TEVETEN - souhrnné informace

sp.zn. sukls128026/2018

a sukls145259/2018

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Teveten 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje eprosartanum 600 mg ve formě eprosartani mesilas.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: bílé, oválné, potahované tablety s označením „5046“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Eprosartan je indikován k léčení esenciální hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 600 mg eprosartanu jednou denně.

K dosažení maximálního snížení krevního tlaku může být u většiny pacientů zapotřebí 2–3 týdnů léčby.

Eprosartan může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Zvláště při přidání thiazidových diuretik, jako je hydrochlorothiazid, nebo blokátorů kalciového kanálu, jako je nifedipin s prodlouženým uvolňováním, se projevil aditivní účinek s eprosartanem.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů není nutné upravovat dávku.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené zkušenosti (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů se střední nebo těžkou nedostatečností ledvin (pokud je clearance kreatininu < 60 ml/min.) nemá denní dávka přesáhnout 600 mg.

Pediatrická populace

Užití přípravku Teveten u dětí a dospívajících se nedoporučuje, protože chybí údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Eprosartan může být podáván spolu s jídlem nebo mezi jídly.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžké poškození funkce jater.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

Hemodynamicky významné bilaterální renovaskulární onemocnění nebo těžká stenóza renální arterie jediné funkční ledviny.

Současné užívání přípravku Teveten s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Je-li eprosartan užíván u pacientů s mírným až středně závažným zhoršením jaterních funkcí, má být těmto pacientům věnována zvláštní péče, protože u této skupiny pacientů jsou jen omezené zkušenosti.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo střední nedostatečností ledvin (pokud je clearance kreatininu > 30 ml/min.) není třeba upravovat dávku. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min. nebo u pacientů na dialýze je třeba opatrnost.

Pacienti se závislostí na systému renin – angiotenzin – aldosteron

U některých pacientů, jejichž funkce ledvin je závislá na pokračující inherentní aktivitě systému renin – angiotenzin – aldosteron (například pacienti s těžkou srdeční nedostatečností -NYHA klasifikace: třída IV, s bilaterální stenózou renálních artérií nebo stenózou renálních artérií u jediné ledviny), existuje během léčby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) riziko rozvoje oligurie nebo progresivní azotemie a vzácně i akutního selhání ledvin. Tyto příhody se mohou pravděpodobněji objevit u pacientů léčených současně diuretiky. S blokátory receptorů pro angiotenzin II, jako je eprosartan, nejsou k dispozici adekvátní terapeutické zkušenosti, aby bylo možné určit, jestli existuje podobné riziko rozvoje zhoršení funkce ledvin u těchto citlivých pacientů. Má-li být eprosartan užíván pacienty s poškozením ledvin, měly by být u těchto pacientů před zahájením léčby vyšetřeny renální funkce a dále kontrolovány v pravidelných intervalech během léčby. Pokud je během léčby pozorováno zhoršení ledvinových funkcí, doporučuje se přehodnotit léčbu eprosartanem.

Následující opatření jsou zahrnuta na základě zkušenosti s ostatními přípravky z této skupiny a také s ACE inhibitory:

Hyperkalemie

Během léčby ostatními léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin – angiotenzin -aldosteron, se může objevit hyperkalemie, zvláště při zhoršení funkce ledvin nebo při srdečním selhání. U těchto rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorace hladin draslíku v séru.

Při současném užití léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin – angiotenzin -aldosteron s kalium šetřícími diuretiky, doplňky draslíku, náhražkami solí obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku v krvi (např. heparin), se mohou zvýšit hladiny draslíku v séru. Na základě zkušenosti s užitím těchto léčivých přípravků se i při současném podávání s přípravkem Teveten doporučuje opatrnost. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body

• 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldostero­nismus

U pacientů s primárním hyperaldostero­nismem se léčba eprosartanem nedoporučuje. Hypotenze

U pacientů s těžkou deplecí objemu nebo solí (např. při vysokých dávkách diuretické léčby) se může objevit hypotenze. Tyto stavy mají být před zahájením léčby upraveny.

Koronární srdeční onemocnění

U pacientů s koronárním srdečním onemocněním jsou v současné době pouze omezené zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně / hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u ostatních vasodilatačních látek platí, že pacienti se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo s hypertrofickou kardiomyopatií mají být eprosartanem léčeni opatrně. Transplantace led­vin

Zkušenosti s pacienty s nedávnou transplantací ledvin chybí.

Těhotenství

Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

Ostatní upozornění a opatření

Podobně jak bylo pozorováno u ACE inhibitorů, eprosartan a ostatní antagonisté angiotenzinu jsou zjevně méně účinné při snižování krevního tlaku u černochů, než u lidí s jinou barvou pleti. Je to pravděpodobně proto, že u černošské populace hypertoniků je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu.

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyl pozorován vliv eprosartanu na farmakokinetiku digoxinu a farmakodynamiku warfarinu nebo gliburidu (glibenklamidu). Podobně nebyl zaznamenán ani vliv ranitidinu, ketokonazolu nebo flukonazolu na farmakokinetiku eprosartanu.

Eprosartan může být podáván s thiazidovými diuretiky (např. s hydrochlorot­hiazidem) a s blokátory kalciového kanálu (např. s nifedipinem s postupným uvolňováním). Žádné klinicky významné nežádoucí interakce nebyly popsány.

Na základě toho, že v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo pozorováno významné zvýšení hladin draslíku v séru a na základě zkušeností s užitím s ostatními léky, které ovlivňují systém renin – angiotenzin – aldosteron, může mít současné užití eprosartanu s kalium šetřícími diuretiky, doplňky draslíku, náhražkami solí obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku v krvi (např. heparin), za následek zvýšené hladiny draslíku v séru.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypozenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání a použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antihypertenzní účinek může být potencován ostatními antihypertenzivy.

Při současném užívání ACE inhibitorů a přípravků obsahujících lithium bylo zjištěno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru s toxickými projevy. Možnost podobného efektu nemůže být při použití eprosartanu vyloučena. Proto se během léčby eprosartanem spolu s lithiem doporučuje pečlivé sledování hladin lithia.

Eprosartan neinhibuje in vitro humánní enzymatický systém cytochrom P450 (CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E a 3A).

Podobně jako u ACE inhibitorů může současné podávání antagonistů angiotenzinu II a nesteroidních antirevmatik (NSAIDs) zvýšit riziko zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního renálního selhání, zvýšení hladin draslíku v séru, a to zvláště u pacientů s preexistující sníženou funkcí ledvin. Proto má být tato kombinace podávána opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být přiměřeně zavodněni a po zahájení této kombinované léčby a potom pravidelně mají být funkce ledvin sledovány.

Současné podávání losartanu s NSAID indometacinem způsobilo snížení účinnosti antagonistů angiotenzinu II; skupinový efekt nelze vyloučit.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Podávání eprosartanu během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání eprosartanu v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod

• 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství, předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba eprosartanem pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání eprosartanu a v případě potřeby ho nahradit jinou léčbou.

Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici eprosartanu po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství eprosartan, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení:

Podávání eprosartanu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vliv eprosartanu na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje nebyl studován. Avšak na základě farmakodynamických vlastností eprosartanu je nepravděpodobné, že by mohl tyto schopnosti ovlivnit. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však třeba uvážit, že při léčbě hypertenze se občas mohou objevit závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených eprosartanem jsou: bolest hlavy, vyskytující se přibližně u 11 % pacientů a nespecifické gastrointestinální obtíže, vyskytující se přibližně u 8 % pacientů.

NEŽÁDOUCÍ PŘÍHODY U PACIENTŮ LÉČENÝCH EPROSARTANEM V KLINICKÝCH

*Nevyskytlo se ve větší frekvenci než u placeba.

Vedle těchto nežádoucích příhod hlášených v klinických studiích byly při postmarketingovém užití eprosartanu spontánně hlášeny následující nežádoucí účinky. Z dat, která jsou k dispozici, nelze odhadnout jejich frekvenci (není známo).

Poruchy ledvin a močových cest

Zhoršená funkce ledvin včetně selhání ledvin u rizikových pacientů (např. se stenózou renální arterie).

Poruchy pohybového ústrojí, pojivové tkáně a kostí

Artralgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

O předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené informace. Existují jednotlivé zprávy z postmarketin­gového používání, kdy byly požity dávky až do 12 000 mg. U většiny pacientů nebyly hlášeny žádné příznaky. U jednoho pacienta se objevil oběhový kolaps po dávce 12 000 mg eprosartanu. Tento pacient se úplně zotavil. Nejpravděpodob­nějším příznakem předávkování by byla hypotenze. Pokud by se objevila, je nutno zahájit podpůrnou terapii.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté angiotenzinu II, samotní

ATC kód: C09CA02.

Eprosartan je syntetický, perorálně účinný netetrazolový antagonista receptorů angiotenzinu II bez bifenylové skupiny.

Angiotenzin II je silný vazokonstriktor a primárně aktivní hormon ze systému renin -angiotenzin – aldosteron, který hraje důležitou úlohu v patofyziologii hypertenze.

Eprosartan u zdravých dobrovolníků antagonizuje účinek angiotenzinu II na krevní tlak, na průtok krve ledvinami a sekreci aldosteronu. Úprava krevního tlaku je udržována po dobu 24 hodin, bez posturální hypotenze nebo reflexní tachykardii po první dávce. Při přerušení léčby eprosartanem nedochází k rebound fenomenu, to je k rychlému zvýšení krevního tlaku. Eprosartan byl hodnocen u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí (diastolický krevní tlak vsedě > 95 mm Hg a < 115 mm Hg) a pacientů s těžkou hypertenzí (diastolický krevní tlak vsedě > 115 mm Hg a < 125 mm Hg).

• V průběhu klinického hodnocení byly podávány dávky až 1200 mg denně po dobu 8 týdnů. Tyto dávky byly účinné bez výrazné závislosti výskytu hlášených nežádoucích účinků na velikosti podané dávky.

• V klinické studii MOSES (morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention) bylo léčeno 1405 hypertenzních pacientů s anamnézou cerebrovaskulárních příhod buď eprosartanem nebo nitrendipinem. V eprosartanové skupině dostávalo 78 % pacientů 600 mg jednou denně; 12 % až do 800 mg za den; v nitrendipinové skupině 47 % pacientů dostávalo 10 mg a 42 % 20 mg denně (11 % až do 40 mg). Studie byla otevřená, pro hodnotitele zaslepená, randomizovaná, prospektivní. Primární složený konečný cíl zahrnoval všechny příčiny mortality, cerebrovaskulární příhody (TIA, PRIND, mozková mrtvice) a kardiovaskulární příhody (nestabilní angina, infarkt myokardu, srdeční selhání, plicní embolie a fatální srdeční arytmie) včetně opakovaných příhod. Cílové hodnoty krevního tlaku byly při léčbě úspěšně dosaženy v obou sledovaných skupinách a udržovány

v průběhu studie. Primární konečný cíl vykazoval signifikantně lepší výsledek

v eprosartanové skupině (snížení rizika o 21 %). V analýze první příhody byla hodnota snížení rizika 12 % pro cerebrovaskulární a 30% pro kardiovaskulární cílové hodnoty. Tyto výsledky byly hlavně dosaženy snížením incidence TIA/PRIND, nestabilní anginy a srdečního selhání. Celková mortalita měla příznivější hodnoty v nitrendipinové skupině; v eprosartanové skupině zemřelo 57 z 681 pacienta oproti 52 z 671 pacienta v nitrendipinové skupině (míra rizika 1.07, 95 % CI 0,73–1,56, p=0,725). Fatální a nefatální infarkt myokardu se vyskytoval u 18 oproti 20 a mozková mrtvice u 36 oproti 42 pacientům, tzn. číselně ve prospěch eprosartanu. Z hlediska primárního konečného cíle byl účinek eprosartanu výraznější u pacientů, kteří neužívali betablokátory.

Eprosartan nepotlačuje autoregulační mechanismy v ledvinách. U zdravých mužů eprosartan zvyšoval střední efektivní průtok plazmy ledvinami. Eprosartan nemá škodlivé účinky na funkce ledvin u pacientů s esenciální hypertenzí a u pacientů s nedostatečností ledvin. Eprosartan nesnižuje glomerulární filtraci u zdravých mužů, u pacientů s hypertenzí, ani u pacientů s různým stupněm nedostatečnosti ledvin. Eprosartan má natriuretický účinek u zdravých jedinců s dietou omezující přívod soli. Eprosartan může být bezpečně podáván pacientům s esenciální hypertenzí a pacientům s různým stupněm renální nedostatečnosti bez rizika retence natria nebo zhoršení funkce ledvin.

Eprosartan významně neovlivňuje exkreci kyseliny močové.

Eprosartan nepotencuje účinky vyvolané bradykininem (způsobené inhibitory ACE), jako je například kašel. Ve studii speciálně zaměřené na srovnání incidence kašle u skupin pacientů léčených eprosartanem nebo inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu bylo zjištěno, že incidence přetrvávajícího dráždivého kašle byla významně nižší (p<0,05) ve skupině léčené eprosartanem (1,5 %) ve srovnání se skupinou léčenou inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (5,4 %). V další studii byla sledována frekvence výskytu kašle u pacientů, u kterých se již dříve kašel vyskytl při podávání inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu.

Přetrvávající suchý kašel se objevil u 2,6 % pacientů léčených eprosartanem, u 2,7 % léčených placebem a u 25,0 % léčených inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (p<0,01, eprosartan versus inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu).

Ve třech klinických studiích (n=791) bylo snížení krevního tlaku po podávání eprosartanu nejméně stejně tak velké jako po podávání inhibitoru ACE enalaprilu. V jedné studii u těžkých hypertoniků bylo pozorováno statisticky významně vyšší snížení krevního tlaku vsedě a ve stoje po eprosartanu v porovnání s enalaprilem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.

Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absolutní biologická dostupnost eprosartanu po perorálním podání 300 mg v jediné dávce je asi 13 %. Nízká biologická dostupnost je způsobena nízkou absorpcí látky. Za 1–2 hodiny po podání eprosartanu nalačno je dosažena maximální plazmatická koncentrace. Plazmatické koncentrace eprosartanu jsou úměrné velikosti dávky v rozmezí 100 až 200 mg, ale relativně nižší po podání dávek 400 a 800 mg. Terminální eliminační poločas po perorálním podání eprosartanu se pohybuje v rozmezí 5–9 hodin. Při chronickém podávání nedochází ke kumulaci eprosartanu v organismu. Při podávání eprosartanu současně s potravou se mírně prodlužuje absorpce (< 25 % při hodnocení Cmax a AUC). Tyto změny nejsou klinicky významné.

Vazba na plazmatické bílkoviny je vysoká (přibližně 98 %) a konstantní v koncentracích, které jsou dosahovány po podání terapeutických dávek. Velikost vazby není ovlivněna pohlavím, věkem, změnami jaterních funkcí ani mírnou nebo střední poruchou funkce ledvin. U malého počtu pacientů s těžkým selháním ledvin byla však vazba na plazmatické bílkoviny snížena.

Po intravenózním podání radioaktivně značeného eprosartanu (¹⁴C) bylo asi 61 % radioaktivity objeveno ve stolici a asi 37 % v moči. Po perorálním podání radioaktivně značeného eprosartanu (¹⁴C) bylo asi 90 % radioaktivity objeveno ve stolici a asi 7 % v moči. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného eprosartanu (¹⁴C) lidským dobrovolníkům byl v plasmě a ve stolici nalezen pouze nemetabolizovaný eprosartan. V moči však bylo přibližně 20 % radioizotopem značené látky vyloučeno ve formě acylglukuronidu eprosartanu, zbývajících 80 % tvořil opět nezměněný eprosartan.

Distribuční objem eprosartanu je přibližně 13 litrů. Celková plazmatická clearance činí asi 130 ml/min. Na eliminaci eprosartanu se podílí i vylučování do žluči a do moči.

Hodnoty Cmax a AUC (plocha pod křivkou) pro eprosartan se zvyšují u starších pacientů (v průměru přibližně na dvojnásobek), ale toto zvýšení nemusí vést k úpravě dávkování. Po perorálním podání jednotlivé dávky eprosartanu 100 mg pacientům s poškozenou funkcí jater jsou hodnoty AUC (ne však Cmax ) zvýšeny průměrně přibližně o 40 %.

U pacientů se středně závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 30 – 59 ml/min.) byly střední hodnoty AUC a Cmax přibližně o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. U malé skupiny pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) byly hodnoty vyšší přibližně o 50 % a u pacientů na dialýze byly vyšší přibližně o 60 %.

Nebyly nalezeny rozdíly ve farmakokinetických parametrech eprosartanu mezi muži a ženami.

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Všeobecná toxikologie

• a) Akutní toxicita:

U potkanů a myší nebyla pozorována úmrtnost při dávkách až do 3000 mg/kg tělesné hmotnosti a u psů až do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.

• b) Chronická toxicita:

Ve studiích chronické toxicity nevyvolal eprosartan u potkanů žádné toxické účinky (po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu až 6 měsíců). U psů eprosartan způsobil redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) v perorálních dávkách 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den nebo vyšších, které byly podávány až 6 měsíců. Parametry červených krvinek se však vrátily k normálním hodnotám během jednoho roku, a to při kontinuálním podávání léku.

• c) Reprodukční a vývojová toxicita

Podávání eprosartanu v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den u březích králíků způsobilo úmrtí plodu i matky pouze v poslední fázi březosti. Tento účinek je nejpravděpodobněji vyvolán účinkem na systém renin – angiotenzin – aldosteron. Toxicita pro matku, ale ne pro plod, byla pozorována po dávce 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

• d) Genotoxicita

V celé řadě in vitro i in vivo testů nebyly pozorovány žádné známky genotoxicity.

• e) Karcinogenita

6.  FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát, krospovidon,

Potahová vrstva – potahová soustava OPADRY OY-S-9603 bílá: hypromelosa (E464), makrogol 400, polysorbát 80 (E433), oxid titaničitý (E171).

6.2  Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

3 roky.

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5  Druh obalu a obsah balení

Bílé PVC / PCTFE / Al nebo bílé PVC / PVDC / Al blistry, krabička.

Obsah balení

14, 28, 56 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36, Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Irsko

8.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/022/01-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.1.2001 / 19.11.2014

Další informace o léčivu TEVETEN

Jak se TEVETEN podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28 II

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mylan IRE Healthcare Limited, Dublin