SUNITINIB TEVA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky

Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky

Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

12,5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 12,5 mg.

25 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 25 mg.

50 mg tvrdé tobolky Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky

Středně oranžové neprůhledné tvrdé želatinové tobolky s černým inkoustovým potiskem „12,5“ na víčku. Tobolka o velikosti 4 (přibližná délka zavřené tobolky 14,2 mm) obsahuje oranžový granulát.

Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky

Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky se středně oranžovým tělem a světle oranžovým víčkem s černým inkoustovým potiskem „25“ na víčku. Tobolka o velikosti 3 (přibližná délka zavřené tobolky 15,8 mm) obsahuje oranžový granulát.

Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky

Světle oranžové neprůhledné tvrdé želatinové tobolky s černým inkoustovým potiskem „50“ na víčku. Tobolka o velikosti 2 (přibližná délka zavřené tobolky 17,6 mm) obsahuje oranžový granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)

Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního gastrointesti­nálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po selhání léčby imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastatický karcinom ledviny (MRCC)

Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého/me­tastatického karcinomu ledviny (MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastatických dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pNET) s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba sunitinibem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sunitinib Teva pro léčbu GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus.

Doporučená dávka přípravku Sunitinib Teva pro léčbu pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez naplánovaného přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 75 mg ani by neměla klesnout pod 25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla 50 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné podávání přerušit.

CYP3A4 inhibitory/in­duktory

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvyšovat dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den při léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na den při léčbě pNET) na základě pečlivého sledování snášenlivosti.

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku sunitinibu na denní minimum 37,5 mg při léčbě GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při léčbě pNET na základě pečlivého sledování snášenlivosti. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sunitinibu u osob mladších než 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné omezené údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti

Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Porucha _ funkce , jater

Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání pacientům s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až středně těžkou) nebo pacientům na hemodialýze s poruchou funkce ledvin v konečném stádiu (end-stage renal disease (ESRD) není úprava počáteční dávky nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti a snášenlivosti (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek Sunitinib Teva se podává perorálně. Může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pacient zapomene lék užít, nemá užít dávku dodatečně. Má užít doporučenou dávku následující den tak, jak by ji užil za normálních okolností.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke snížení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně

Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je velmi častým nežádoucím účinkem, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti mají být upozorněni na to, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání sunitinibu. Byly hlášeny závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM) a případů připomínajících Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), z nichž byly některé smrtelné. Objeví-li se známky a příznaky SJS, TEN, nebo EM (např. progresivní kožní vyrážka často doprovázená puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba sunitinibem přerušena. Je-li diagnóza SJS nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu zahájena. V některých případech podezření na EM pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali znovuzahájení léčby sunitinibem v nízkých dávkách; někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou léčbu kortikoidy nebo antihistaminiky.

Krvácení a krvácení do tumoru

Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené během poregistračního sledování zahrnovaly gastrointestinální, dýchací a močový trakt a mozkové krvácení.

Ve 3. fázi studie GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících interferon-a (INF-a). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u sedmnácti (4,5 %) pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími INF-a. Z pacientů užívajících sunitinib u na cytokiny refrakterního MRCC se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET ve srovnání se 9,85 % pacientů užívajících placebo. Obvyklé zhodnocení takovéto příhody by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Některé z těchto případů epistaxe byly závažné, ale velmi vzácně fatální.

Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do souvislosti s nekrózou tumoru. Některé z těchto případů krvácení měly fatální průběh.

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním průběhem byly pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování u pacientů léčených sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic. Přípravek Sunitinib Teva není schválen pro podání pacientům s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

Gastrointestinální poruchy

Průjem, nausea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody, hlášeny byly rovněž případy ezofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointesti­nálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání léčivých přípravků s antiemetickými, antidiarrhoickými vlastnostmi nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily u pacientů s intraabdomi­nálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem. Fatální gastrointestinální krvácení se objevilo u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3 s pacienty s GIST.

Hypertenze

Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů s hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících INF-a. U nepředléčených pacientů se závažná hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících INF-a. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u 26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Závažná hypertenze se vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo. U pacientů má být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta.

Hematologické poruchy

Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 10 %, resp. u 1,7 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 16 % resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na MRCC a u 13 % resp. 2,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 u pNET. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,7 %, resp. u 0,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na MRCC a u 3,7 % resp. 1,2 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Žádná z těchto příhod v rámci klinických studií fáze 3 nebyla fatální, nicméně v rámci poregistrační praxe byly vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem, ke kterým patřila hemoragie spojená s trombocytopenií a infekcemi v důsledku neutropenie.

Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem, hlášeny byly případy 3. a 4. stupně.

U pacientů užívajících sunitinib je třeba provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu.

Srdeční poruchy Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii a ischemii myokardu a infarkt myokardu, některé s fatálním průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tato data naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii nebyly u léčených pacientů zjištěny žádné další specifické rizikové faktory kromě účinku specifického pro léčivo. U pacientů, kteří jsou vystaveni riziku těchto příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte sunitinib s opatrností.

V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o > 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen sunitinibem, u 4 % pacientů, u nichž byl na cytokiny refrakterní MRCC léčen sunitinibem, a u 2 % pacientů užívajících placebo ve studii zaměřené na GIST. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících INF-a hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (<1 %), kteří užívali sunitinib, byla stanovena diagnóza městnavého srdečního selhání (CHF).

‘Srdeční selhání', ‘městnavé srdeční selhání' nebo ‘selhání levé komory' byly hlášeny u 1,2 % pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze 3 u GIST (n = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 s pacienty s na cytokinyrefrak­terním MRCC se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze 3 u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s INF-a a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET se u jednoho (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosine kinase -RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný.

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali takové příhody, jako jsou infarkt myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické CHF, cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není známo, zda u pacientů s těmito doprovodnými stavy je riziko rozvoje dysfunkce levé komory spojené s léčbou zvýšeno.

Pečlivé sledování klinických známek a příznaků CHF je nutné provádět zejména u pacientů s kardiálními rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních arterií v anamnéze.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů mají být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky CHF během užívání sunitinibu. U pacientů užívajících sunitinib je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce.

Při klinickém projevu CHF se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem. Podávání sunitinibu má být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí < 50 % a > 20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu

Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií, při dávkách vyšších než jsou dávky doporučené u lidí, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo zaznamenáno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než 60 ms se objevily u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou považovány jako potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Frederica's Co­rrection).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20 –87 let, s pokročilými malignitami. Výsledky této studie ukazují, že sunitinib má vliv na QTc (což je definováno jako střední změna adjustovaná na placebo větší než 10 ms s horní hranicí vyšší než 15 ms při 90% intervalu spolehlivosti) při terapeutické koncentraci (Den 3) při použití vstupní korekční metody v průběhu dne, a při vyšší než terapeutické koncentraci (Den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta nebyla hodnota QTc >500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF v Den 3 pozorován 24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových hodnocení EKG nálezů v daných časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů u hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat) populace nebylo pozorováno prodloužení QTc, které by bylo považované za „závažné“ (tj. rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle CTCAE verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální QTcF (Frederica's co­rrection) průměrná změna od výchozí hodnoty 9,6 ms (90% konfidenční interval (CI) 15,1ms). Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích byla maximální QTcF změna od výchozí hodnoty 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální průměrnou změnu QTcF od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0).

Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie včetně Torsade de pointes.

Torsade de pointes byly pozorovány u <0.1% pacientů užívajících sunitinib. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností. Současné podávání sunitinibu se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Žilní tromboembolické příhody

S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1 % pacientů se solidními nádory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a MRCC.

Ve fázi 3 studie GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3 %) užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (HŽT) byly u pěti pacientů ze sedmi 3. stupně a u dvou pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušili léčbu po prvním zpozorování HŽT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii fáze 3 s nepředléčeným MRCC a u čtyř pacientů (2 %) ve dvou studiích s na cytokiny refrakterním MRCC. Devět z těchto pacientů mělo plicní embolie, jeden 2. stupně a osm 4. stupně, a osm z těchto pacientů mělo HŽT, jeden 1. stupně, dva 2. stupně, čtyři pacienti 3. stupně a jeden 4. stupně. U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s na cytokiny refrakterním MRCC došlo k přerušení léčby.

U šesti (2 %) pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících INF-a v první linii léčby MRCC se objevila žilní tromboembolická příhoda, jeden pacient (<1 %) prodělal HŽT 3. stupně a pět pacientů (1 %) mělo plicní embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) subjektu v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %) subjektů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto subjektů užívajících placebo měly HŽT, jeden 2. stupně a jeden 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné příhody s fatálním průběhem. Případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování (viz respirační příhody a bod 4.8).

Arteriální tromboembolické příhody

U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE), někdy s fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní mozkové příhody, tranzientní ischemická ataka a cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům souvisejícím s ATE se kromě základního maligního onemocnění a věku > 65 let řadila hypertenze, diabetes mellitus a předchozí tromboembolic­ká nemoc.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndromu (HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, byla hlášena v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh během léčby sunitinibem v monoterapii a v kombinaci s bevacizumabem. O diagnóze TMA je třeba uvažovat při výskytu hemolytické anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických příznaků, poruchy funkce ledvin a horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, je třeba léčbu sunitinibem přerušit a je nutná okamžitá léčba. Po přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA (viz bod 4.8).

Respirační příhody

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli ze studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dyspnoe, pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST, přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními nádory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 % pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3 (viz bod 4.4 – „Žilní tromboembolické příhody“). Nebyly pozorovány žádné případy plicní embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné případy s fatálním průběhem byly pozorovány během poregistračního sledování (viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy

Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti s preexistující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby sunitinibem. Během léčby sunitinibem je třeba provádět rutinní monitorování funkce štítné žlázy každé 3 měsíce. Navíc mají být známky a příznaky dysfunkce štítné žlázy pečlivě sledovány během léčby u všech pacientů a u pacientů, u kterých se rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující dysfunkci štítné žlázy má být prováděno laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky indikováno. Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy, mají být náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem.

Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí reakce u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během dvou studií s na cytokiny refrakterním MRCC, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u tří pacientů (<1 %) užívajících INF-a ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %) s na cytokiny refrakterním MRCC. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a jednoho pacienta (1,2 %) užívajícího placebo.

Ve dvou studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním prsu; sunitinib není schválen pro léčbu maligních nádorových onemocnění prsu. V jedné studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) sledovaných osob se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 (0,9 %) sledované osoby léčené sunitinibem a nebyl hlášen u žádné sledované osoby se standardní léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u žádné sledované osoby léčené sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %) sledované osoby se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) sledovaných osob léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádné sledované osoby léčené kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádné sledované osoby léčené kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádné sledované osoby léčené kapecitabinem. Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) sledovaných osob léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) sledované osoby léčené kapecitabinem. Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) sledované osoby léčené sunitinibem a nebyl hlášen u žádné sledované osoby léčené kapecitabinem. Všechny hlášené účinky na štítnou žlázu byly stupně 1–2.

V klinických studiích a během poregistračního sledování byly méně často hlášeny případy hypertyreózy někdy následované hypotyreózou a případy zánětu štítné žlázy.

Pankreatitida

Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali sunitinib. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory.

Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (<1 %).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem.

Pokud jsou přítomny příznaky pankreatitidy, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba.

Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy s fatálními následky, byly pozorovány u < 1 % pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je nutné sledovat jaterní funkční testy (alaninaminotran­sferázu [ALT], aspartátamino­transferázu [AST], hladiny bilirubinu) před zahájením léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je klinicky indikováno. Pokud jsou přítomny příznaky a projevy jaterního selhání, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba.

Poruchy jater a žlučových cest

Léčba sunitinibem může být spojena s cholecystitidou včetně akalkulózní cholecystitidy a emfyzematózní cholecystitidy. V klinických registračních studiích byla incidence cholecystitidy 0,5 %. Byly hlášeny případy cholecystitidy po uvedení přípravku na trh.

Renální funkce

Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání, v některých případech s fatálními následky.

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících sunitinib zahrnovaly kromě základního onemocnění renálním karcinomem, vyšší věk, diabetes mellitus, výchozí renální poškození, srdeční selhání, hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hy­povolemii a rhabdomyolýzu.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má být proveden rozbor moči a u pacientů je třeba sledovat, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení proteinurie. Podávání sunitinibu je nutné přerušit u pacientů s nefrotickým syndromem.

Píštěl

Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání sunitinibu pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje.

Porucha hojení

Byly hlášeny případy poruchy hojení během léčby sunitinibem.

Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se přechodné přerušení léčby sunitinibem z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší chirurgické zákroky. Klinické zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé chirurgické intervenci jsou omezené. Proto rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po rozsáhlé chirurgické intervenci je nutné zakládat na klinickém zhodnocení rekonvalescence po chirurgickém zákroku.

Osteonekróza čelisti (ONJ)

U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů se objevila u pacientů dostávajících před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých bylo riziko ONJ identifikováno. Je proto třeba velké opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty užívány současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby sunitinibem je nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření. U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje vyhnout se invazivní dentální proceduře, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Hypersenzitivi­ta/angioedém

Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí být poskytnuta standardní lékařská péče.

Poruchy nervového systému

Dysgeuzie byla hlášena přibližně u 28 % pacientů užívajících sunitinib v klinických hodnoceních.

Záchvaty

V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich. Navíc bylo hlášeno několik případů (< 1 %), některé fatální, pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipitální leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit sunitinib, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Případy TLS, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká zátěž způsobená tumorem, chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace a je třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Infekce

Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Infekce pozorované nejčastěji při léčbě sunitinibem jsou infekce typicky viděné u pacientů s karcinomem např. infekce a sepse respiračního, močového traktu a kožní infekce a sepse.

Byly hlášeny vzácné případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatální. U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned zahájit vhodnou léčbu.

Hypoglykemie

Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky symptomatický a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické hypoglykemie je třeba podávání sunitinibu dočasně přerušit. Hladinu glukózy v krvi je třeba u pacientů s diabetem pravidelně kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika třeba upravit, a minimalizovat tak riziko hypoglykemie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu

Současné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo u zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot Cmax a AUGo-v komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku sunitinibu na denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRGG nebo denní minimum 25 mg pro pNET, na základě pečlivě sledované snášenlivosti (viz bod 4.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu

Současné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo u zdravých dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUG0-v komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23 %, respektive o 46 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou / Hypericum perforatum) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory CYP3A4 vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den pro GIST a MRGG nebo na 62,5 mg na den pro pNET), na základě pečlivě sledované snášenlivosti (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství

U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Sunitinib lze v těhotenství nebo u všech žen, které nepoužívají dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze tehdy, když potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby přípravkem Sunitinib Teva otěhotní, musí být upozorněna na potenciální riziko pro plod.

Kojení

Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé látky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, nesmí ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita

Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sunitinib má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni, že během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího traktu, gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří snížení chuti k jídlu, poruchy chuti, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení) změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestézie. Tyto symptomy mohou zmizet v průběhu léčby. Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie, trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku. Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání, diseminovanou intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a náhlé úmrtí.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti (NGI-CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh jsou rovněž zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Následující pojmy kombinují: ^a Nazofaryngitidu a herpes úst

^b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest

^c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu, perineální absces, perirektální absces, absces konečníku, subkutánní absces a zubní absces ^d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu

^e Celulitidu a kožní infekci

^f Sepsi a septický šok

^g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu

^h Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický

syndrom

ⁱ Sníženou chuť k jídlu a anorexii

^j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti

^k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii myokardu

^l Sníženou/abnormální ejekční frakci

^m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu

ⁿ Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest

^o Stomatitidu a aftózní stomatitidu ^p Bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha a bolest horní poloviny břicha

^q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci

^r Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu

^s Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace

^t Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a svědící

vyrážku

^u Kožní reakci a kožní poruchu

^v Poruchu nehtů a diskoloraci nehtů

^w Únava a astenie ^x Otok obličeje, otok a periferní otok ^y Amyláza a zvýšená amyláza

^* Včetně fatálních příhod

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Infekce a infestace

Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně případů končících smrtí. Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému

Byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie, v některých případech s fatálními následky (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy imunitního systému

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému.

Poruchy nervového systému

Bylo hlášeno několik případů pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipatální leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy měly fatální průběh (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy

U pacientů s pNET byla hlášena zvýšená míra výskytu případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla posuzována jako související se studijní léčbou.

Poruchy jater a žlučových cest

Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení léku (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe.

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl hlášen fatální průběh.

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Pediatrická populace

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pediatrických a mladých dospělých pacientů (věk 2–21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky léku a u pacientů s předchozí expozicí účinkům antracyklinů nebo ozařování srdce byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity > 3) a zahrnovaly i srdeční toxicitu. Riziko srdečních nežádoucích účinků léku se jeví vyšší u pediatrických pacientů s předchozí expozicí účinkům srdečního ozařování a antracyklinu v porovnání s pacienty, u nichž k předchozí expozici nedošlo. Pro tuto populaci pacientů nebyla určena žádná maximální tolerovaná dávka sunitinibu vzhledem k toxicitám limitujícím dávku (viz bod 5.1). U pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu ozařování byly nejčastějšími nežádoucími účinky gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT.

Na základě populační analýzy farmakokinetiky (PK) a farmakokinetiky a farmakodynamiky (PK/PD) se předpovídá, že sunitinib v dávkách 25 mg/m²/den v režimu 4/2 u pediatrických pacientů (věk 6–11 a 12–17 let) s GIST poskytne srovnatelné expozice sunitinibu v plazmě a následně i profily bezpečnosti a účinnosti s expozicemi u dospělých pacientů s GIST léčených 50 mg/ den v režimu 4/2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování sunitinibem neexistuje a léčba by měla spočívat v obecných podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována, můžeme docílit zvracením nebo výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly spojeny s nežádoucími účinky odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory proteinkinas, ATC kód: L01XE04

Mechanismus účinku

Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRa a PDGFRP), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor = RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s GIST, kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s MRCC a v léčbě pacientů s neresekovatel­ným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS -progression free survival) a na míře objektivní odpovědi (ORR -Objective Response Rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC, a na přežití bez známek progrese u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory (GIST)

Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% CI = 22,0 – 46,0 týdnů).

Fáze 3 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie sunitinibu byla provedena u pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl TTP definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI = 21,3–34,1 týdnů) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI = 16,0 –32,1 týdnů) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byly zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI = 4,4 –10,1 týdnů) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI = 4,4 –10,0 týdnů) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika: 0,491 (95% CI: 0,290 –0,831)], riziko úmrtí bylo v rameni s placebem dvakrát vyšší než v rameni léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise DSMB (Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve skupině s placebem byla následně nabídnuta odslepená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v odslepené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních hodnocených proměnných v odslepené fázi studie opětovně potvrdila výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje níže uvedená tabulka:

Tabulka 2 -Souhrn hodnocených veličin (ITT populace)

^a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno. ^b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z léčebné větve s placebem na léčbu sunitinibem. Vstupní hodnocení bylo opět provedeno v době cross-overu zkoušejícím. ^c Průběžné výsledky PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.

^d Výsledky míry ORR jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.

^e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR 0,876, 95% CI: 0,679 – 1,129, p = 0,306). V rámci této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi odslepenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený MRCC

Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v porovnání s INF-a byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6-týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2) nebo INF-a podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units -MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4 – 46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí: 0,1 – 45,6) u léčby INF-a. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (TRSAEs) byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali INF-a. Z důvodu nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u INF-a. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících INF-a. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících INF-a. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti INF-a, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou INF -a; poměr rizika byl 0,415 (95% CI: 0,320 –0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cíle zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byla míra objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 –51) a v rameni s INF-a 12,0 % (95% CI: 9 –16), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s INF-a. Medián OS byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1 – 142,9 týdnů) a 94,9 týdnů v rameni s INF-a (95% CI: 77,7 – 117,0 týdnů) s poměrem rizika 0,821 (95% CI: 0,673 – 1,001; p = 0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu).

Celková PFS a OS, pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty níže v tabulce:

^a z dvoustranného log-rank testu

^a z dvoustranného log-rank testu NA: není k dispozici (nedosaženo)

Na cytokiny refrakterní MRCC

Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo INF-a. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem byla míra ORR vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST).

• V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 – 49,6) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% CI: 24,0 –46,4 týdnů).

• V této studii byla míra objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika látky sunitinib byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se sunitinib akumuluje 3-až 4-krát a jeho primární aktivní metabolit 7-až 10-krát. Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v průběhu 10–14 dní.

14. den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu 62,9 –101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23–37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce

Po perorálním podání sunitinibu jsou Cmax pozorovány obecně mezi 6 – 12 hodinami (Tmax) po podání. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce

Během studií in vitro vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny byla v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční prostor sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce

In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace

Sunitinib je primárně metabolizován izoformou cytochromu P450, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyvarovat, neboť plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace

Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34–62 l/hod. Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primární aktivního desethyl-metabolitu přibližně 40 – 60 hodin a 80 – 110 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií s pacienty s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin

Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v hodnoceném rozmezí (42 –347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu byly u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů s ESRD hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti

Farmakokinetické analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či statutu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví

Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži. Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace

Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2 Pediatrická populace). Byly dokončeny populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím nižší plocha povrchu těla, tím nižší clearance). Na základě konečných výsledků simulace modelového klinického hodnocení PK, když se vezmou v úvahu všechny vlivy kovariát, byla vyslovena předpověď, že dávka sunitinibu 25 mg/m²/den v režimu 4/2 u pediatrických pacientů (věk 6–11 a 12–17 let) s GIST dosáhne srovnatelných expozic sunitinibu v plazmě jako expozice u dospělých pacientů s GIST léčených dávkou 50 mg/den v režimu 4/2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointes­tinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita

Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita

V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla prováděna 6-měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách > 25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (> 7,3 x AUC pacientů s RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních cyklech následované 7-denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (> 7,3 krát AUC pacientů s RDD. Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce > 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při > 0,9; 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s RDD. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasH2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojové toxicity

U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při > 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic potkanů. Při dávce >1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice >2,3 x AUC pacientů s RDD) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků byly pozorovány během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice > 0,9 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mannitol

Povidon K-25

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Tobolka

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E172)

Inkoustový potisk Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol

Koncentrovaný roztok amoniaku

Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem obsahují 30 tobolek. PVC/Aclar/PVC//Al blistr.

Velikosti balení: 28 a 30 tvrdých tobolek v blistru nebo 28×1 a 30×1 tvrdých tobolek v jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky: 44/788/16-C

Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky: 44/789/16-C

Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky:44/790/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

18. 4. 2018

Další informace o léčivu SUNITINIB TEVA

Jak se SUNITINIB TEVA podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 30X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva B.V., Haarlem
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: +420 251 007 111