TRIPLIXAM - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg potahované tablety [Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg potahované tablety] [Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg potahované tablety] [Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg potahované tablety]

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum 3,395 mg, odpovídající perindoprilum argininum 5 mg, indapamidum 1,25 mg a amlodipini besilas 6,935 mg, odpovídající amlodipinum 5 mg.

[Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum 3,395 mg, odpovídající perindoprilum argininum 5 mg, indapamidum 1,25 mg a amlodipini besilas 13,870 mg, odpovídající amlodipinum 10 mg].

[Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum 6,790 mg, odpovídající perindoprilum argininum 10 mg, 2,5 mg indapamidum a amlodipini besilas 6,935 mg, odpovídající amlodipinum 5 mg].

[Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum 6,790 mg, odpovídající perindoprilum argininum 10 mg, indapamidum 2,5 mg a amlodipini besilas 13,870 mg, odpovídající amlodipinum 10 mg].

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 9,75 mm dlouhá a 5,16 mm široká s vyraženým na jedné straně a ' na druhé straně.

Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 10,7 mm dlouhá a 5,66 mm široká s vyraženým -‚v‘ na jedné straně a na druhé straně.

Triplixam10 mg/2,5 mg/5 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 11,5 mm dlouhá a 6,09 mm široká s vyraženým ^;'ž’ najcdné straně a řna druhé straně.

Triplixam10 mg/2,5 mg/10 mg: bílá, podlouhlá, potahovaná tableta, 12,2 mm dlouhá a 6,46 mm široká s vyraženým na jedné straně a žť-i na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Triplixam je indikován jako substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/in­dapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna potahovaná tableta přípravku Triplixam denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4)

U závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 60 ml/min) je Triplixam kontraindikován v dávkách 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg. Je doporučeno zahájit léčbu adekvátní dávkou volné kombinace.

Běžné lékařské sledování má zahrnovat časté monitorování hladiny kreatininu a draslíku.

Současné použití perindoprilu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U těžké poruchy funkce jater je léčba přípravkem Triplixam kontraindikována.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater by měl být Triplixam podáván s opatrností, neboť doporučené dávkování amlodipinu u těchto pacientů nebylo stanoveno.

Starší pacienti (viz bod 4.4)

Eliminace perindoprilátu je u starších pacientů snížena (viz bod 5.2).

Starší pacienti můžou být přípravkem Triplixam léčeni v závislosti na renální funkci (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Triplixam u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Údaje nejsou k dispozici.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• – Dialyzovaní pacienti

• – Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním

• – Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)

• – Středně závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min) u dávek přípravku Triplixam obsahujících 10 mg/2,5 mg kombinace perindopril/in­dapamid (tj. Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg)

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo jiné sulfonamidy, na deriváty dihydropyridinů nebo na jiný inhibitor ACE nebo na kterékoli pomocné látky uvedené v bodě 6.1

• – Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE (viz bod 4.4)

• – Dědičný/idiopatický angioneurotický edém

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – Kojení (viz bod 4.6)

• – Hepatální encefalopatie

• – Závažná porucha funkce jater

• – Hypokalemie

• – Závažná hypotenze

• – Šok včetně kardiogenního šoku

• – Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

• – Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GRF<60ml/min­/1,73m²) (viz body 4.5 a 5.1)

• – Současné užívání se sakubitrilem/val­sartanem (viz body 4.4 a 4.5)

• – Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5)

– Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna následující upozornění týkající se jednotlivých složek platí též pro fixní kombinovaný přípravek Triplixam:

Zvláštní upozornění

Lithium

Kombinace lithia s kombinací perindopril/in­dapamid se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Kalium-šetřící léky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík

Kombinace perindoprilu a kalium-šetřících léků, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­nemie

Neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku) (viz bod 4.8).

Renovaskulární hypertenze

Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která by měla zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U černošských pacientů léčených inhibitory ACE byla zaznamenána vyšší incidence angioedému ve srovnání s pacienty jiné rasy.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní ) (viz bod 4.5).

Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/val­sartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému (viz bod 4.3). Podávání sakubitrilu/val­sartanu nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/val­sartanem ukončena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/val­sartanu (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může také zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.5). Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilu) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosu a rizika.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství

Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Hepatální encephalopatie

V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Renální funkce

• – U závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.

• – U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min) je léčba kontraindikována u dávek přípravku Triplixam obsahujících 10 mg/2,5 mg kombinace perindopril/in­dapamid (tj. Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/­10 mg).

• – U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou.

• – Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, atd…): k významné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron dochází v případě perindoprilu zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

• – Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 ^mol/l u dospělých osob).

• – Amlodipin může být užit u pacientů s poškozením funkce ledvin v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nejsou ve vzájemném vztahu se stupněm poškození funkce ledvin.

• – Účinek kombinovaného přípravku Triplixam nebyl testován při renální dysfunkci. U poruchy funkce ledvin by dávky přípravku Triplixam měly odrážet dávky jednotlivých složek užívaných samostatně.

Hypotenze a deplece vody a sodíku

• – Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů se má provádět pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě. Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

• – Snížení hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatické, proto je nezbytné pravidelné testování. Testy by měly být častější u starších pacientů a pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

• – Jakákoli diuretická léčba může vyvolat hyponatremii, někdy s velice závažnými následky. Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto jevu je malý.

Hladiny draslíku

• – Kombinace indapamidu s perindoprilem a amlodipinem nebrání rozvoji hypokalemie, zejména u diabetiků nebo pacientů s renálním selháním. Stejně jako u všech antihypertenziv kombinovaných s diuretikem je zapotřebí pravidelné monitorování plazmatických hladin draslíku.

• – U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v krevním séru. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří ti, kteří mají renální insuficienci, zhoršení renální funkce, vyšší věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené komplikace, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci, metabolickou acidózu a pacienti, kteří současně užívají kalium-šetřící diuretika (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti, kteří užívají jiné léky spojené se zvyšováním hladiny draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné, někdy i fatální arytmie. Pokud se současné užívání výše uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se opatrnost a pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

• – Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, tj. u starších a/nebo podvyživených osob, osob užívajících nebo neužívajících současně více léků, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů a pacientů se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.

U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby. Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost s nediagnosti­kovaným hyperparathyro­idismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit (viz bod 4.8).

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.

Pokud je přípravek Triplixam předepsán pacientům s potvrzenou stenózou renální arterie nebo s podezřením na stenózu renální arterie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a měly by být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Kašel

Při používání inhibitorů angiontensin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Tento kašel je typický tím, že je vytrvalý a že ustupuje po ukončení léčby. V případě tohoto symptomu je třeba zvážit iatrogenní etiologii. Pokud se nadále upřednostňuje předepsání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu, je možno zvážit pokračování léčby.

Ateroskleróza

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií a léčba má být v těchto případech zahajována nízkou dávkou.

Hypertenzní krize

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající placebo. Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měly být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, neboť u nich může být zvýšené riziko budoucí kardiovaskulární příhody a mortality.

U pacientů s těžkou srdeční insuficiencí (stupeň IV) by měla být léčba zahájena pod lékařským dohledem s nižšími iniciálními dávkami. Léčba beta-blokátory by u hypertoniků s koronární insuficiencí neměla být ukončena: inhibitor ACE by měl být přidán k beta-blokátoru.

Aortální a mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být podávány s opatrností pacientům s obstrukcí průtoku krve levou komorou.

Diabetici

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám draslíku), by léčba měla být zahájena pod lékařským dohledem s iniciální nižší dávkou.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie.

U diabetiků je důležité monitorování glykemie, zejména při nízkých hladinách draslíku.

Etnické rozdíly

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril je zjevně méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie

Inhibitory ACE mohou způsobit hypotenzi během anestezie, především pokud jsou podávány souběžně s anestetiky s hypotenzním účinkem.

Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Porucha jaterní funkce

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC (plocha pod křivkou) jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Proto je u těchto pacientů třeba začít podávat amlodipin v nižší dávce a opatrnosti je třeba jak v počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutná pomalá titrace dávky a pečlivé sledování.

Účinek kombinovaného přípravku Triplixam nebyl při hepatální dysfunkci testován. S ohledem na účinek jednotlivých složek této kombinace je Triplixam kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnost.

Kyselina močová

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Starší pacienti

Před zahájením léčby je třeba vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Iniciální dávka se má následně upravit dle odpovědi krevního tlaku, zejména v přítomnosti deplece vody a elektrolytů, aby se předešlo rozvoji hypotenze.

U starších pacientů je třeba amlodipin dávkovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii:

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotenzinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3):

Aliskiren: U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba: Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Sakubitril/val­sartan: Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/val­sartanem je kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a inhibitoru ACE může zvyšovat riziko vzniku angioedému. Podávání sakubitrilu/val­sartan nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/val­sartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace, které nejsou doporučovány:

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace by měla být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.

inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci

Látka Známá interakce s Interakce s jinými léčivými přípravky

následujícím

_____________­přípravkem_________­________________________­________________________­__________________ farmakokinetických změn může být výraznější u starších lidí. Proto může být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.

U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení, přípravek Triplixam není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Triplixam je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Triplixam je kontraindikován během kojení. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení nebo pokračovat v léčbě přípravkem Triplixam, je třeba vzít v úvahu přínos terapie pro matku.

Těhotenství

Perindopril:

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).

Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je-li inhibitor ACE podáván během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, by měly být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Indapamid

Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfuzi u matky, což může vyvolat fetoplacentární ischemii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla reprodukční toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení

Přípravek Triplixam je kontraindikován během kojení.

Perindopril

Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není perindopril doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem během kojení, zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Indapamid

Informace o vylučování indapamidu/me­tabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Může nastat přecitlivělost na léky odvozená od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit.

Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována během kojení se snížením nebo dokonce s potlačením kojení.

Amlodipin

Není známo, zda se amlodipin vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita

Společný pro perindopril a indapamid:

Perindopril a indapamid nemají vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3). Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií. Klinické údaje jsou nedostatečné k určení potenciálního vlivu amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Triplixam na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Perindopril a indapamid nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, ale u některých pacientů se mohou objevit individuální reakce související s nízkým krevním tlakem.

Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být narušena jejich schopnost reagovat.

V takovém případě může být narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nutná je opatrnost zejména na počátku léčby.

4.8    Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky perindoprilu, indapamidu a amlodipinu podávaných samostatně jsou: závrať, bolest hlavy, parestezie, ospalost, dysgeuzie, zhoršení zraku, diplopie, tinitus, vertigo, palpitace, zrudnutí, hypotenze (a účinky související s hypotenzí), kašel, dyspnoe, gastrointestinální poruchy (bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nauzea, zvracení, změny ve vyprazdňování střeva), pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otoky kotníků, astenie, edém a únava.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Během léčby perindoprilem, indapamidem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky uváděné podle následujících kategorií četnosti: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení

U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE, včetně perindoprilu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Triplixam u lidí nejsou k dispozici.

U kombinace perindopril/in­dapamid

Symptomy

K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požité látky (látek) výplachem žaludku a/nebo podáním živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.

Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže. Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem. Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).

U amlodipinu

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.

Symptomy

Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně glukonát vápenatý.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace. ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů a diuretika. ATC kód: C09BX01

Triplixam je kombinovaný přípravek obsahující tři antihypertenzní látky s doplňkovým účinkem ke kontrole krevního tlaku u pacientů s hypertenzí. Argininová sůl perindoprilu je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, indapamid je diuretikum typu chlorosulfamoylu a amlodipin je blokátor kalciových kanálů dihydropyridinové skupiny.

Farmakologické vlastnosti přípravku Triplixam vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek podávaných samostatně. Kromě toho kombinace perindoprilu a indapamidu má aditivní synergistický antihypertenzní účinek obou složek.

Mechanismus účinku

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní heptapeptidy.

Z toho vyplývá:

• – snížení sekrece aldosteronu,

• – zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

• – pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

• – vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

• – snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

• – pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

• – snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

• – zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

• – zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Indapamid

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům, který působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzní účinek.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky

Perindopril/in­dapamid

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril/in­dapamid na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.

• V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Perindopril

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.

Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 – 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin.

Po 24 hodinách stále přetrvává vysoký stupeň reziduálního blokujícího účinku na angiotenzin-konvertující enzym, přibližně 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

• V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.

Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Indapamid

• V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.

• – neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,

• – neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Amlodipin

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela určen, avšak je známo, že roli hrají následující dva mechanismy:

• – Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.

• – Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spazmy (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.

Amlodipin nebyl spojován s nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatických hladin lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vliv přípravku Triplixam na morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Perindopril/in­dapamid:

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/in­dapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii. Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) 120 g/m² u mužů a 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající 2,5 mg perindopril-arginine)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril-erbumin 8 mg (odpovídající 10 mg perindopril-arginin) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril / indapamid (

• 10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl –8,3 (95% CI (-11,5; – 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/in­dapamidu v porovnání se schválenými dávkami perindoprilu/in­dapamidu 2,5mg/0,625mg a perindoprilu/in­dapamidu 5mg/1.25mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl – 5,8 mmHg (95% CI (-7,9; –3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a –2,3 mmHg (95% CI (-3,6; –0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/in­dapamid.

Studie ADVANCE byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, 2×2 faktorová studie s cílem určit přínos snížení krevního tlaku fixní kombinací perindopril/in­dapamid versus placebo při současné standardní terapii (dvojitě slepé srovnání) a léčbě gliklazidem MR založené na strategii intenzivní kontroly glukózy (HbA1c cílová hodnota 6,5 % nebo nižší) versus standardní kontrola glukózy (PROBE (Prospektivní randomizovaná otevřená studie se slepým vyhodnocením) na makrovaskulární a mikrovaskulární příhody u pacientů s diabetem 2. typu.

Primární hodnotící parametr byl složen z významných makrovaskulárních (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda) a mikrovaskulárních (nově nebo zhoršující se nefropatie a onemocnění očí) příhod.

Celkově bylo zahrnuto do studie 11 140 pacientů s diabetem 2. typu (průměrné hodnoty: věk 66 let, BMI 28 kg/m², trvání diabetu 8 let, HbA1c 7,5 % a STK/DTK 145/81 mmHg). Mezi nimi bylo 83 % hypertenzních pacientů, 32 % a 10 % mělo v anamnéze makro- nebo mikrovaskulárního onemocnění a 27 % mělo mikroalbuminurii. Současná terapie zahrnovala léky na snížení krevního tlaku (75 %), hypolipidemika (35 %, hlavně statiny 28 %), aspirin nebo další antiagregační léky (47 %).

Po 6 týdnech zaváděcí fáze na otevřené kombinaci perindopril/in­dapamid a běžné léčbě na snižování glukózy byli pacienti randomizováni na placebo (n=5571) nebo na kombinaci perindopril/in­dapamid (n=5569).

Po průměrné délce sledování 4,3 roku došlo u skupiny léčené perindopril/in­dapamidem k signifikantnímu snížení relativního rizika v primárním sledovaném parametru o 9 % (95% CI (0,828;0,996), p=0,041). Tento přínos byl dán signifikantním snížením relativního rizika celkové mortality o 14 % (95% CI (0,75;0,98), p=0,025), kardiovaskulárního úmrtí o 18 % (95% CI (0,68;0,98), p=0,027) a celkových renálních příhod o 21 % (95% CI (0,74;0,86), p<0,001 u skupiny léčené perindopril/in­dapamid ve srovnání s placebem.

V podskupině hypertenzních pacientů bylo snížení relativního rizika kombinovaných hlavních makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod o 9 % u skupiny léčené perindopril/in­dapamid ve srovnání s placebem (95% CI (0,82;1,00), p=0,052).

Zde došlo také k signifikantnímu snížení relativního rizika celkové mortality o 16 % (95% CI (0,73;0,97), p=0,019), kardiovaskulárního úmrtí o 20 % (95% CI (0,66;0,97), p=0,023) a celkových renálních příhod o 20 % (95% CI (0,73;0,87), p<0,001) u skupiny léčené perindopril/in­dapamid ve srovnání s placebem. Přínosy snížení TK byly nezávislé na přínosech sledovaných na strategii intenzivní kontroly glukózy.

Amlodipin

Randomizovaná, dvojitě slepá studie morbidity a mortality nazvaná Studie antihypertenzní a hypolipidemické léčby k prevenci srdečního záchvatu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d (inhibitor ACE) v léčbě první volby s thiazidovým diuretikem chlorthalidonem 12,5–25 mg/d u mírné až středně těžké hypertenze.

Randomizováno bylo celkem 33 357 hypertoniků ve věku 55 a více let, kteří byli sledováni průměrně

• 4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční včetně: předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (> 6 měsíců před zařazením) nebo zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), aktuální kouření (21,9 %).

Primárním hodnotícím parametrem byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu myokardu. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním hodnotícím parametru mezi léčbou založenou na amlodipinu a léčbou založenou na chlorthalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,07) p=0,65). Ze sekundárních parametrů byl výskyt srdečního selhání (součást sdruženého kardiovaskulárního hodnotícího parametru) signifikantně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlorthalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Léčba amlodipinem a léčba chlorthalidonem se však signifikantně nelišily v celkové mortalitě. RR 0,96 (95% CI [0,89–1.02] p=0,20).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) – data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Údaje o použití přípravku Triplixam u dětí nejsou k dispozici.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Triplixam u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Triplixam:

Současné podávání perindoprilu/in­dapamidu a amlodipinu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Perindopril:

Absorpce a biologická dostupnost

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu (perindopril je proléčivo a perindoprilát je aktivní metabolit). Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve formě argininové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a konečný poločas volné frakce je přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Linearita/neli­nearita

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a vystavení plazmě.

Zvláštní populace

• - Starší pacienti: Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a také u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.

• - Porucha funkce ledvin: Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození (podle clearance kreatininu).

• - V případě dialýzy: Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

• - U pacientů s cirhózou: U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Indapamid:

Absorpce

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plazmatické koncentrace je u lidí dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Metabolismus a eliminace

Poločas eliminace je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání nevede ke kumulaci. Vylučování probíhá zejména močí (70 % podané dávky) a stolicí (22%) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní populace

Farmakokinetika se u pacientů s renální insuficiencí nemění.

Amlodipin:

Absorpce a biologická dostupnost

Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 6 – 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64–80%. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5%.

Metabolismus

Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10% amlodipinu se vyloučí močí v nezměněné formě a 60% ve formě metabolitů.

Eliminace

Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.

Zvláštní populace

• – Použití u starších pacientů: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů

s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril:

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. K poškození fertility nedošlo u samců ani u samic potkanů.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

Indapamid:

Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40 až 8000 násobky terapeutické dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s farmakologickým účinkem indapamidu, např. bradypnoe a periferní vazodilatace.

Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem. Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný embryotoxický nebo teratogenní účinek u potkanů, myší a králíků.

K poškození fertility nedošlo u samců ani u samic potkanů.

Perindopril/in­dapamid:

Perindopril a indapamid v kombinaci má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání se samotným perindoprilem). Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané terapeutické dávky.

Preklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický, kancerogenní nebo teratogenní potenciál.

Amlodipin:

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění data porodu, prodloužení porodu a snížené přežívání mláďat při dávce asi 50× vyšší, než je maximální doporučená dávka u lidí vztažená na mg/kg.

Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg vztažené na mg/m2). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s lidskou dávkou ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky karcinogenity. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg vztažené na mg/2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.

*na základě hmotnosti pacienta 50 kg

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Jádro:

Uhličitan vápenatý se škrobem: uhličitan vápenatý 90 %, předbobtnalý kukuřičný škrob 10 %, Mikrokrystalická celulosa (E460),

Sodná sůl kroskarmelosy (E468),

Magnesium-stearát (E572),

Koloidní bezvodý oxid křemičitý,

Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety:

Glycerol (E422),

Hypromelosa 6mPa.s (E464),

Makrogol 6000,

Magnesium-stearát (E572),

Oxid titaničitý (E 171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Obal na tablety o obsahu 28 a 30 potahovaných tablet, doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní.

Obal na tablety o obsahu 100 potahovaných tablet, doba použitelnosti po prvním otevření je 100 dní.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

10, 28 nebo 30 potahovaných tablet v polypropylenovém obalu na tablety s LDPE reduktorem a LDPE uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.

100 potahovaných tablet v obalu na tablety z HDPE s polypropylenovým uzávěrem obsahujícím vysoušedlo. Krabička obsahující 10, 28, 30, 60 (2 obaly na tablety o obsahu 30 tablet), 84 (3 obaly na tablety o obsahu 28 tablet), 90 (3 obaly na tablety o obsahu 30 tablet), 100, 500 tablet (5 obalů na tablety o obsahu 100 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex – Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg potahované tablety: 58/100/14-C [Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg potahované tablety]: 58/101/14-C [Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg potahované tablety]: 58/102/14-C [Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg potahované tablety]: 58/103/14-C

Další informace o léčivu TRIPLIXAM

Jak se TRIPLIXAM podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Obal na tablety
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Les Laboratoires Servier, Suresnes cedex
E-mail: anna.cerna@servier.com
Telefon: 222118313