nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou hematom a/nebo ekchymóza v místě vpichu, k nimž dochází přibližně u 15 % pacientů používajících ZI­BOR.

Osteoporóza bývá spojena s dlouhodobou léčbou heparinem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Četnost nežádoucích účinků uváděných u bemiparinu je podobná jako u jiných nízkomolekulárních heparinových derivátů, a je následující:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

4.9 Předávkování

Hlavním příznakem předávkování je krvácení. Objeví-li se krvácení, v závislosti na jeho závažnosti a riziku trombózy přestaňte bemiparin podávat.

Menší krvácení jen vzácně vyžaduje specifickou léčbu. V případě velkého krvácení může být třeba podávat protamin sulfát.

Neutralizace bemiparinu protamin sulfátem byla sledována in vitro a in vivo s cílem přezkoumat snížení anti-Xa aktivity a účinku na APTT. Protamin sulfát způsobuje částečný pokles anti-Xa aktivity na 2 hodiny po intravenózním podání, a to při dávce 1,4 mg protamin sulfátu na každých podaných 100 IU anti-Xa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny

ATC kód: B01AB12.

Bemiparin sodný je nízkomolekulární heparinový derivát získaný depolymerací heparinátu sodného ze střevní sliznice prasat. Průměrná molekulární hmotnost (MH) činí přibližně 3600 daltonů. Procento řetězců s MH nižší než 2000 daltonů je nižší než 35 %. Procento řetězců s MH mezi 2000 a 6000 daltonů se pohybuje v rozsahu mezi 50–75 %. Procento řetězců s MH vyšší než 6000 daltonů je nižší než 15 %.

Anti-Xa aktivita se pohybuje v rozsahu mezi 80 a 120 anti-Xa IU na mg a aktivita anti-IIa v rozsahu mezi 5 a 20 IU anti-IIa na mg, vztaženo na sušinu. Poměr anti-Xa/anti-IIa je přibližně 8.

V experimentálních modelech na zvířatech bemiparin vykazoval antitrombotickou aktivitu a střední hemoragický účinek.

U lidí byla potvrzena antitrombotická aktivita bemiparinu; při doporučených dávkách bemiparin významně neprodlužuje celkovou dobu srážení v testech krevní srážlivosti.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bemiparinu byly zjišťovány měřením anti-Xa aktivity v plazmě pomocí amydolitické metody, a to na základě porovnání s prvním mezinárodním referenčním standardem WHO pro nízkomolekulární heparin (NIBSC).

Průběh absorpce a vylučování má lineární kinetiku 1. řádu.

Absorpce

Bemiparin sodný je po podkožní injekci rychle absorbován; biologická dostupnost je odhadována na až 96 %. Maximální anti-Xa účinek v plazmě při profylaktických dávkách 2500 IU a 3500 IU se projeví 2 až 3 hodiny po podkožní injekci bemiparinu. Maximální aktivity je dosaženo v řádu 0,34 ± (0,08) resp. 0,45 ± (0,07) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita při těchto dávkách nebyla zjištěna. Maximální anti-Xa účinek v plazmě při léčebných dávkách 5000 IU, 7500 IU, 10000 IU a 12500 IU se projeví 3 až 4 hodiny po podkožní injekci bemiparinu. Maximální aktivity je dosaženo v řádu 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) resp. 2,03 ± (0,25) IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita ve výši 0,01 IU/ml byla zjištěna v dávkách 7500 IU, 10000 IU a 12500 IU.

Eliminace

Bemiparin podávaný v dávkách 2500 IU až 12500 IU měl poločas eliminace přibližně 5 až 6 hodin, a je proto vhodné jej podávat jednou denně.

V současnosti nejsou k dispozici údaje o vazbě bemiparinu na plazmatické proteiny, jeho biotransformace a vylučování u lidí.

Starší lidé: výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na zdravých mladých dobrovolnících a starších lidech (> 65 let) ukazují, že v kinetickém profilu bemiparinu nejsou významné rozdíly mezi mladými a staršími lidmi, pokud je funkce ledvin normální.

Porucha funkce ledvin: (viz body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na mladých, starších lidech a osobách s poruchou funkce ledvin různého stupně (clearance kreatininu < 80 ml/min), kterým byly podávány opakovaně profylaktické dávky (3500 IU/24 h) a jednotlivé terapeutické dávky (115 IU/kg) bemiparinu, ukázaly vzájemnou souvislost mezi clearance kreatininu a většinou farmakokinetických parametrů anti-Xa aktivity. Navíc bylo zjištěno, že expozice bemiparinem (podle AUC anti-Xa aktivity) byla významně vyšší ve skupině dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání se zbylými skupinami dobrovolníků.

Na druhou stranu byly provedeny simulace farmakokinetiky k zhodnocení profilu bemiparinu po podání deseti po sobě jdoucích denních dávek. Průměrná maximální anti-Xa aktivita (Amax) simulovaná po 10 profylaktických dávkách (3500 IU/24 h) byla u všech skupin mezi 0,35 a 0,60 IU anti-Xa/ml; avšak ve skupině se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla u jednoho subjektu zjištěna hodnota Amax = 0,81 IU anti-Xa aktivity po desáté dávce. Při simulaci snížení dávky na 2500 IU/24 h se modelově predikované hodnoty Amax sníží pod 0,60 IU anti-Xa/ml (průměrná hodnota Amax= 0,42 IU anti-Xa/ml) u všech dobrovolníků ze skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin. Navíc predikovaná průměrná Amax po deseti terapeutických dávkách (115 IU/kg/24 h) byla mezi 0,89 a 1,22 IU anti-Xa/ml u všech skupin; také u dobrovolníka ze skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin byla zjištěna hodnota Amax = 2,09 IU anti-Xa/ml po posledním podání. Při simulaci úpravy dávkování až na 75% terapeutické dávky (86,25 IU/kg/24 h) byla predikována u zmíněného dobrovolníka Amax 1,60 IU anti-Xa/ml a zároveň průměrná Amax (0,91 IU anti-Xa/ml) u skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin mimo rozmezí pozorované u zbylých skupin, u kterých dávka nebyla upravována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Výzkum toxicity akutní a toxicity po opakovaném podání bemiparinu do podkoží zvířat odhalil změny spočívající v podstatě v reverzibilních, na dávce závislých, hemoragických lézích v místě vpichu. Tyto změny byly považovány za následek nadměrné farmakologické aktivity.

Ve studiích reprodukční toxicity, ve kterých byl bemiparin podáván březím potkanům a králíkům v období mezi 6. a 18. dnem březosti, nebyla u takto léčených samic zaznamenána úmrtnost. Hlavní zjištěné klinické známky byly podkožní hematomy, přičitatelné farmakologickým účinkům testované látky. Při ohledání plodů nebyly zjištěny žádné embryotoxické vlivy ani změny vnějšího vzhledu, kostry a/nebo vnitřních orgánů související s léčbou.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Voda na injekci

6.2  Inkompatibility

Jelikož chybí studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky.

Po prvním otevření ZIBOR ihned použijte.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem.

6.5  Druh obalu a velikost balení

0,2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístem (polypropylen), gumovým těsněním pístu (chlorobutyl) a injekční jehlou (z nerezové oceli).

Balení po 2, 6, 10, 30 a 100 injekčních stříkačkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Jednodávkový obal. Veškerý nespotřebovaný obsah zlikvidujte. Nepoužívejte, je-li ochranný obal otevřen nebo poškozen. Používejte pouze průhledný a bezbarvý či mírně nažloutlý roztok bez viditelných částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Lucembursko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/601/05-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.12.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 11.5.2011

Další informace o léčivu ZIBOR 3500 IU

Jak se ZIBOR 3500 IU podává: subkutánní podání - injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Předplněná injekční stříkačka
Velikost balení: 100X0,2ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luxembourg
E-mail: office@berlin-chemie.cz
Telefon: 267199331