1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg (odpovídá metforminum 660 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg (odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg (odpovídá metforminum 660 mg).

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg (odpovídá metforminum 780 mg).

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety

Žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými hranami, na jedné straně s potiskem „NVR“ a na druhé s potiskem „SEH“.

Délka: přibližně 20,1 mm

Šířka: přibližně 8,0 mm

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety}>

Tmavě žlutá, oválná potahovaná tableta se zkosenými hranami, na jedné straně s potiskem „NVR“ a na druhé s potiskem „FLO“.

Délka: přibližně 21,1 mm

Šířka: přibližně 8,4 mm

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz je indikován k léčbě diabetu mellitus typu 2:

– přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz je indikován k léčbě dospělých pacientů, u kterých není možno dosáhnout dostatečné kontroly glykémie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného metforminu, nebo kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.

– přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz je indikován v kombinaci se sulfonylmočovinou (tj. k trojkombinační léčbě) jako doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem metforminem a sulfonylmočovinou kontrolován.

– přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz je indikován v trojkombinační léčbě s inzulinem, jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykémie u dospělých pacientů, u kterých není adekvátní kontroly glykémie dosaženo stabilní dávkou inzulinu a samotným metforminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR > 90 ml/min)

Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz by mělo být individualizováno na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz může být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jednu tabletu ráno a druhou večer.

• – u pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu

• – u pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinem a metforminem jako samostatných tablet: léčba přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz by měla být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

• – u pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem

• – u pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu: dávka přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci

s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Starší pacienti (> 65 roků)

Protože se metformin vylučuje ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin, měla by být u starších pacientů užívajících přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz pravidelně sledována funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu se má vyšetřit rychlost glomerulární filtrace a poté se tak má činit minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3 až 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2 nebo 3 denních dávek. Před zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz, je místo fixní kombinace dávky nutno použít jednotlivé složky.

Porucha funkce jater

Přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz by neměl být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty alaninaminotran­sferázy (ALT) nebo aspartátamino­transferázy (AST) > 3× nad horní hranicí normálu (ULN) (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Užívání přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz s jídlem nebo ihned po jídle může snížit výskyt gastrointesti­nálních příznaků souvisejících s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• – Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)

• – Diabetické prekóma

• – Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)

• – Akutní stavy s potenciálem změnit funkce ledvin jako:

• – dehydratace,

• – závažná infekce,

• – šok,

• – intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).

• – Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:

• – srdeční nebo respirační selhání,

• – nedávný infarkt myokardu,

• – šok.

• – Zhoršená funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)

• – Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus

• – Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz u pacientů, u kterých je nutné podávat inzulin, inzulin nenahrazuje a u pacientů s diabetem typu 1 se nesmí používat.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renálních funkcí a tím se zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) je nutno metformin dočasně vysadit, přičemž se doporučuje kontakt se zdravotníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a nesteroidní antirevmatika), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienty a/nebo pečovatele je nutno o riziku laktátové acidózy informovat. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestmi břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků musí pacient užívání metforminu ukončit a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plasmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Před provedením zobrazovacího vyšetření nebo v jeho průběhu je nutno metformin vysadit, přičemž jeho podávání smí být znovu zahájeno nejdříve 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byly znovu vyhodnoceny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce

Před zahájením léčby se má vyšetřit rychlost glomerulární filtrace a poté se tak má činit pravidelně (viz bod 4.2). U pacientů s GFR < 30 ml/min je metformin kontraindikován a při výskytu stavů, které mění renální funkci, má být dočasně vysazen (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří před zahájením léčby mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3× nad ULN, nesmí být přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz léčeni (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).

• V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků, přičemž výsledky jaterních funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Před zahájením léčby přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz je nutno provést funkční testy jater, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkce musí být během léčby přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz v prvním roce monitorovány v tříměsíčních intervalech, poté pravidelně. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení hladin aminotransferáz, by mělo být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů by mělo být i nadále prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3× vyšší než ULN, nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz vysadit. U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být léčba přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz znovu zahájena.

Poruchy kůže

• V předklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly kožní léze pozorovány se zvýšenou incidencí, u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené zkušenosti. Po uvedení přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu se u pacientů s diabetem při rutinní péči doporučuje pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno informovat o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je nutno vysadit; pokud se akutní pankreatitida potvrdí, léčba vildagliptinem se znovu zahájit nesmí. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je nutná opatrnost.

Hypoglykémie

Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykémii. Pacienti užívající vildagliptin v kombinaci se sulfonylmočovinou mohou být hypoglykémií ohroženi. Proto je nutno zvážit nižší dávku sulfonylmočoviny, aby se riziko hypoglykémie snížilo.

Operace

Metformin je nutno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii vysadit.

Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že byly znovu vyšetřeny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Konkrétní studie interakcí přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz nebyly provedeny. Následující údaje odpovídají dostupným informacím o jednotlivých účinných látkách.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál k interakcím se společně podávanými léčivými přípravky. Protože vildagliptin není substrátem enzymů cytochromu P (CYP) 450 a enzymy CYP 450 ani neinhibuje, ani neindukuje, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a glyburidem v kombinaci s vildagliptinem, klinicky relevantní farmakokinetické interakce u cílové populace neprokázaly.

Studie lékových interakcí s digoxinem (substrát P-gp) a warfarinem (substrát CYP2C9) u zdravých jedinců klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s vildagliptinem neprokázaly.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu relevantní klinické farmakokinetické interakce pozorovány. Nicméně u cílové populace to prokázáno nebylo.

Kombinace s ACE inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod 4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykémický účinek vildagliptinu některými léčivými látkami snížen, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyroidálními přípravky a sympatomimetiky.

Metformin

Nedoporučené kombinace

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění, malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Před provedením zobrazovacího vyšetření nebo v jeho průběhu je nutno metformin vysadit, přičemž jeho podávání smí být znovu zahájeno nejdříve 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byly znovu vyhodnoceny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kationaktivní léčivé látky

Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém, proto zpožďují vylučování metforminu, což může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie u zdravých jedinců ukázaly, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 %. Proto by se při souběžném podávání kationaktivních léčivých látek, vylučovaných renální tubulární sekrecí, mělo uvažovat o pečlivém monitorování glykémie, úpravě dávky v rámci doporučeného dávkování a změnách diabetické léčby (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatření při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy, např. nesteroidní antirevmatika, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé sledování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykémickou aktivitu. Pacient by o tom měl být informován, měla by mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to především na začátku léčby. Pokud je to nutné, mělo by mu být, během kombinované léčby a při jejím ukončení, upraveno dávkování přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je to nutné, mělo by být během léčby a při jejím ukončení upraveno dávkování antihyperglyke­mických léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající údaje o podávání přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly u vildagliptinu, podávaného ve vysokých dávkách, reprodukční toxicitu. U metforminu nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech, provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz by neměl být během těhotenství podáván.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mléka, ale metformin se do něj v malém množství vylučuje. Vzhledem k možnému riziku jak hypoglykémie u novorozence související s metforminem, tak k nedostatku dat o vildagliptinu u člověka, se přípravekVilda­gliptin/Metfor­min Sandoz nesmí v období kojení užívat (viz bod 4.3).

Fertilita

S přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz nebyly žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých se jako nežádoucí účinek objeví točení hlavy, nesmějí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz nebyly žádné terapeutické klinické studie provedeny. Bioekvivalence přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz však byla prokázána souběžným podáváním vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Zde předložené údaje se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k metforminu. Studie, kde by byl metformin přidáván k vildagliptinu, nejsou k dispozici.

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby. Souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní dávkou nebyla zjištěna.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy).

V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST >3násobek horního limitu normálu (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % u vildagliptinu 50 mg jednou denně, 0,3 % u vildagliptinu 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení aminotransferáz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou ani žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. Větší množství případů bylo hlášeno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory. Většina případů byla mírného charakteru a v průběhu léčby vildagliptinem odezněla.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou podle třídy orgánových systémů a absolutní četnosti uvedeny nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené studii dostávali vildagliptin jako monoterapii a přídavnou terapii.

Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích o metforminu uvedených v souhrnu údajů o přípravku, jak jsou dostupné v EU. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené studii (N=208) dostávali vildagliptin 100 mg denně jako přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem

Časté Hypoglykémie

Poruchy nervového systému

Časté Třes

Časté Bolesti hlavy

Časté Točení hlavy

Méně časté Únava

Gastrointestinální poruchy

Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně a metforminu nebylo hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ze studijní skupiny léčené vildagliptinem 100 mg a metforminem, ani ze skupiny léčené placebem a metforminem.

• V klinických studiích byl výskyt hypoglykémie častý u pacientů léčených vildagliptinem v kombinaci s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů užívajících placebo + metformin (0,4 %). Ve větvi léčené vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné příhody hypoglykémie.

• V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, pokud byl k metforminu podáván vildagliptin 100 mg denně (+0,2 kg pro vildagliptin a –1,0 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu neprokázala.

Kombinace se sulfonylmočovinou

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (N=157)

Časté Hypoglykémie

Poruchy nervového systému

Časté Točení hlavy, třes

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Hyperhidróza

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Časté Asténie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině léčené placebem + metforminem + glimepiridem.

Incidence hypoglykémie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině léčené placebem + metforminem + glimepiridem). Ve skupině s vildagliptinem byla hlášena jedna závažná hypoglykemická příhoda.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině léčené vildagliptinem a –0,1 kg ve skupině léčené placebem).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepených studiích (N=371) užívali vildagliptin 100 mg denně v kombinaci s inzulinem

(s metforminem nebo bez něj)

Časté Snížení glukózy v krvi

Poruchy nervového systému

Časté Bolesti hlavy, zimnice

Gastrointestinální poruchy

Časté Nauzea, gastroesofageální refluxní choroba

Méně časté Průjem, flatulence

Popis vybraných nežádoucích účinků

V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s inzulinem, s metforminem nebo bez něj, byla ve skupině s vildagliptinem celková incidence vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3 %, přičemž ve skupině léčené placebem nebylo hlášeno žádné vyřazení.

Incidence hypoglykémie byla u obou léčebných skupin podobná (14,0 % v léčebné skupině s vildagliptinem oproti 16,4 % v placebové skupině). Dva pacienti ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebové skupině hlásilo závažné hypoglykemické příhody.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí hmotnosti ve skupině léčené vildagliptinem a žádná hmotnostní změna v placebové skupině).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách fixní kombinace

Vildagliptin

Popis vybraných nežádoucích účinků

Celková incidence vyřazení z kontrolovaných studií s monoterapií z důvodu nežádoucích účinků nebyla u pacientů léčených vildagliptinem dávkou 100 mg denně vyšší (0,3 %) než u placeba (0,6 %) nebo komparátorů (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykémie hlášena méně často u 0,4 % (7 z 1 855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 ze 1 082) pacientů ve skupině léčené účinným komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích se při podávání vildagliptinu 100 mg denně v monoterapii počáteční hmotnost neměnila (+0,3 kg u vildagliptinu a –1,3 kg u placeba).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky metforminové složky

Velmi vzácné Snížená absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza *

Poruchy nervového systému

Časté Kovová pachuť

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu

Poruchy jater žlučových cest

V elmi vzácné Abnormality v testech j aterních funkcí nebo hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

______Velmi vzácné________Kož­ní reakce, jako je erytém, svědění a kopřivka__________­_________ *Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno u pacientů léčených metforminem dlouhodobě. Tato etiologie se doporučuje ke zvážení pacientů s megaloblastickou anemií.

Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, které po vysazení metforminu vymizely.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně vymizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může gastrointestinální snášenlivost zlepšit rovněž.

Poregistrační zkušenosti

Tabulka 6 Nežádoucí účinky zjištěné po registraci

Není známo Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo Hepatitida (při vysazení léčivého přípravku reverzibilní)

Abnormální výsledky testů jaterních funkcí (při vysazení léčivého přípravku reverzibilní)

Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáně

Není známo Myalgie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo Kopřivka

Exfoliativní a bulózní kožní léze, včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9 Předávkování

Údaje týkající se předávkování přípravkem Vildagliptin/Met­formin Sandoz nejsou dostupné.

Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Příznaky

Informace o pravděpodobných příznacích předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Při dávce 400 mg byly tři případy bolestí svalů a individuální případy mírné a přechodné parestézie, horečky, otoků a přechodného zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky nohou a rukou, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CPR) a myoglobinu. U tří dalších subjektů se objevily otoky nohou a ve dvou případech parestézie. Všechny příznaky a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení hodnoceného léčivého přípravku.

Metformin

Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba

Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však hemodialýzou odstranit nelze, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) odstranit možné je. Doporučuje se podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD08

Mechanismus účinku

Přípravek Vildagliptin/Met­formin Sandoz obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku s cílem zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a hydrochlorid metforminu, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin

Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece inzulinu závislé na glukóze. Léčba vildagliptinem dávkami 50 až 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-P (Homeostasis Model Assessment-P), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta buněk na základě potravinových tolerančních testů s častým odběrem vzorků. U nediabetických jedinců (s normální glykémií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze, což má za následek sekreci glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykémie, způsobené zvýšením hladin inkretinového hormonu, snižuje tvorbu glukózy v játrech s následným snížením glykémie, a to nalačno i po jídle.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, se při léčbě vildagliptinem nepozoruje.

Metformin

Metformin je biguanid s antihypergly­kemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální glykémii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykémii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykémie třemi mechanismy:

• – snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;

• – ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v periferních tkáních;

• – zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

• – významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pa­cientů a rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 příhod/1 000 pa­cientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčených sulfonylmočovinou nebo monoterapií inzulinem (40,1 příhod/1 000 pa­cientů a rok), p=0,0034;

• – významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin

• 7,5 příhod/1 000 pa­cientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pa­cientů a rok, p=0,017;

• – významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pa­cientů a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pa­cientů a rok (p=0,011) a oproti skupinám léčených sulfonylmočovinou nebo monoterapií inzulinem 18,9 příhod/1 000 pa­cientů a rok (p=0,021);

• – významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pa­cientů a rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pa­cientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla při monoterapii metforminem kontrola glykémie nedostatečná, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c proti placebu (rozdíl mezi skupinami –0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po dávce vildagliptinu 100 mg). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o > 0,7 % výchozí hodnoty, byla signifikantně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg) srovnáván vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) s pioglitazonem (30 mg jednou denně). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo –0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a –1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících spolu s metforminem pioglitazon byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří současně s metforminem užívali vildagliptin.

• V klinické studii trvající 2 roky byl u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg) srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s glimepiridem (až 6 mg/den -průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C –0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a –0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla –0,2 kg oproti +1,6 kg

• V klinické studii trvající 52 týdnů byl u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den) srovnáván vildagliptin (50 mg dvakrát denně) s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C –0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %)

• V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Kombinace vildagliptin/met­formin 50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovala HbA1C o –1,82 %, kombinace vildagliptin/met­formin 50 mg/500 mg dvakrát denně o –1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o –1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o –1,09 %, a to z průměrné výchozí hodnoty HbA1C

• 8,6 %.

• 29,6 %).

Kardiovaskulární riziko

Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovasku­lárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin a metformin

Absorpce

Mezi fixní kombinací vildagliptinu a metforminu a třemi silami dávek (50 mg/500 mg,

50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) byla v porovnání s volnou kombinací tablet vildagliptinu a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách prokázána bioekvivalence.

Potrava rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz neovlivňuje. Pokud se přípravek podá s jídlem, je rychlost a rozsah absorpce metforminu z přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz snížena, což se projeví jako snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz.

Vildagliptin

Absorpce

Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a maximálních koncentrací v plasmě se pozoruje za 1,7 hodiny. Potrava dobu do dosažení maximálních koncentrací v plasmě mírně prodlužuje na 2,5 hodiny, ale celkovou expozici (AUC) neovlivňuje. Podávání vildagliptinu s jídlem má ve srovnání s užitím dávky nalačno za následek snížení Cmax (19 %). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na plasmatické proteiny je nízká (9,3 %), přičemž vildagliptin se distribuuje rovnoměrně mezi plasmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace

U lidí je hlavní eliminační cestou vildagliptinu metabolizace, která se týká 69 % dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní a je výsledkem hydrolýzy kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vitro studie u DPP-4 deficientních potkanů k hydrolýze vildagliptinu částečně přispívá DPP-4.

Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v žádném kvantifikovatelném rozsahu, přičemž podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou inhibitory a/nebo induktory CYP 450. V in vitro studiích bylo prokázáno, že vildagliptin neinhibuje/ne­indukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [¹⁴C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % dávky vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózním podání zdravým jedincům byla celková plasmatická a renální clearance 41, resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/neli­nearita

V terapeutickém rozmezí dávek stoupala Cmax a plocha pod křivkou plasmatické koncentrace v čase (AUC) vildagliptinu v přibližné závislosti na dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví: u zdravých jedinců, mužů a žen v širokém věkovém rozmezí a rozmezí indexu tělesné hmotnosti (BMI) nebyly ve farmakokinetice pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: u zdravých starších jedinců (> 70 let) byla ve srovnání s mladými zdravými jedinci (18 až 40 let) celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením maximálních koncentrací v plasmě. Tyto změny se však nepovažují za klinicky významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není věkem ovlivněna.

Porucha funkce jater: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre A až C) nedošlo v expozici vildagliptinu k žádným klinicky významným změnám (maximum přibližně 30 %).

Porucha funkce ledvin: u jedinců s mírnou, střední nebo závažnou poruchou funkce ledvin byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8 až 66 %; AUC 32 až 134 %) a celková tělesná clearance byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: omezené údaje naznačují, že rasa nemá na farmakokinetiku vildagliptinu významný vliv.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání dávky metforminu se maximální plasmatické koncentrace Cmax dosáhne za asi 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu v tabletě je u zdravých jedinců 50-až 60%. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20 až 30 % neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu se ustálených plasmatických koncentrací dosáhne během 24 až 48 hodin, přičemž ty jsou obvykle nižší než 1 ^g/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (C max ) metforminu v plasmě 4 ^g/ml, a to ani při maximálních dávkách.

Potrava rozsah absorpce metforminu lehce zpomaluje a snižuje. Po podání dávky 850 mg byly maximální koncentrace v plasmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas do dosažení maximálních plasmatických koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce

Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozmezí 63 až 276 litrů.

Biotransformace

Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Metformin se vylučuje ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plasmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací léčivých látek obsažených v přípravku Vildagliptin/Met­formin Sandoz byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů. Žádné nové toxicity, které by s touto kombinací souvisely, nebyly identifikovány. Následující údaje byly zjištěny ve studiích provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin

U psů bylo při dávkách 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax), které měly nulové účinky, pozorováno zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů.

U potkanů do dávky 25 mg/kg (5násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity mutagenní.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka s nulovým účinkem byla 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí). U králíků bylo snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj, pozorováno pouze při závažné toxicitě pro matky; dávka s nulovým účinkem byla 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí). Studie pre- a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce > 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a snížení motorické aktivity u generace F1.

Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u potkanů při perorálních dávkách do 900 mg/kg (přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie karcinogenity byla provedena na myších při perorálních dávkách až 1000 mg/kg. Při dávce s nulovým účinkem, která byla 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí), byla pozorována zvýšená incidence výskytu adenokarcinomů mammy a hemangiosarkomů, v uvedeném pořadí. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší se nepovažuje za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi, což se zakládá na nepřítomnosti genotoxicity vildagliptinu a jeho hlavního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a na vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u makaků jávských byly při dávce > 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře. Ty byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny histopatologickými změnami. Při dávkách > 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek expozice vyjádřené jako AUC u lidí při dávce 100 mg) bylo pozorováno šupinatění kůže, olupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s doprovodnými histopatologickými změnami. Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce > 80 mg/kg/den. U opic léčených dávkou 160 mg/kg/den nebyly kožní léze během 4týdenního období regenerace reverzibilní.

Metformin

Neklinické údaje o metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, žádné zvláštní riziko pro člověka neodhalily.

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa 2910/3

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Makrogol 4000

Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PA/Al/PVC/Al 2 roky

PCTFE/PVC/Al 18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

• – Blistr z aluminia/aluminia (PA/Al/PVCAl)

• – Blistr z polychlortri­fluorethylenu (PCTFE)/PVCAl

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/623/16-C Vildagliptin/Met­formin Sandoz 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/624/16-C

Další informace o léčivu VILDAGLIPTIN/METFORMIN SANDOZ

Jak se VILDAGLIPTIN/METFORMIN SANDOZ podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 60 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611