TERLIPRESIN ACETÁT EVER PHARMA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml injekčního roztoku obsahuje terlipressini acetas 1 mg odpovídající terlipressinum 0,85 mg.

Jedna injekční lahvička s 10 ml injekčního roztoku obsahuje terlipressini acetas 2 mg odpovídající terlipressinum 1,7 mg.

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje terlipressini acetas 0,2 mg odpovídající terlipressinum 0,17 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,8 mmol (18,4 mg) sodíku v dávce 5 ml a 1,6 mmol (36,8 mg) sodíku v dávce 10 ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý bezbarvý vodný roztok s pH 4,0 – 5,0 a osmolaritou 270 – 330 mosm/L.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba krvácení z jícnových varixů.

Urgentní léčba hepatorenálního syndromu 1. typu podle definice IAC (International Ascites Club).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1) Krátkodobá léčba krvácejících jícnových varixů

Podání terlipresinu slouží k urgentní léčbě krvácejících jícnových varixů, dokud není dostupná endoskopická léčba. Následně po endoskopickém zastavení krvácení slouží podání terlipresinu obvykle jako adjuvantní léčba jícnových varixů.

Úvodní dávka: Doporučená úvodní dávka je 1 až 2 mg terlipresin-acetátu^# (odpovídá 5 až 10 ml injekčního roztoku) podaného jednorázovou intravenózní injekcí (podanou po dobu 1 minuty).

V závislosti na tělěsné hmotnosti pacienta může být dávka upravena následujícím způsobem:

– tělesná hmotnost nižší než 50 kg: 1 mg terlipresin-acetátu (5 ml)

Udržovací dávka: Po úvodní injekci může být dávka snížena na 1 mg terlipresin-acetátu každých 4 –6 hodin.

^# 1 až 2 mg terlipresin-acetátu odpovídá 0,85 až 1,7 mg terlipresinu.

Přibližná hodnota maximální denní dávky přípravku Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok je 120 mikrogramů terlipresin-acetátu na 1 kg tělesné hmotnosti.

Léčba má být omezena na 2 – 3 dny s přihlédnutím k průběhu onemocnění.

Intravenózní injekce má být podána během intervalu jedné minuty.

2) Léčba hepatorenálního syndromu 1. typu

Intravenózní injekce 1 mg terlipresin-acetátu každých 6 hodin po dobu nejméně 3 dnů. Jestliže po 3 dnech léčby je pokles sérového kreatininu nižší než 30 % oproti výchozí hodnotě, musí být zváženo zdvojnásobení dávky na 2 mg každých 6 hodin.

Léčba terlipresinem má být přerušena, pokud není přítomna odpověď na léčbu (definovaná jako pokles sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě o méně než 30 % 7. den) anebo u pacientů s úplnou odpovědí na léčbu (hodnoty sérového kreatininu nižší než 1,5 mg/dl (132,6 mikromol/l) nejméně po dobu 2 po sobě následujících dnů.

U pacientů vykazujících neúplnou odpověď (pokles sérového kreatininu nejméně o 30 % oproti výchozí hodnotě, ale bez dosažení hodnoty nižší než 1,5 mg/dl (132,6 mikromol/l) 7. den) může léčba terlipresinem pokračovat maximálně 14 dnů.

Ve většině klinických studií, které podporují použití terlipresinu v léčbě hepatorenálního syndromu, byl současně podáván lidský albumin v dávce 1 g/kg tělesné hmotnosti první den a následně v dávce 20 – 40 g/den.

Obvyklá délka léčby hepatorenálního syndromu je 7 dnů, maximální doporučená délka léčby je 14 dnů.

Starší pacienti

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok musí být používán s opatrností u pacientů ve věku vyšším než 70 let (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok se nedoporučuje u dětí a dospívajících pro nedostatečnou zkušenost o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok musí být použit s opatrností u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není potřeba úprava dávky.

Způsob podání

Pouze pro intravenózní podání.

Před podáním je nutno roztok zkontrolovat. Nepoužívejte Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok, pokud obsahuje částice nebo změnil barvu.

Pro podání má být příslušné množství roztoku odsáto z lahvičky injekční stříkačkou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotenství.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití tohoto přípravku je v zásadě omezeno na podávání pod dohledem specialisty na nemocničním oddělení vybaveném pro monitorování kardiovaskulárního systému, hematologických hodnot a hladin elektrolytů.

Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok smí být použit pouze s opatrností a za bedlivého sledování pacientů v následujících případech:

• septický šok
• asthma bronchiale, respirační insuficience
• nekontrolovaná hypertenze
• onemocnění mozkových nebo periferních cév
• srdeční arytmie
• ischemická choroba srdeční nebo předchozí infarkt myokardu
• chronická renální insuficience starší pacienti ve věku nad 70 let, protože zkušenost v této věkové skupině je omezená.

Rovněž pacienti s hypovolemií často reagují zvýšenou vazokonstrikcí a atypickými srdečními reakcemi.

Terlipresin má slabý antidiuretický účinek (pouze 3 % antidiuretického účinku přirozeného vasopresinu) proto pacienti s anamnézou poruchy metabolismu elektrolytů mají být sledování pro možnou hyponatremii a hypokalemii.

Doporučuje se kontinuálně monitorovat arteriální krevní tlak, srdeční frekvenci, sérovou hladinu sodíku a draslíku a rovnováhu tekutin.

V urgentních situacích, které vyžadují okamžitou léčbu před transportem pacienta do nemocnice, musí být brány v úvahu příznaky hypovolemie.

Před použitím terlipresinu pro léčbu hepatorenálního syndromu musí být zjištěno, že pacient má akutní poruchu funkce ledvin a tato poruchu funkce ledvin neodpovídá na vhodnou plazmatickou expanzní léčbu.

Terlipresin nemá žádný vliv na arteriální krvácení.

Aby se zabránilo lokální nekróze v místě injekce, musí být injekce aplikována přísně intravenózně.

Kožní nekróza

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů kožní ischemie a nekrózy bez vztahu k místu podání injekce (viz bod 4.8). Zdá se, že vyšší sklon k této reakci mají pacienti s periferní venózní hypertenzí nebo s morbidní obezitou. Proto je při podání terlipresinu těmto pacientům zapotřebí výjimečné opatrnosti.

Torsade de pointes

Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně „torsade de pointes" (viz bod 4.8). Ve většině případů měli pacienti predisponující faktory jako výchozí prodloužení QT intervalu, poruchy rovnováhy elektrolytů (hypokalemie, hypomagnesemie) anebo medikaci s vlivem na prodloužení QT intervalu. Proto je zapotřebí nejvyšší opatrnosti při použití terlipresinu u pacientů s anamnézou prodlouženého QT intervalu, abnormalitami elektrolytů, souběžnou medikací, která může prodloužit QT interval (jako jsou antiarytmika IA a III třídy, erythromycin, některá antihistaminika a tricyklická antidepresiva) nebo s medikací, která může způsobit hypokalemii nebo hypomagnesemii (např. některá diuretika) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Obzvláštní pozornost je třeba věnovat léčbě dětí, dospívajících a starších pacientů, protože pro tuto populaci je pouze omezená zkušenost a nejsou dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti ve vztahu k doporučení dávky.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,8 mmol (nebo 18,4 mg) sodíku v dávce 5 ml a 1,6 mmol ( nebo 36,8 mg) sodíku v dávce 10 ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Terlipresin zvyšuje hypotenzivní účinek neselektivních beta-blokátorů na portální venu. Snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje způsobených léčbou může být připisováno inhibici reflexogenní aktivity srdce bludným nervem (nervus vagus) jako důsledek zvýšeného krevního tlaku. Souběžná léčba přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii (např. propofol, sufentanil), může způsobit závažnou bradykardii.

Terlipresin může spustit ventrikulární (komorové) arytmie včetně „torsade de pointes" (viz body 4.4 a 4.8). Proto je zapotřebí nejvyšší opatrnosti při použití terlipresinu u pacientů se souběžnou medikací, která může prodloužit QT interval (jako jsou antiarytmika IA a III třídy, erythromycin, některá antihistaminika a tricyklická antidepresiva) nebo s medikací, která může způsobit hypokalemii nebo hypomagnesemii (např. některá diuretika)

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3), protože bylo prokázáno, že terlipresin způsobuje kontrakce dělohy a zvýšený nitroděložní tlak v časném stádiu těhotenství a může snížit průtok krve dělohou. Terlipresin může mít škodlivé účinky na těhotenství a plod.

U králíků se po léčbě terlipresinem objevily spontánní potrat a malformace (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se terlipresin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování terlipresinu do mateřského mléka u zvířat nebylo zkoumáno. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání terlipresinu musí být přijato na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku. .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Léčba krvácejících jícnových varixů a urgentní léčba hepatorenálního syndromu 1. typu (definovaného podle kritérií IAC) přípravkem Terlipresin acetát EVER Pharma 0,2 mg/ml injekční roztok (dávka 1 mg a více, podaná intravenózně) může být doprovázena nežádoucími účinky, uvedenými v Tabulce 1.

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována za použití následující konvence:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až < 1/1000). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Hlášené nežádoucí účinky

Během klinických zkoušek a po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně „torsade de pointes" (viz body 4.4 a 4.5).

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů kožní ischemie a nekrózy bez vztahu k místu podání injekce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Doporučená dávka nesmí být v žádném případě překročena, protože riziko závažných nežádoucích účinků na systémovou cirkulaci je závislé na dávce.

Výskyt akutní hypertenzní krize, zvláště u pacientů se známou hypertenzí, může být kontrolován (zvládnut) vazodilatačním alfa-blokátorem, např. klonidinem 150 mikrogramů intravenózně.

Bradykardie vyžadující léčbu má být léčena atropinem.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: systémové hormonální přípravky, hormony zadního laloku hypofýzy, vasopresin a analoga, ATC kód: H01BA04.

Terlipresin inhibuje portální hypertenzi stimulací poklesu krevní cirkulace v portálních cévách. Terlipresin vyvolává kontrakci hladké svaloviny jícnu s následnou kompresí jícnových varixů.

Neaktivní – prohormon terlipresin pomalu uvolňuje biologicky aktivní lyzin-vasopresin. Současně probíhá metabolická eliminace, která trvá 4 až 6 hodin. Proto koncentrace zůstávají trvale nad minimální účinnou dávkou a pod toxickými koncentracemi.

Specifické účinky terlipresinu jsou následovné:

Gastrointestinální systém:

Terlipresin zvyšuje tonus cévních i mimocévních hladkých svalových buněk. Zvýšení arteriální vaskulární rezistence vede k poklesu hypervolemie ve splanchnické oblasti. Pokles arteriálního přívodu krve vede k poklesu tlaku v portálním oběhu. Současně dochází ke kontrakci hladké svaloviny střev, což zvyšuje střevní motilitu. Rovněž dochází ke kontrakci hladké svaloviny jícnu, což vede k uzavření experimentálně navozených jícnových varixů.

Ledviny:

Terlipresin má pouze 3% antidiuretický účinek přirozeného vasopresinu. Tato reziduální aktivita nemá žádný klinický význam. Za normovolemických podmínek není renální cirkulace krve významně ovlivněna. Nicméně při hypovolemických podmínkách je renální cirkulace krve zvýšena.

Krevní tlak:

Terlipresin vyvolává pomalý hemodynamický účinek, který přetrvává 2 až 4 hodiny. Systolický a diastolický tlak se mírně zvyšují. Intenzivnější zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u pacientů s renální hypertenzí a generalizovanou (atero)sklerózou krevních cév.

Srdce:

Všechny studie hlásily, že nebyly pozorovány kardiotoxické účinky ani při nejvyšších dávkách terlipresinu. Vlivy na srdce, jako bradykardie, arytmie, koronární insuficience, se objevují pravděpodobně kvůli reflexním nebo přímým vazokonstrikčním účinkům terlipresinu.

Děloha:

Terlipresin způsobuje významný pokles průtoku krve v myometriu a endometriu.

Kůže:

Vazokonstrikční účinek terlipresinu způsobuje signifikantní pokles krevního průtoku v kůži. Všechny studie hlásily viditelnou bledost v obličeji a na těle.

Závěrem hlavní farmakologické vlastnosti terlipresinu jsou jeho hemodynamické účinky a účinky na hladkou svalovinu. Centralizační účinek při hypovolemických podmínkách je žádoucím vedlejším účinkem u pacientů s krvácejícími jícnovými varixy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózní injekci bolusu terlipresinu lze eliminaci popsat kinetikou dvoukompartmen­tového modelu. Vypočítaný plazmatický poločas je 8–12 minut během distribuční fáze (0–40 minut) a 50–80 minut během eliminační fáze (40–180 minut). Uvolňování lyzin-vasopresinu přetrvává nejméně 180 minut. Následkem vyplavování glycylových skupin z terlipresinu je pomalu uvolňován lyzin-vasopresin, který dosahuje nejvyšší koncentrace po 120 minutách. V moči se nachází pouze 1% injekčně podaného terlipresinu, což naznačuje téměř úplnou metabolizaci prostřednictvím jaterních a renálních endo- a exopeptidáz.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie kancerogenního potenciálu nebylo u terlipresinu provedeny.

V dávkách relevantních pro podání u člověka byly ve studiích na zvířatech pozorovány pouze účinky, které souvisejí s farmakologickou aktivitou terlipresinu.

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech, které mohou být důležité pro klinické použití, byly následující:

Kvůli svému farmakologickému účinku na hladkou svalovinu může terlipresin vyvolat potrat v prvním trimestru.

Embryofetální studie u potkanů neprokázaly nežádoucí účinky terlipresinu. U králíků se objevily potraty, pravděpodobně ve vztahu k toxicitě u matky a u malého množství plodů byly pozorovány poruchy osifikace a jeden izolovaný případ rozštěpu patra.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina octová 99%

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Před prvním otevřením: 2 roky Po otevření injekční lahvičky musí být přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá skleněná injekční lahvička, uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou a odtrhovacím hliníkovým víčkem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml nebo 10 ml roztoku.

Velikosti balení: 1 × 5 ml, 5 × 5 ml, 1 × 10 ml, 5 × 10 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití.

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý roztok zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

84/720/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 5. 2017

Další informace o léčivu TERLIPRESIN ACETÁT EVER PHARMA

Jak se TERLIPRESIN ACETÁT EVER PHARMA podává: intravenózní podání - injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
EVER-Valinject GmbH, Unterach am Attersee
E-mail: office@everpharm.com
Telefon: +43 7665 20555-0, +43 664 8096 4439