Xofluza – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xofluza 20 mg potahované tablety

Xofluza 40 mg potahované tablety

Xofluza 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xofluza 20 mg

Jedna tableta obsahuje 20 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 77,9 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Xofluza 40 mg

Jedna tableta obsahuje 40 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 155,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Xofluza 80 mg

Jedna tableta obsahuje 80 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 311,6 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Xofluza 20 mg

Tableta

Bílé až nažloutlé oválné potahované tablety s přibližnou délkou 8,6 mm s vyraženým „ 772“ na jedné straně a „20“ na druhé straně.

Xofluza 40 mg

Tableta

Bílé až nažloutlé oválné potahované tablety s přibližnou délkou 11,1 mm s vyraženým „BXM40“ na jedné straně.

Xofluza 80 mg

Tableta

Bílé až nažloutlé oválné potahované tablety s přibližnou délkou 16,1 mm s vyraženým „BXM80“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k léčbě nekomplikované chřipky u pacientů ve věku od 3 týdnů.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k postexpoziční profylaxi chřipky u osob ve věku od 3 týdnů.

Přípravek Xofluza je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba chřipky

Podává se jednorázová dávka baloxaviru marboxilu co nejdříve během 48 hodin od nástupu příznaků.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Co nejdříve během 48 hodin po úzkém kontaktu s osobou, která má chřipku nebo u které je podezření na chřipku, se podává jednorázová dávka baloxaviru marboxilu (viz bod 5.1).

Dospělí, dospívající a děti (ve věku ≥ 3 týdny)

Doporučená jednorázová perorální dávka baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v tabulce 1.

Dospělí, dospívající a děti, kteří nejsou schopni polykat tablety nebo mají s jejich polykáním potíže, nebo ti, kteří vyžadují enterální podání, mohou být místo toho léčeni přípravkem Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi. Viz informace o přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi.

Tabulka 1. Dávkování baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (ve věku ≥ 3 týdny)

Nejsou žádné klinické údaje o použití opakované dávky baloxaviru marboxilu k léčbě nekomplikované chřipky nebo při postexpoziční profylaxi v rámci kterékoli jedné chřipkové sezóny.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou (třída A nebo B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u pacientů s těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nebyly dosud stanoveny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u předčasně narozených dětí a dětí ve věku < 3 týdny nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Tablety se zapíjejí vodou.

Přípravek Xofluza lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2).

Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intolerance laktózy

Přípravek Xofluza obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na baloxavir marboxil nebo na jeho aktivní metabolit baloxavir

Přípravky s obsahem polyvalentních kationtů mohou snižovat plazmatické koncentrace baloxaviru. Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku.

Imunitní odpověď na virus chřipky

Nebyly provedeny žádné studie interakcí chřipkových vakcín a baloxaviru marboxilu. Ve studiích přirozeně získané chřipky nesnižoval přípravek Xofluza humorální protilátkovou odpověď na infekci chřipky.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání baloxaviru marboxilu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Xofluza v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se baloxavir marboxil nebo baloxavir vylučují do lidského mateřského mléka. Baloxavir marboxil a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Xofluza.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky baloxaviru marboxilu na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xofluza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivní reakce zjištěné po uvedení přípravku na trh zahrnují hlášení anafylaxe/anafylaktických reakcí a méně závažných forem hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky a angioedému. V klinických studiích byla z těchto nežádoucích účinků zjištěna pouze kopřivka, a to s odhadovanou frekvencí výskytu v kategorii „méně časté“.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Po uvedení přípravku na trh byly na základě spontánně hlášených kazuistik a kazuistik z neintervenčních studijních programů zjištěny následující nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu (tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a odpovídající odhadované kategorie frekvencí jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh u dospělých, dospívajících a dětí

^aV klinických studiích nebylo hlášeno.

^bVýpočet frekvence výskytu je založen na údajích z dokončených klinických studií.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (od 3 týdnů do < 12 let) byl stanoven na základě údajů získaných z léčebných studií a studií postexpoziční profylaxe a u pacientů ve věku 5 let a starších ze studie přenosu chřipky v domácím prostředí. Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky zjištěné na základě zkušeností z klinických studií.

V pediatrické populaci byly po uvedení na trh hlášeny anafylaktická reakce, anafylaxe, kopřivka a angioedém (otok obličeje, očních víček a rtů) (viz tabulka 2).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky u dětí na základě zkušeností z klinických studií

Frekvence

Časté

Časté

Časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V rámci klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování baloxavirem marboxilem. Ve většině hlášených případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Údaje nejsou dostatečné k určení, jaké příznaky lze očekávat následkem předávkování.

Léčba

Přípravek Xofluza nemá žádné známé specifické antidotum. Při předávkování je třeba poskytnout standardní podpůrnou zdravotní péči podle projevů a příznaků pacienta.

Vzhledem k vysoké vazebnosti baloxaviru na sérové bílkoviny není významná eliminace baloxaviru při dialýze pravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód: J05AX25.

Mechanismus účinku

Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.

Účinek in vitro

Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC₅₀) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.

V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20-1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí: 0,35-2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67-14,23 nmol/l) pro kmeny typu B.

Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC₉₀) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.

Rezistence

Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC₅₀ v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC₅₀ pro virus chřipky B.

Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K.

Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.

Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem.

Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinická hodnocení

Léčba nekomplikované chřipky

Dospělí a dospívající pacienti

Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno v chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI*

CI – interval spolehlivosti

*Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1.

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny).

Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem.

Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let) s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs.

placebo), populace ITTI

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin).

Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI

Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let)

Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce.

Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 %, tj. 25/173). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky).

Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián 150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7).

Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI

Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]).

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 % (2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem.

Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí.

Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky.

Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.

Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem

(baloxavir vs. placebo)

*Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Baloxavir marboxil je po perorálním podání rozsáhle konvertován na aktivní metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrace baloxaviru marboxilu je velmi nízká nebo pod hranicí kvantifikace (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (PK) parametry baloxaviru byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s příznaky podobnými chřipce. PK baloxaviru byla nejlépe popsána populačním PK modelem s dvoukompartmentovým dispozičním modelem s absorpčními a eliminačními procesy prvního řádu včetně modelu sigmoid-E_max pro kvantifikaci zrání clearance s věkem u kojenců. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost a rasa mají významný vliv na PK.

U dospělých po jednorázovém podání baloxaviru marboxilu v terapeutických dávkách byly odhadované průměrné hodnoty AUC_0-inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.hod/ml a odhadované průměrné hodnoty C_max byly 95,2 a 62,4 ng/ml u asijské, resp. neasijské populace.

Doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (t_max) po jednorázovém perorálním podání dávky 80 mg baloxaviru marboxilu je přibližně 4 hodiny při lačnění. Absolutní biologická dostupnost baloxaviru po perorálním podání baloxaviru marboxilu nebyla stanovena.

Vliv stravy

Ve studii účinku stravy po podání baloxaviru marboxilu v dávce 40 mg zdravým dobrovolníkům se maximální plazmatická koncentrace (C_max) a plocha pod křivkou (AUC_0-inf) baloxaviru snížily o 48 % (geometrický průměr (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), resp. o 36 % (geometrický průměr (SD) 4 540 (38,8) vs. 7 090 (19,6) ng.hod/ml) v sytém stavu (s jídlem přibližně 400 až 500 kcal včetně 150 kcal z tuku) ve srovnání se stavem nalačno. Hodnota t_max se vlivem stravy nezměnila. V klinických studiích nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti při užívání baloxaviru s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Studie in vitro prokázala vazebnost baloxaviru na bílkoviny v lidském séru, zejména albumin, od 92,9 % do 93,9 %. Zdánlivý distribuční objem baloxaviru během terminální vylučovací fáze (Vz/F) po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je přibližně 1 180 l u subjektů bílé rasy a 647 l u japonských subjektů. Odhadované populační PK parametry byly 260 l pro zdánlivý periferní objem distribuce (Vp/F) a 489 l a 735 l pro zdánlivý centrální objem distribuce (Vc/F) u asijské, resp. neasijské populace.

Biotransformace

Baloxavir je primárně metabolizován UGT1A3 na glukuronid a do malé míry CYP3A4 na sulfoxid.

Studie lékových interakcí

Na základě studií lékových interakcí in vitro a in vivo se nepředpokládá, že by baloxavir marboxil a baloxavir inhibovaly isozymy skupin CYP nebo UGT nebo vyvolávaly relevantní indukci enzymů CYP.

Na základě studií transportérů in vitro a studií lékových interakcí in vivo se nepředpokládá žádná relevantní farmakokinetická interakce mezi baloxavirem marboxilem nebo baloxavirem a léky, které jsou substráty následujících transportérů: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K.

Exkrece

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg baloxaviru marboxilu značeného ¹⁴C se stolicí vyloučilo 80,1 % celkové radioaktivity a močí 14,7 % (množství baloxaviru vyloučeného močí odpovídalo 3,3 % podané dávky a množství baloxaviru vyloučeného stolicí odpovídalo 48,7 % podané dávky).

Eliminace

Hodnoty zdánlivé clearance (Cl/F) baloxaviru po perorálním podání stanovené odhadem v populačních PK analýzách byly 5,47 l/h a 11,02 l/h u asijské, resp. neasijské populace.

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je zdánlivý terminální poločas vylučování (t_1/2,z) baloxaviru 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospělých, dospívajících a pediatrických subjektů bílé rasy. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdánlivá perorální clearance baloxaviru (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem pro centrální kompartment (Vc/F) zvyšují s tělesnou hmotností s různými exponenty, což vede ke kratšímu poločasu vylučování u pacientů s nižší tělesnou hmotností (tj. kratší t_1/2 u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými (viz tabulka 9 a odstavec „Rasa“ níže).

Tabulka 9. Poločas vylučování baloxaviru podle věku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je farmakokinetika baloxaviru při rozmezí dávky od 6 mg do 80 mg lineární.

Zvláštní populace

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje tělesná hmotnost významnou kovariátu farmakokinetiky baloxaviru , a to nezávisle na věku. Doporučené dávkování baloxaviru marboxilu u dospělých i pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pohlaví

Při populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn klinicky relevantní vliv pohlaví na farmakokinetiku baloxaviru. Úprava dávky podle pohlaví se nevyžaduje.

Rasa

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje rasa kovariátu pro Cl/F a Vc/F baloxaviru nezávislou na věku vedle tělesné hmotnosti; úprava dávky baloxaviru marboxilu podle rasy se však nevyžaduje.

Věk

Podle populační farmakokinetické analýzy na základě plazmatických koncentrací baloxaviru z klinických studií se subjekty ve věku od 1 roku do 85 let nepředstavoval věk relevantní kovariátu pro farmakokinetiku baloxaviru. V populační PK analýze zahrnující 57 pediatrických pacientů ve věku do 1 roku věk významně ovlivňoval Cl/F baloxaviru; odhadovaný poločas zrání byl 38,3 týdne. Nicméně, žádná úprava dávky baloxaviru marboxilu v závislosti na věku není vyžadována.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice baloxaviru byly zaznamenané u pacientů ve věku od 3 týdnů do < 12 let. Režim dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pro ≥ 20 kg) poskytuje v pediatrické populaci podobné expozice baloxaviru jako u terapeutických dávek baloxaviru marboxilu u dospělých (40 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 80 kg a 80 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností ≥ 80 kg) v asijské i neasijské populaci (viz tabulka 10).

Tabulka 10. Průměrné hodnoty (5. – 95. percentil) farmakokinetických parametrů baloxaviru u neasijských pacientů ve věku od 3 týdnů po podání jednorázové dávky baloxaviru marboxilu

^* Dávkovací schéma je založeno na tělesné hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg až < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ^** U věkových kategorií, u kterých nebyly provedeny farmakokinetické (PK) observace při doporučené dávce baloxaviru marboxilu, populační farmakokinetické modelování predikuje, že dávka 2 mg/kg u dětí ve věku 22 dnů až 3 měsíce, navodí podobnou expozici jako u dospělých a starších dětí.

***N/A: Není k dispozici

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientů ve věku < 3 týdny nebyla stanovena.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pro 181 pacientů ve věku ≥ 65 let prokazují podobnou expozici baloxaviru v plazmě jako pro pacienty ve věku ≥ 12 let až 64 let.

Porucha funkce jater

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice baloxaviru mezi pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými kontrolními osobami s normální funkcí jater.

Farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru nebyl hodnocen. Změna vylučování baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru se při poruše funkce ledvin nepředpokládá.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxicity a toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Prodloužení PT a APTT byla pozorována u potkanů při expozicích přinejmenším stejných jako expozice u člověka založené na AUC_0-24hod za specifických experimentálních podmínek, tj. nalačno a kdy jídlo bylo buď sterilizováno v autoklávu, nebo ošetřeno radiací, což vedlo k omezení/deficitu vitaminu K. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích na opicích po dobu trvání až 4 týdny při nejvyšší hodnocené dávce ekvivalentní 8násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod a jsou považovány za omezeně klinicky relevantní.

Studie kancerogenity nebyly u baloxaviru marboxilu prováděny.

Proléčivo baloxavir marboxil a aktivní forma baloxavir nebyly považovány za genotoxické, protože byly negativní při bakteriálním reverzním mutačním testu, mikronukleárním testu s kulturami savčích buněk a protože baloxavir marboxil byl negativní při mikronukleárním testu in vivo na hlodavcích.

Perorálně podaný baloxavir marboxil v dávkách zajišťujících expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nijak neovlivnil fertilitu potkaních samců a samic.

Baloxavir marboxil nevyvolával malformace u potkanů ani králíků.

Ve studii embryofetálního vývoje potkanů po perorálním podání baloxaviru marboxilu každý den od gestačního dne 6 do dne 17 nebyly zjištěny žádné projevy toxicity pro matku ani plod až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC0-24hod.

U králíků vyvolala dávka zajišťující expozici ekvivalentní 14násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod po maximální doporučené dávce pro člověka toxicitu u matky vedoucí k potratům a k významnému zvýšení incidence kosterních abnormalit (krční žebro) u plodů. Během růstu sousedního krčního obratle se kosterní abnormality srovnaly. Dávka zajišťující expozici ekvivalentní 6násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nevyvolala u králíků žádné nežádoucí účinky.

V pre- a postnatální studii na potkanech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu na matky a mláďata až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon K 25 (E 1201)

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza (E 464)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Xofluza 20 mg a 40 mg potahované tablety

7 let

Xofluza 80 mg potahované tablety

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/hliníková fólie/PVC uzavřené hliníkovou fólií).

Velikosti balení

Xofluza 20 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 2 potahované tablety

Xofluza 40 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 1 potahovanou tabletu Jeden blistr obsahující 2 potahované tablety

Xofluza 80 mg potahované tablety

Jeden blistr obsahující 1 potahovanou tabletu

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1500/001

EU/1/20/1500/002

EU/1/20/1500/003

EU/1/20/1500/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. ledna 2021

Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xofluza 2 mg/ml granule pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje 2 mg baloxaviru marboxilu.

Jedna lahvička obsahuje 40 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocné látky se známým účinkem

20 ml perorální suspenze obsahuje 1,03 mmol (neboli 23,6 mg) sodíku a 700 mg maltitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální suspenzi.

Bílé až nažloutlé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k léčbě nekomplikované chřipky u pacientů ve věku od 3 týdnů.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k postexpoziční profylaxi chřipky u osob ve věku od 3 týdnů.

Přípravek Xofluza je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba chřipky

Podává se jednorázová dávka baloxaviru marboxilu co nejdříve během 48 hodin od nástupu příznaků.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Co nejdříve během 48 hodin po úzkém kontaktu s osobou, která má chřipku nebo u které je podezření na chřipku, se podává jednorázová dávka baloxaviru marboxilu (viz bod 5.1).

Dospělí, dospívající a děti (ve věku ≥ 3 týdny)

Doporučená jednorázová perorální dávka baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v tabulce 1.

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 20 kg, kteří dokáží spolknout tablety, mohou místo toho užívat přípravek Xofluza ve formě tablet v dávce 40 mg nebo 80 mg v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku Xofluza ve formě tablet.

Tabulka 1. Dávkování baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta

(ve věku ≥ 3 týdny)

*Objem suspenze v lahvičce po rekonstituci je 22 ml. Přesný objem k podání je třeba odměřit pomocí perorálního dávkovače (dávkovačů), který je vložen v krabičce, např. 20 ml suspenze poskytuje doporučenou jednorázovou dávku 40 mg. **Dávka vyžaduje 2 lahvičky přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi.

Nejsou žádné klinické údaje o použití opakované dávky baloxaviru marboxilu k léčbě nekomplikované chřipky nebo při postexpoziční profylaxi v rámci kterékoli jedné chřipkové sezóny.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou (třída A nebo B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u pacientů s těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nebyly dosud stanoveny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u předčasně narozených dětí a dětí ve věku < 3 týdny nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální nebo enterální podání.

Přípravek Xofluza lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2). Granule pro perorální suspenzi a konečná perorální suspenze se nemají mísit s jídlem. Jakékoli míchání mimo doporučení je na odpovědnosti zdravotnického pracovníka nebo uživatele.

Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku (viz bod 4.5).

Doporučuje se, aby přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi před výdejem rekonstituoval zdravotnický pracovník. Pokud rekonstituci perorální suspenze provádí pacient nebo pečovatel, musí být poučeni o tom, že se mají před přípravou a podáním seznámit s návodem k použití.

Návod k rekonstituci granulí přípravku Xofluza před podáním je uveden v bodě 6.6.

Vzhled po rekonstituci je šedobílá, bílá až světle žlutá neprůhledná suspenze.

Doporučenou dávku lze podat enterální výživovou sondou. Před podáním a po podání přípravku Xofluza je třeba sondu promýt vodou. Při podání přípravku výživovou sondou se řiďte pokyny výrobce, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 23,6 mg sodíku ve 20 ml perorální suspenze. To odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Maltitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 700 mg maltitolu ve 20 ml perorální suspenze. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na baloxavir marboxil nebo na jeho aktivní metabolit baloxavir

Přípravky s obsahem polyvalentních kationtů mohou snižovat plazmatické koncentrace baloxaviru. Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku.

Imunitní odpověď na virus chřipky

Nebyly provedeny žádné studie interakcí chřipkových vakcín a baloxaviru marboxilu. Ve studiích přirozeně získané chřipky nesnižoval přípravek Xofluza humorální protilátkovou odpověď na infekci chřipky.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání baloxaviru marboxilu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Xofluza v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se baloxavir marboxil nebo baloxavir vylučují do lidského mateřského mléka. Baloxavir marboxil a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Xofluza.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky baloxaviru marboxilu na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xofluza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivní reakce zjištěné po uvedení přípravku na trh zahrnují hlášení anafylaxe/anafylaktických reakcí a méně závažných forem hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky a angioedému. V klinických studiích byla z těchto nežádoucích účinků zjištěna pouze kopřivka, a to s odhadovanou frekvencí výskytu v kategorii „méně časté“.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Po uvedení přípravku na trh byly na základě spontánně hlášených kazuistik a kazuistik z neintervenčních studijních programů zjištěny následující nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu (tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a odpovídající odhadované kategorie frekvencí jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh u dospělých, dospívajících a dětí

^a V klinických studiích nebylo hlášeno.

^bVýpočet frekvence výskytu je založen na údajích z dokončených klinických studií.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (od 3 týdnů do < 12 let) byl stanoven na základě údajů získaných z léčebných studií a studií postexpoziční profylaxe a u pacientů ve věku 5 let a starších ze studie přenosu chřipky v domácím prostředí. Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky zjištěné na základě zkušeností z klinických studií.

V pediatrické populaci byly po uvedení na trh hlášeny anafylaktická reakce, anafylaxe, kopřivka a angioedém (otok obličeje, očních víček a rtů) (viz tabulka 2).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky u dětí na základě zkušeností z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V rámci klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování baloxavirem marboxilem. Ve většině hlášených případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Údaje nejsou dostatečné k určení, jaké příznaky lze očekávat následkem předávkování.

Léčba

Přípravek Xofluza nemá žádné známé specifické antidotum. Při předávkování je třeba poskytnout standardní podpůrnou zdravotní péči podle projevů a příznaků pacienta.

Vzhledem k vysoké vazebnosti baloxaviru na sérové bílkoviny není významná eliminace baloxaviru při dialýze pravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód: J05AX25.

Mechanismus účinku

Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.

Účinek in vitro

Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC₅₀) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.

V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20–1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí: 0,35-2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67–14,23 nmol/l) pro kmeny typu B.

Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC₉₀) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.

Rezistence

Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC₅₀ v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC₅₀ pro virus chřipky B.

Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K.

Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.

Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem.

Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinická hodnocení

Léčba nekomplikované chřipky

Dospělí a dospívající pacienti

Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno v chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI*

CI – interval spolehlivosti

*Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1.

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny).

Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem.

Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let) s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs.

placebo), populace ITTI

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin).

Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI

Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let)

Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce.

Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 %, tj. 25/173). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky).

Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián 150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7).

Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI

Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]).

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 % (2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem.

Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí

Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku od ≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)).

Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky.

Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.

Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (baloxavir vs. placebo)

*Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Baloxavir marboxil je po perorálním podání rozsáhle konvertován na aktivní metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrace baloxaviru marboxilu je velmi nízká nebo pod hranicí kvantifikace (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (PK) parametry baloxaviru byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s příznaky podobnými chřipce. PK baloxaviru byla nejlépe popsána populačním PK modelem s dvoukompartmentovým dispozičním modelem s absorpčními a eliminačními procesy prvního řádu včetně modelu sigmoid-E_max pro kvantifikaci zrání clearance s věkem u kojenců. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost a rasa mají významný vliv na PK.

U dospělých po jednorázovém podání baloxaviru marboxilu v terapeutických dávkách byly odhadované průměrné hodnoty AUC_0-inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.hod/ml a odhadované průměrné hodnoty C_max byly 95,2 a 62,4 ng/ml u asijské, resp. neasijské populace.

Doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (t_max) po jednorázovém perorálním podání dávky 80 mg baloxaviru marboxilu je přibližně 4 hodiny při lačnění. Absolutní biologická dostupnost baloxaviru po perorálním podání baloxaviru marboxilu nebyla stanovena.

Vliv stravy

Ve studii účinku stravy po podání baloxaviru marboxilu v dávce 40 mg zdravým dobrovolníkům se maximální plazmatická koncentrace (C_max) a plocha pod křivkou (AUC_0-inf) baloxaviru snížily o 48 % (geometrický průměr (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), resp. o 36 % (geometrický průměr (SD) 4 540 (38,8) vs. 7 090 (19,6) ng.hod/ml) v sytém stavu (s jídlem přibližně 400 až 500 kcal včetně 150 kcal z tuku) ve srovnání se stavem nalačno. Hodnota t_max se vlivem stravy nezměnila. V klinických studiích nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti při užívání baloxaviru s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Studie in vitro prokázala vazebnost baloxaviru na bílkoviny v lidském séru, zejména albumin, od 92,9 % do 93,9 %. Zdánlivý distribuční objem baloxaviru během terminální vylučovací fáze (Vz/F) po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je přibližně 1 180 l u subjektů bílé rasy a 647 l u japonských subjektů. Odhadované populační PK parametry byly 260 l pro zdánlivý periferní objem distribuce (Vp/F) a 489 l a 735 l pro zdánlivý centrální objem distribuce (Vc/F) u asijské, resp. neasijské populace.

Biotransformace

Baloxavir je primárně metabolizován UGT1A3 na glukuronid a do malé míry CYP3A4 na sulfoxid.

Studie lékových interakcí

Na základě studií lékových interakcí in vitro a in vivo se nepředpokládá, že by baloxavir marboxil a baloxavir inhibovaly isozymy skupin CYP nebo UGT nebo vyvolávaly relevantní indukci enzymů CYP.

Na základě studií transportérů in vitro a studií lékových interakcí in vivo se nepředpokládá žádná relevantní farmakokinetická interakce mezi baloxavirem marboxilem nebo baloxavirem a léky, které jsou substráty následujících transportérů: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K.

Exkrece

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg baloxaviru marboxilu značeného ¹⁴C se stolicí vyloučilo 80,1 % celkové radioaktivity a močí 14,7 % (množství baloxaviru vyloučeného močí odpovídalo 3,3 % podané dávky a množství baloxaviru vyloučeného stolicí odpovídalo 48,7 % podané dávky).

Eliminace

Hodnoty zdánlivé clearance (Cl/F) baloxaviru po perorálním podání stanovené odhadem v populačních PK analýzách byly 5,47 l/h a 11,02 l/h u asijské, resp. neasijské populace.

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je zdánlivý terminální poločas vylučování (t_1/2,z) baloxaviru 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospělých, dospívajících a pediatrických subjektů bílé rasy. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdánlivá perorální clearance baloxaviru (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem pro centrální kompartment (Vc/F) zvyšují s tělesnou hmotností s různými exponenty, což vede ke kratšímu poločasu vylučování u pacientů s nižší tělesnou hmotností (tj. kratší t_1/2 u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými (viz tabulka 9 a odstavec „Rasa“ níže).

Tabulka 9. Poločas vylučování baloxaviru podle věku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je farmakokinetika baloxaviru při rozmezí dávky od 6 mg do 80 mg lineární.

Zvláštní populace

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje tělesná hmotnost významnou kovariátu farmakokinetiky baloxaviru, a°to nezávisle na věku. Doporučené dávkování baloxaviru marboxilu u dospělých i pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pohlaví

Při populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn klinicky relevantní vliv pohlaví na farmakokinetiku baloxaviru. Úprava dávky podle pohlaví se nevyžaduje.

Rasa

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje rasa kovariátu pro Cl/F a Vc/F baloxaviru nezávislou na věku vedle tělesné hmotnosti; úprava dávky baloxaviru marboxilu podle rasy se však nevyžaduje.

Věk

Podle populační farmakokinetické analýzy na základě plazmatických koncentrací baloxaviru z klinických studií se subjekty ve věku od 1 roku do 85 let nepředstavoval věk relevantní kovariátu pro farmakokinetiku baloxaviru. V populační PK analýze zahrnující 57 pediatrických pacientů ve věku do 1 roku věk významně ovlivňoval Cl/F baloxaviru; odhadovaný poločas zrání byl 38,3 týdne. Nicméně, žádná úprava dávky baloxaviru marboxilu v závislosti na věku není vyžadována.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice baloxaviru byly zaznamenané u pacientů ve věku od 3 týdnů do < 12 let. Režim dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pro ≥ 20 kg) poskytuje v pediatrické populaci podobné expozice baloxaviru jako u terapeutických dávek baloxaviru marboxilu u dospělých (40 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 80 kg a 80 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností ≥ 80 kg) v asijské i neasijské populaci (viz tabulka 10). Tabulka 10. Průměrné hodnoty (5. – 95. percentil) farmakokinetických parametrů baloxaviru u neasijských pacientů ve věku od 3 týdnů po podání jednorázové dávky baloxaviru marboxilu

^* Dávkovací schéma je založeno na tělesné hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg až < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ^** U věkových kategorií, u kterých nebyly provedeny farmakokinetické (PK) observace při doporučené dávce baloxaviru marboxilu, populační farmakokinetické modelování predikuje, že dávka 2 mg/kg u dětí ve věku 22 dnů až 3 měsíce, navodí podobnou expozici jako u dospělých a starších dětí.

***N/A: není k dispozici

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientů ve věku < 3 týdny nebyla stanovena.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pro 181 pacientů ve věku ≥ 65 let prokazují podobnou expozici baloxaviru v plazmě jako pro pacienty ve věku ≥ 12 let až 64 let.

Porucha funkce jater

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice baloxaviru mezi pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými kontrolními osobami s normální funkcí jater.

Farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru nebyl hodnocen. Změna vylučování baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru se při poruše funkce ledvin nepředpokládá.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxicity a toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Prodloužení PT a APTT byla pozorována u potkanů při expozicích přinejmenším stejných jako expozice u člověka založené na AUC_0-24hod za specifických experimentálních podmínek, tj. nalačno a kdy jídlo bylo buď sterilizováno v autoklávu, nebo ošetřeno radiací, což vedlo k omezení/deficitu vitaminu K. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích na opicích po dobu trvání až 4 týdny při nejvyšší hodnocené dávce ekvivalentní 8násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod a jsou považovány za omezeně klinicky relevantní.

Studie kancerogenity nebyly u baloxaviru marboxilu prováděny.

Proléčivo baloxavir marboxil a aktivní forma baloxavir nebyly považovány za genotoxické, protože byly negativní při bakteriálním reverzním mutačním testu, mikronukleárním testu s kulturami savčích buněk a protože baloxavir marboxil byl negativní při mikronukleárním testu in vivo na hlodavcích.

Perorálně podaný baloxavir marboxil v dávkách zajišťujících expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nijak neovlivnil fertilitu potkaních samců a samic.

Baloxavir marboxil nevyvolával malformace u potkanů ani králíků.

Ve studii embryofetálního vývoje potkanů po perorálním podání baloxaviru marboxilu každý den od gestačního dne 6 do dne 17 nebyly zjištěny žádné projevy toxicity pro matku ani plod až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC0-24hod.

U králíků vyvolala dávka zajišťující expozici ekvivalentní 14násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod po maximální doporučené dávce pro člověka toxicitu u matky vedoucí k potratům a k významnému zvýšení incidence kosterních abnormalit (krční žebro) u plodů. Během růstu sousedního krčního obratle se kosterní abnormality srovnaly. Dávka zajišťující expozici ekvivalentní 6násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nevyvolala u králíků žádné nežádoucí účinky.

V pre- a postnatální studii na potkanech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu na matky a mláďata až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Hypromelóza (E 464)

Maltitol (E 965)

Mannitol (E 421)

Povidon K 25 (E 1201)

Chlorid sodný

Jahodové aroma (obsahuje propylenglykol)

Sukralóza (E 955)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

Po rekonstituci použijte během 10 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před rekonstitucí: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Po rekonstituci: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarová lahvička se šroubovacím víčkem garantujícím neporušenost obalu s dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje: 1 lahvičku, 1 adaptér na stříkačky, 1 odměrku, 3ml stříkačku pro perorální podání s oranžovým pístem a 10ml stříkačku pro perorální podání s průhledným pístem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Lahvičkou netřepejte.

Zabraňte kontaktu s kůží.

Doporučuje se, aby přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi před výdejem rekonstituoval zdravotnický pracovník. Je-li třeba, perorální suspenzi může rekonstituovat pacient nebo pečovatel. Zdravotnický pracovník musí instruovat pacienta nebo pečovatele o tom, jak rekonstituovat suspenzi, a musí je poučit o tom, že se mají před přípravou a podáním seznámit s návodem k použití.

Přípravek Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi musí být podán okamžitě nebo do 10 hodin od rekonstituce. Suspenzi, která není podána do 10 hodin od rekonstituce, zlikvidujte.

Příprava perorální suspenze

1 Jemným poklepáním na dno lahvičky uvolněte granule.

2 Pomocí odměrky odměřte 20 ml pitné vody a přilijte je ke granulím. 3 Lahvičkou netřepejte.

4 Zlehka několikrát zatočte lahvičkou, aby bylo rozložení granulí v suspenzi rovnoměrné. 5 Na štítku lahvičky vyznačte čas „Zlikvidujte po“ (10 hodin od rekonstituce). 6 Vyznačte objem perorální suspenze (2 mg/ml), který je zapotřebí natáhnout v závislosti na tělesné hmotnosti (viz tabulka 1).

Vzhled po rekonstituci je šedobílá, bílá až světle žlutá neprůhledná suspenze.

Podrobné pokyny k přípravě a podání přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi jsou součástí návodu k použití přibaleného v krabičce.

Zkontrolujte velikost a rozměry enterální výživové sondy podle pokynů výrobce.

K podání enterální výživovou sondou natáhněte suspenzi do stříkačky pro enterální podání. Před a po enterálním podání propláchněte 1 ml vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1500/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. ledna 2021

Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xofluza 10 mg granule v sáčku

Xofluza 30 mg granule v sáčku

Xofluza 40 mg granule v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xofluza 10 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 500 mg granulí, což odpovídá 10 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden 10mg sáček obsahuje méně než 1 mmol (23,0 mg) sodíku a 175 mg maltitolu.

Xofluza 30 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 1 500 mg granulí, což odpovídá 30 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden 30mg sáček obsahuje méně než 1 mmol (23,0 mg) sodíku a 525 mg maltitolu.

Xofluza 40 mg granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje 2 000 mg granulí, což odpovídá 40 mg baloxaviru marboxilu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden 40mg sáček obsahuje 1,03 mmol (nebo 23,6 mg) sodíku a 700 mg maltitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule v sáčku.

Bílé až nažloutlé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k léčbě nekomplikované chřipky u pacientů ve věku od 3 týdnů.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Přípravek Xofluza je indikován k postexpoziční profylaxi chřipky u osob ve věku od 3 týdnů.

Přípravek Xofluza je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba chřipky

Podává se jednorázová dávka baloxaviru marboxilu co nejdříve během 48 hodin od nástupu příznaků.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Co nejdříve během 48 hodin po úzkém kontaktu s osobou, která má chřipku nebo u které je podezření na chřipku, se podává jednorázová dávka baloxaviru marboxilu (viz bod 5.1).

Dospělí, dospívající a děti (ve věku ≥ 3 týdny)

Doporučená jednorázová perorální dávka baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v tabulce 1.

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 20 kg, kteří dokáží spolknout tablety, mohou místo toho užívat přípravek Xofluza ve formě tablet v dávce 40 mg nebo 80 mg v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku Xofluza ve formě tablet.

Tabulka 1. Dávkování baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (ve věku ≥ 3 týdny)

^a U tělesné hmotnosti ≥ 9 kg se používá dávkování podle hmotnostního intervalu. U tělesné hmotnosti < 9 kg se používá dávkování podle tělesné hmotnosti.

^b Přípravu a podání suspenze (2 mg/ml) musí provádět zdravotnický pracovník. K dávce 2 mg/kg je zapotřebí 40mg sáček. Musí být podán 1 ml na kg (tělesné hmotnosti) suspenze, např. dítě s tělesnou hmotností 8 kg musí dostat 8 ml suspenze. ^c K dávce je zapotřebí 2 x Xofluza 10 mg granule v sáčku.

^d K dávce je zapotřebí 2 x Xofluza 40 mg granule v sáčku.

Nejsou žádné klinické údaje o použití opakované dávky baloxaviru marboxilu k léčbě nekomplikované chřipky nebo při postexpoziční profylaxi v rámci kterékoli jedné chřipkové sezóny.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou (třída A nebo B podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u pacientů s těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nebyly dosud stanoveny.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost baloxaviru marboxilu u předčasně narozených dětí a dětí ve věku < 3 týdny nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální nebo enterální podání.

Přípravek Xofluza lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2). Granule a granule smíchané s pitnou vodou se nemají mísit s jídlem. Jakékoli míchání mimo doporučení je na odpovědnosti zdravotnického pracovníka nebo uživatele.

Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku (viz bod 4.5).

Návod k přípravě granulí přípravku Xofluza před podáním je uveden v bodě 6.6.

Doporučenou dávku lze podat enterální výživovou sondou. Před podáním a po podání přípravku Xofluza je třeba sondu promýt vodou. Při podání přípravku výživovou sondou se řiďte pokyny výrobce, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sodík

10 mg a 30 mg granule v sáčku obsahují méně než 23 mg sodíku v jednom sáčku, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“.

40 mg granule v sáčku obsahují 23,6 mg sodíku v jednom sáčku. To odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Maltitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 175 mg, 525 mg a 700 mg maltitolu v 10 mg, 30 mg, resp. 40 mg granulí v sáčku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na baloxavir marboxil nebo na jeho aktivní metabolit baloxavir

Přípravky s obsahem polyvalentních kationtů mohou snižovat plazmatické koncentrace baloxaviru. Přípravek Xofluza se nemá užívat s přípravky, které obsahují polyvalentní kationty, jako jsou laxativa, antacida nebo perorální doplňky stravy s obsahem železa, zinku, selenu, vápníku nebo hořčíku.

Imunitní odpověď na virus chřipky

Nebyly provedeny žádné studie interakcí chřipkových vakcín a baloxaviru marboxilu. Ve studiích přirozeně získané chřipky nesnižoval přípravek Xofluza humorální protilátkovou odpověď na infekci chřipky.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání baloxaviru marboxilu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Xofluza v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se baloxavir marboxil nebo baloxavir vylučují do lidského mateřského mléka. Baloxavir marboxil a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Xofluza.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky baloxaviru marboxilu na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xofluza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hypersenzitivní reakce zjištěné po uvedení přípravku na trh zahrnují hlášení anafylaxe/anafylaktických reakcí a méně závažných forem hypersenzitivních reakcí včetně kopřivky a angioedému. V klinických studiích byla z těchto nežádoucích účinků zjištěna pouze kopřivka, a to s odhadovanou frekvencí výskytu v kategorii „méně časté“.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Po uvedení přípravku na trh byly na základě spontánně hlášených kazuistik a kazuistik z neintervenčních studijních programů zjištěny následující nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu (tabulka 2). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a odpovídající odhadované kategorie frekvencí jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh u dospělých, dospívajících a dětí

^aV klinických studiích nebylo hlášeno.

^bVýpočet frekvence výskytu je založen na údajích z dokončených klinických studií.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (od 3 týdnů do < 12 let) byl stanoven na základě údajů získaných z léčebných studií a studií postexpoziční profylaxe a u pacientů ve věku 5 let a starších ze studie přenosu chřipky v domácím prostředí. Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky zjištěné na základě zkušeností z klinických studií.

V pediatrické populaci byly po uvedení na trh hlášeny anafylaktická reakce, anafylaxe, kopřivka a angioedém (otok obličeje, očních víček a rtů) (viz tabulka 2).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky u dětí na základě zkušeností z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V rámci klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování baloxavirem marboxilem. Ve většině hlášených případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Údaje nejsou dostatečné k určení, jaké příznaky lze očekávat následkem předávkování.

Léčba

Přípravek Xofluza nemá žádné známé specifické antidotum. Při předávkování je třeba poskytnout standardní podpůrnou zdravotní péči podle projevů a příznaků pacienta.

Vzhledem k vysoké vazebnosti baloxaviru na sérové bílkoviny není významná eliminace baloxaviru při dialýze pravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód: J05AX25.

Mechanismus účinku

Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.

Účinek in vitro

Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC₅₀) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.

V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20–1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí: 0,35–2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67–14,23 nmol/l) pro kmeny typu B.

Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC₉₀) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.

Rezistence

Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC₅₀ v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC₅₀ pro virus chřipky B.

Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K.

Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.

Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem.

Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinická hodnocení

Léčba nekomplikované chřipky

Dospělí a dospívající pacienti

Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno ve chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4).

Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI*

CI – interval spolehlivosti

*Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1.

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny).

Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem.

Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let) s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI

Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin).

Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI

Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let)

Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce.

Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 % (25/173)). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky).

Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián 150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7).

Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI

Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]).

Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 % (2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem.

Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí.

Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky.

Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.

Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8).

Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (baloxavir vs. placebo)

*Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Baloxavir marboxil je po perorálním podání rozsáhle konvertován na aktivní metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrace baloxaviru marboxilu je velmi nízká nebo pod hranicí kvantifikace (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (PK) parametry baloxaviru byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s příznaky podobnými chřipce. PK baloxaviru byla nejlépe popsána populačním PK modelem s dvoukompartmentovým dispozičním modelem s absorpčními a eliminačními procesy prvního řádu včetně modelu sigmoid-E_max pro kvantifikaci zrání clearance s věkem u kojenců. Bylo zjištěno, že tělesná hmotnost a rasa mají významný vliv na PK.

U dospělých po jednorázovém podání baloxaviru marboxilu v terapeutických dávkách byly odhadované průměrné hodnoty AUC_0-inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.h/ml a odhadované průměrné hodnoty C_max byly 95,2 a 62,4 ng/ml u asijské, resp. neasijské populace.

Doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (t_max) po jednorázovém perorálním podání dávky 80 mg baloxaviru marboxilu je přibližně 4 hodiny při lačnění. Absolutní biologická dostupnost baloxaviru po perorálním podání baloxaviru marboxilu nebyla stanovena.

Vliv stravy

Ve studii účinku stravy se po podání baloxaviru marboxilu v dávce 40 mg zdravým dobrovolníkům maximální plazmatická koncentrace (C_max) a plocha pod křivkou (AUC_0-inf) baloxaviru snížily o 48 % (geometrický průměr (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), resp. o 36 % (geometrický průměr (SD) 4 540 (38,8) vs. 7 090 (19,6) ng.hod/ml v sytém stavu (s jídlem přibližně 400 až 500 kcal včetně 150 kcal z tuku) ve srovnání se stavem nalačno. Hodnota t_max se vlivem stravy nezměnila. V klinických studiích nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v účinnosti při užívání baloxaviru s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Studie in vitro prokázala vazebnost baloxaviru na bílkoviny v lidském séru, zejména albumin, od 92,9 % do 93,9 %. Zdánlivý distribuční objem baloxaviru během terminální vylučovací fáze (Vz/F) po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je přibližně 1 180 l u subjektů bílé rasy a 647 l u japonských subjektů. Odhadované populační PK parametry byly 260 l pro zdánlivý periferní objem distribuce (Vp/F) a 489 l a 735 l pro zdánlivý centrální objem distribuce (Vc/F) u asijské, resp. neasijské populace.

Biotransformace

Baloxavir je primárně metabolizován UGT1A3 na glukuronid a do malé míry CYP3A4 na sulfoxid.

Studie lékových interakcí

Na základě studií lékových interakcí in vitro a in vivo se nepředpokládá, že by baloxavir marboxil a baloxavir inhibovaly isozymy skupin CYP nebo UGT nebo vyvolávaly relevantní indukci enzymů CYP.

Na základě studií transportérů in vitro a studií lékových interakcí in vivo se nepředpokládá žádná relevantní farmakokinetická interakce mezi baloxavirem marboxilem nebo baloxavirem a léky, které jsou substráty následujících transportérů: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K.

Exkrece

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg baloxaviru marboxilu značeného ¹⁴C se stolicí vyloučilo 80,1 % celkové radioaktivity a močí 14,7 % (množství baloxaviru vyloučeného močí odpovídalo 3,3 % podané dávky a množství baloxaviru vyloučeného stolicí odpovídalo 48,7 % podané dávky).

Eliminace

Hodnoty zdánlivé clearance (Cl/F) baloxaviru po perorálním podání stanovené odhadem v populačních PK analýzách byly 5,47 l/h a 11,02 l/h u asijské, resp. neasijské populace.

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je zdánlivý terminální poločas vylučování (t_1/2,z) baloxaviru 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospělých, dospívajících a pediatrických subjektů bílé rasy. Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdánlivá perorální clearance baloxaviru (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem pro centrální kompartment (Vc/F) zvyšují s tělesnou hmotností s různými exponenty, což vede ke kratšímu poločasu vylučování u pacientů s nižší tělesnou hmotností (tj. kratší t_1/2 u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými (viz tabulka 9 a odstavec „Rasa“ níže).

Tabulka 9. Poločas vylučování baloxaviru podle věku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorázovém perorálním podání baloxaviru marboxilu je farmakokinetika baloxaviru při rozmezí dávky od 6 mg do 80 mg lineární.

Zvláštní populace

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje tělesná hmotnost významnou kovariátu farmakokinetiky baloxaviru, a to nezávisle na věku. Doporučené dávkování baloxaviru marboxilu u dospělých i pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pohlaví

Při populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn klinicky relevantní vliv pohlaví na farmakokinetiku baloxaviru. Úprava dávky podle pohlaví se nevyžaduje.

Rasa

Podle populační farmakokinetické analýzy představuje rasa kovariátu pro Cl/F a Vc/F baloxaviru nezávislou na věku vedle tělesné hmotnosti; úprava dávky baloxaviru marboxilu podle rasy se však nevyžaduje.

Věk

Podle populační farmakokinetické analýzy na základě plazmatických koncentrací baloxaviru z klinických studií se subjekty ve věku od 1 roku do 85 let nepředstavoval věk relevantní kovariátu pro farmakokinetiku baloxaviru. V populační PK analýze zahrnující 57 pediatrických pacientů ve věku do 1 roku věk významně ovlivňoval Cl/F baloxaviru; odhadovaný poločas zrání byl 38,3 týdne. Nicméně, žádná úprava dávky baloxaviru marboxilu v závislosti na věku není vyžadována.

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice baloxaviru byly zaznamenané u pacientů ve věku od 3 týdnů do < 12 let. Režim dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pro ≥ 20 kg) poskytuje v pediatrické populaci podobné expozice baloxaviru jako u terapeutických dávek baloxaviru marboxilu u dospělých (40 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 80 kg a 80 mg pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností ≥ 80 kg) v asijské i neasijské populaci (viz tabulka 10).

Tabulka 10. Průměrné hodnoty (5. – 95. percentil) farmakokinetických parametrů baloxaviru u neasijských pacientů ve věku od 3 týdnů po podání jednorázové dávky baloxaviru marboxilu

^* Dávkovací schéma je založeno na tělesné hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg až < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ^** U věkových kategorií, u kterých nebyly provedeny farmakokinetické (PK) observace při doporučené dávce baloxaviru marboxilu, populační farmakokinetické modelování predikuje, že dávka 2 mg/kg u dětí ve věku 22 dnů až 3 měsíce, navodí podobnou expozici jako u dospělých a starších dětí.

***N/A: Není k dispozici

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientů ve věku < 3 týdny nebyla stanovena.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje pro 181 pacientů ve věku ≥ 65 let prokazují podobnou expozici baloxaviru v plazmě jako pro pacienty ve věku ≥ 12 let až 64 let.

Porucha funkce jater

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice baloxaviru mezi pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými kontrolními osobami s normální funkcí jater.

Farmakokinetika u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru nebyl hodnocen. Změna vylučování baloxaviru marboxilu nebo baloxaviru se při poruše funkce ledvin nepředpokládá.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxicity a toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Prodloužení PT a APTT byla pozorována u potkanů při expozicích přinejmenším stejných jako expozice u člověka založené na AUC_0-24hod za specifických experimentálních podmínek, tj. nalačno a kdy jídlo bylo buď sterilizováno v autoklávu, nebo ošetřeno radiací, což vedlo k omezení/deficitu vitaminu K. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích na opicích po dobu trvání až 4 týdny při nejvyšší hodnocené dávce ekvivalentní 8násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod a jsou považovány za omezeně klinicky relevantní.

Studie kancerogenity nebyly u baloxaviru marboxilu prováděny.

Proléčivo baloxavir marboxil a aktivní forma baloxavir nebyly považovány za genotoxické, protože byly negativní při bakteriálním reverzním mutačním testu, mikronukleárním testu s kulturami savčích buněk a protože baloxavir marboxil byl negativní při mikronukleárním testu in vivo na hlodavcích.

Perorálně podaný baloxavir marboxil v dávkách zajišťujících expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nijak neovlivnil fertilitu potkaních samců a samic.

Baloxavir marboxil nevyvolával malformace u potkanů ani králíků.

Ve studii embryofetálního vývoje potkanů po perorálním podání baloxaviru marboxilu každý den od gestačního dne 6 do dne 17 nebyly zjištěny žádné projevy toxicity pro matku ani plod až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC0-24hod.

U králíků vyvolala dávka zajišťující expozici ekvivalentní 14násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod po maximální doporučené dávce pro člověka toxicitu u matky vedoucí k potratům a k významnému zvýšení incidence kosterních abnormalit (krční žebro) u plodů. Během růstu sousedního krčního obratle se kosterní abnormality srovnaly. Dávka zajišťující expozici ekvivalentní 6násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod nevyvolala u králíků žádné nežádoucí účinky.

V pre- a postnatální studii na potkanech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky baloxaviru marboxilu na matky a mláďata až do nejvyšší hodnocené dávky zajišťující expozici ekvivalentní 5násobku expozice u člověka založené na AUC_0-24hod.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Hypromelóza (E 464)

Maltitol (E 965)

Mannitol (E 421)

Povidon K 25 (E 1201)

Chlorid sodný

Jahodové aroma (obsahuje propylenglykol)

Sukralóza (E 955)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Xofluza 10 mg, 30 mg a 40 mg granule se dodává v sáčcích z laminované fólie (polyethylentereftalát/hliník/polyethylen) v krabičkách.

Jedna krabička obsahuje 1 sáček (30 mg nebo 40 mg) nebo 2 sáčky (10 mg).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zabraňte kontaktu s kůží.

Přípravek Xofluza ve formě granulí musí být užíván / podáván okamžitě po smíchání s pitnou vodou.

Příprava perorální suspenze, 2 mg/ml (pro pacienty s tělesnou hmotností < 9 kg)

Přípravu a podání musí provádět zdravotnický pracovník.

K přípravě a podání použijte nejlépe skleněnou lahvičku (např. 50 ml), vhodný adaptér na stříkačky a stříkačku.

1. 1. U dávky 2 mg/kg použijte pouze sáček se 40 mg granulí.
2. 2. Poklepáním na sáček setřeste granule na jednu stranu sáčku.
3. 3. Otevřete sáček a vysypte granule do lahvičky. Poklepejte na sáček, aby se vysypaly všechny granule.
4. 4. Rekonstituujte granule s odměřeným objemem 18,5 ml pitné vody.
5. 5. Lahvičkou netřepejte.
6. 6. Zlehka několikrát zatočte lahvičkou, aby bylo rozložení granulí v suspenzi rovnoměrné.
7. 7.

   Pomocí stříkačky pro perorální podání (perorální podání) nebo stříkačky pro enterální podání

   (enterální podání) odměřte správný objem suspenze a okamžitě podejte. Musí být podán 1 ml suspenze na kg (tělesné hmotnosti), např. dítě s tělesnou hmotností 8 kg musí dostat 8 ml suspenze. Suspenzi, která není podána do 10 hodin od rekonstituce, zlikvidujte.

Zbývající suspenzi připravenou k podání nelze po podání správného objemu opakovaně použít. Zbývající suspenzi musíte zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Příprava granulí (pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 9 kg)

Přípravu a podání má provádět pacient nebo pečovatel.

1.

Poklepáním na sáček setřeste granule na jednu stranu sáčku. Podle dávky můžete potřebovat dva

1a. Pro dávku 20 mg použijte dva 10mg sáčky podle následujících pokynů. Sáčky použijte společně.

1b. Pro dávku 80 mg použijte dva 40mg sáčky samostatně. Při užití prvního sáčku postupujte podle kroků 2–8, poté zopakujte kroky 2–8 k užití druhého sáčku.

1. 2.

   Otevřete sáček (sáčky) a vysypte granule do malého kalíšku obsahujícího malé množství

   (tj. 1 lžíci, přibližně 15–20 ml) pitné vody.

2. 3. Poklepejte na sáček (sáčky), aby se vysypaly všechny granule.
3. 4. Zlehka točte kalíškem po dobu 1 minuty nebo do úplného rozptýlení granulí.
4. 5. Okamžitě vypijte.
5. 6. Do kalíšku znovu nalijte přibližně 15 až 20 ml pitné vody a zatočte s ním, aby se spláchly případné zbývající granule.
6. 7. Okamžitě vypijte.
7. 8. Pokud v kalíšku stále zbývají nějaké granule, zopakujte krok 6 a 7 ještě jednou.

Podrobné pokyny k přípravě a podání přípravku Xofluza ve formě granulí pro perorální suspenzi jsou součástí návodu k použití přibaleného v krabičce.

Zkontrolujte velikost a rozměry enterální výživové sondy podle pokynů výrobce.

K podání enterální výživovou sondou natáhněte granule smíchané s vodou do stříkačky pro enterální podání. Před a po enterálním podání propláchněte 1 ml vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1500/006

EU/1/20/1500/007

EU/1/20/1500/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. ledna 2021

Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu.