ZAHRON - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zahron 15 mg potahované tablety

Zahron 30 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg ve formě rosuvastatinum calcicum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 137,16 mg monohydrátu laktózy.

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 30 mg ve formě rosuvastatinum calcicum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 274,32 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

15 mg: nažloutlé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm, s vyraženým “15“ na jedné straně a “15” na druhé straně.

30 mg: nažloutlé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 10 mm, s vyraženým „30“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let s primární hypercholeste­rolemií (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholeste­rolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Léčba homozygotní familiární hypercholeste­rolemie jako doplněk diety nebo jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud jsou takové léčby nevhodné.

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu léčby.

Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu

v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Přípravek Zahron lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mezi jídly. Pro dávky neuskutečnitel­né/neproveditel­né s těmito sílami jsou k dispozici další síly tohoto léčivého přípravku.

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob, stejně jako na základě rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky na dávku 30 mg nebo na maximální dávku 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholeste­rolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholeste­rolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg po dobu dalších 4 týdnů dosaženo léčebného cíle. Tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4). Kontrola u specialisty se doporučuje v případech, kdy se zahajuje dávkou 30 mg nebo 40 mg.

Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (Tannerova stupnice < II-V).

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg denně.

– u dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je obvyklý rozsah dávky 5 až 10 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg nebyla u této populace hodnocena

– u dětí ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií je obvyklý rozsah dávky 5 až 20 mg perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg nebyla u této populace hodnocena.

Titrace u pediatrických pacientů má být řízena podle individuální odpovědi a tolerance, jak doporučují pediatrické směrnice pro léčbu (viz bod 4.4). Dětem a dospívajícím je třeba před zahájením léčby rosuvastatinem nastavit režim standardní hypolipidemické diety, která má i v průběhu léčby rosuvastatinem pokračovat.

Zkušenosti u dětí s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií jsou omezené malým počtem dětí ve věku od 8 do 17 let.

Tablety o síle 30 mg a 40 mg nejsou u pediatrické populace vhodné.

Děti mladší 6 let

Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších 6 let nebyla hodnocena. Proto použití přípravku Zahron není pro děti mladší 6 let doporučeno.

U pacientů nad 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Žádná další úprava dávky není, pokud se týká věku, potřebná.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávky 30 mg a 40 mg jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikovány. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Zahron pro všechny dávky kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

U pacientů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším nebylo žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinem zaznamenáno. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba funkci ledvin posoudit (viz bod 4.4). Zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pugh skóre nad 9 nejsou dostupné. Přípravek Zahron je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávky 30 mg a 40 mg jsou u těchto pacientů kontraindikovány.

Specifické typy genetického polymorfismu mohou vést ke zvýšeným expozicím rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů se známými specifickými formami polymorfismu se doporučují nižší denní dávky rosuvastatinu.

Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávky 30 mg a 40 mg jsou u některých z těchto pacientů kontraindikovány (viz bod 4.3).

Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se se současným podávání s některými léčivými přípravky zvyšuje a může v důsledku interakce s těmito transportními proteiny, vést ke zvýšeným plasmatickým hladinám rosuvastatinu (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5).

Doporučuje se, aby indikující lékař vyhodnotil relevantní informace dalších přípravků, pokud zvažuje podání těchto přípravků současně s přípravkem Zahron.

Kdykoli je možné je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné zvážit dočasně vysazení léčby rosuvastatinem. V případech, kde je současné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nevyhnutné, je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika současné léčby a dávkování rosuvastatinu upravit (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Zahron je kontraindikován u pacientů:

– s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

– s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN),

– s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min),

– s myopatií,

– kteří užívají současně cyklosporin,

– po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávky 30 mg a 40 mg jsou kontraindikovány u pacientů s predispozicí

k myopatii/rhab­domyolýze, např. u pacientů:

– se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

– s hypofunkcí štítné žlázy

– s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch

– s předchozí anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů

– nadměrně požívajících alkohol

– se stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hla­din

– asijského původu

– souběžně užívajících fibráty (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného nebo intermitentního charakteru a nebylo prokázáno, že by proteinurie byla prediktivní k rozvoji akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během sledování po uvedení na trh byla četnost hlášení závažných nežádoucích účinků, týkajících se ledvin, vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkami 30 mg a 40 mg je vhodné do rutinních kontrol zvážit zařazení sledování funkce ledvin.

Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při souběžném použití (viz bod 4.5). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem ve sledování po uvedení na trh vyšší u dávky 40 mg.

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu v průběhu 5–7 dní opakovat. Jestliže opakovaná kontrola před zahájením léčby potvrdí CK >5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Přípravek Zahron, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhab­domyolýze, např. s:

• – poruchou funkce ledvin

• – hypofunkcí štítné žlázy

• – osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch

• – předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů

• – nadměrným požíváním alkoholu

• – věkem nad 70 let

• – stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

• – souběžném užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá zahajovat.

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK < 5xULN), je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pacienta důkladně sledovat.

U asymptomatických pacientů není třeba hodnoty CK pravidelně sledovat. Velmi vzácně se objevily zprávy o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) v průběhu nebo po léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. INMN je charakterizovaná proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie.

Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální rizika těchto kombinací. Dávky 30 mg a 40 mg jsou při souběžném užívání fibrátů kontraindikovány (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Zahron se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou léčba statinem přerušit. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Zahron a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Zahron se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití přípravku Zahron u pacientů, kteří konzumují nadměrná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem Zahron má být přerušena nebo dávkování sníženo, pokud hladina sérových transamináz dosáhne více jak trojnásobku normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) ve sledování po uvedení na trh byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholeste­rolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým syndromem, je třeba před zahájením léčby přípravkem Zahron léčit základní onemocnění.

Výsledky farmakokinetických studií ukazují ve srovnání s příslušníky kavkazské populace zvýšenou systémovou expozici u asijské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Byla pozorovaná zvýšená systémová expozice rosuvastatinu u osob léčených rosuvastatinem současně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem. Je třeba zvážit jak prospěšnost snížení lipidů užíváním rosuvastatinu HIV pacienty dostávajícími inhibitory proteázy, tak potenciál zvýšených plasmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení a zvýšení titrované dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání přípravku s inhibitory proteázy se bez úpravy dávky rosuvastatinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.5).

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů, zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními směrnicemi.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/L).

Hodnocení linearity růstu (výšky), tělesné hmotnosti, BMI (Body Mass Index) a sekundárních znaků pohlavní zralosti podle Tannerovy stupnice jsou u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívají rosuvastatin, omezeny na období dvou let. Po 2 letech léčebné studie nebyl identifikován žádný vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo sexuální zralost (viz bod 5.1).

V klinických studiích na dětech a dospívajících užívajících rosuvastatin po dobu 52 týdnů bylo častěji pozorováno zvýšení CK (>10× ULN) a svalové příznaky následující po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě v porovnání s pozorováními z klinických studií na dospělých (viz bod 4.8).

Kvůli obsahu hlinitého laku chinolinové žluti (E104) může léčivý přípravek vyvolat alergické reakce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP.

Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Ačkoli přesný mechanismus interakce není známý, současné užívání inhibitorů proteázy může silně zvýšit expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii současné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovolníkům bylo sdruženo s přibližně trojnásobným a sedminásobným zvýšením rovnovážných hodnot AUC a Cmax rosuvastatinu. Současné podání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteázy může být zvažováno po pečlivé úpravě dávky rosuvastatinu na základě odhadovaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (> 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a 40 mg jsou při současném užívání fibrátů (viz body 4.3 a 4.4) kontraindikovány. Počáteční dávka u těchto pacientů má být rovněž 5 mg.

Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholes­terolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem, vyjádřené jako nežádoucí účinky, však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen.

Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení střevní motility vyvolané erytromycinem.

Výsledky in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin nevýznamným substrátem těchto izoenzymů. Tudíž lékové interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450 nejsou očekávány. Žádné klinicky relevantní interakce nebyly pozorovány mezi rosuvastatinem a buď flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4) anebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a CYP3A4).

Je-li současné podávání rosuvastatinu s jinými léčivými přípravky, u nichž je známý účinek na zvýšení expozice rosuvastatinu nezbytné, dávka rosuvastatinu musí být přizpůsobena. Doporučuje se, aby indikující lékař vyhodnotil relevantní informace dalších přípravků, pokud zvažuje podání těchto přípravku současně s přípravkem Zahron.

Začít dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně pokud předpokládané zvýšení expozice (AUC) je přibližně dvojnásobné nebo vyšší. Nejvyšší denní dávka rosuvastatinu musí být upravena tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu zpravidla nepřekročila denní dávku 40 mg rosuvastatinu užívaného bez vzájemně působících léčivých přípravků, například 20 mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9 násobné zvýšení) a 10 mg dávka rosuvastatinu s kombinací atazanaviru/ri­tonaviru (3,1 násobné zvýšení).

Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčenými antagonisty vitaminu K (např. warfarinem či jinými kumarinovými antikoagulancii) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je přiměřená kontrola INR vhodná.

Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tato zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Digoxin:

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádné klinicky relevantní interakce s digoxinem nepředpokládají.

Kyselina fusidová:

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zahron je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční opatření.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání rosuvastatinu, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje

o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly u rosuvastatinu pozorovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích léčbu pro nežádoucí účinky přerušilo méně než 4 % probandů.

Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a z rozsáhlých zkušeností po uvedení přípravku na trh. Seznam nežádoucích účinků níže je klasifikován podle četnosti a třídy orgánových systémů.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence:

Časté: (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se zvyšující se dávkou přípravku.

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkovin na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů k spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách > 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez současného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích účinků na ledviny nebo játra (spočívající většinou ve zvýšené hladině jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Vzestup kreatinkinázy >10xULN a svalové příznaky po předchozím cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě byly v 52 týdenní klinické studii pozorovány u dětí a dospívajících častěji než ve studiích u dospělých (viz bod 4.4). Z dalšího hlediska byl bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dospívajících v porovnání s dospělými podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10A A07

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholeste­rolemií (typ IIa a IIb)(Upravená průměrná procentuální změna z výchozích hodnot).

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a dále se udržuje.

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholes­terolemií doprovázenou hypertriglyce­ridemií i bez hypertriglyce­ridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholeste­rolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholes­terolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholeste­rolemie byl rosuvastatin podáván celkem 435 probandům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %; 33% pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

• V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní formou familiární hypercholeste­rolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

• V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

• V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti – 0,0196; – 0,0093; p < 0,0001). Změna z výchozí hodnoty byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholeste­rolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

• V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině

• V dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické a placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176, 97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu bylo podáváno probandům ve věku 10–17 let (II-V stupně Tannerovy škály a dívky nejméně rok od první menstruace) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií denně po dobu 12 týdnů 5, 10 nebo 20 mg rosuvastatinu anebo placebo a následně pak všichni po dobu 40 týdnů dostávali rosuvastatin. Při vstupu do studie bylo přibližně 30% probandů ve věku 10–13 let a asi 17%, 18%, 40% a 25% bylo klasifikováno dle Tannerovy škály ve stupni II, III, IV respektive V.

LDL-C byl snížen o 38,3%, 44,6% a 50% podáváním 5 mg, 10 mg respektive 20 mg rosuvastatinu oproti 0,7% po placebu.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu nejvýše 20 mg rosuvastatinu jednou denně dosáhlo 70 ze 173 probandů (40,5%) hodnot LDL-C nižší než 2,8 mmol/L.

Po 52 týdnech léčebné studie nebyl zaznamenán žádný vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI a pohlavní dozrávání (viz bod 4.4). Tato studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích účinků.

Rosuvastatin byl hodnocen rovněž v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 189 dětí s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií ve věku 6 až 17 let (88 chlapců a 110 dívek, Tannerovy stupnice <II-V). Zahajovací dávka činila pro všechny pacienty 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Pacienti ve věkové skupině 6 až 9 let (n=64) mohli titrovat dávku na maximum 10 mg jednou denně a pacienti ve věkové skupině 10 až 17 let (n=134) mohli titrovat dávku na maximum 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích hodnot –43% (výchozí hodnota: 236 mg/dL; 24. měsíc: 133 mg/dL). Pro každou věkovou skupinu byl pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích hodnot –43% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou skupinu 6–10 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích hodnot –45% (výchozí hodnota: 234 mg/dL; 24. měsíc: 124 mg/dL) pro věkovou skupinu 10–14 let; pokles LDL-C stanovený regresní analýzou metodou nejmenších čtverců z výchozích hodnot –35% (výchozí hodnota: 241 mg/dL; 24. měsíc: 153 mg/dL) pro věkovou skupinu 14–18 let.

Rosuvastatin v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg dosáhl rovněž z výchozích hodnot statistické významnosti pro následující sekundární lipidové a lipoproteinové proměnné: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Tyto změny byly každá směrem zlepšené lipidové odpovědi a přetrvávaly po 2 roky. Po dobu 24 měsíců léčby nebyl zaznamenán účinek na růst, váhu, BMI nebo pohlavní zralost (viz bod 4.4).

Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s rosuvastatinem všech podskupin pediatrických populací v léčbě homozygotní familiární hypercholeste­rolemie, primární kombinované (smíšené) dislipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod

• 4.2 informace o použití u pediatrické populace).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 L. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví:

Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií byla podobná jako u dospělých (viz „Pediatrická populace“ níže).

Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské populace (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky kavkazské populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky kavkazské a černošské populace.

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Uspořádání inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, obsahuje transportní bílkoviny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) je riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou sdruženy se zvýšenou expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace v klinické praxi není zavedena, ale u pacientů u kterých je známo, že tento typ polymorfismu mají, jsou doporučeny nižší denní dávky rosuvastatinu.

Ve dvou farmakokinetických studiích s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií 10–17 let nebo 6–17 let (celkem 214 pacientů) odhalilo, že expozice rosuvastatinu u pediatrických pacientů je srovnatelná nebo nižší než u dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná s ohledem na dávku a čas v průběhu dvouletého období.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií toxicity po opakovaném podávání, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla zjevná u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické dávky u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulóza 102

monohydrát laktózy krospovidon typ A magnesium-stearát

monohydrát laktózy hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) triacetin (E1518) hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistr v krabičce

Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.,

ul. Szkolna 33,

95–054 Ksawerów, Polsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/521/16-C

31/522/16-C

Další informace o léčivu ZAHRON

Jak se ZAHRON podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 56

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A., Ksawerów
E-mail: eugen.hinterbuchner@interchemia.cz
Telefon: 221511056