SALMETEROL/FLUTICASON CIPLA - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Salmeterol/Flu­ticason Cipla 25 mikrogramů / 125 mikrogramů / dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Salmeterol/Flu­ticason Cipla 25 mikrogramů / 250 mikrogramů / dávka suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka přípravku Salmeterol/Flu­ticason Cipla obsahuje:

Salmeterolum 25 mikrogramů (jako salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 125 nebo 250 mikrogramů (aplikované ventilem). To odpovídá salmeterolum 21 mikrogramů a fluticasoni propionas 110 nebo 220 mikrogramů podané pomocí aplikátoru (podaná dávka).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.

Nádobka obsahuje bílou homogenní suspenzi.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonisty P2 -adrenoreceptorů a inhalačního kortikosteroidu):

• u pacientů s nedostatečnou kontrolou astmatu při léčbě inhalačními kortikosteroidy a krátkodobě působícím agonistou P2 -adrenoreceptorů používaným dle potřeby,
• u pacientů s již dostatečnou kontrolou při léčbě inhalačními kortikosteroidy a dlouhodobě působícím agonistou P2 -adrenoreceptorů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla je určen pouze k inhalačnímu podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního přínosu se musí přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla používat denně, i když je pacient bez příznaků.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku Salmeterol/Flu­ticason Cipla udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávka má být titrována na nejnižší dávku, při které je dosažena účinná kontrola příznaků.

Tam, kde je kontrola příznaků dosažena nejnižší silou přípravku Salmeterol/Flu­ticason Cipla (25/125 mikrogramů), v dalším kroku je možné přistoupit k výměně za jiný inhalační přípravek se salmeterolem a flutikasonem, který je dostupný v nižší síle (25/50 mikrogramů).

Alternativně může být pacientům, kteří potřebují dlouhodobě působící agonisty P2 – adrenoreceptorů, titrována dávka salmeterol/flu­tikason propionátu na podávání jednou denně, pokud ošetřující lékař předpokládá, že by byla dostatečná pro udržení kontroly onemocnění. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních příznaků má být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během dne dávka má být podána ráno.

Pacientům má být podána taková síla přípravku se salmeterol/flu­tikason propionátem, která obsahuje dávku flutikason-propionátu odpovídající závažnosti jejich onemocnění.

Předepisující lékař si má být vědom toho, že u pacientů s astmatem je flutikason-propionát stejně účinný jako jiné inhalační steroidy přibližně v poloviční mikrogramové denní dávce. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený dávkovací režim, mají být předepsány odpovídající dávky P2 -agonisty a/nebo kortikosteroidu.

Poznámka: Pokud je požadována dávka flutikason-propionátu vyšší než 250 mikrogramů, musí být použit alternativní přípravek.

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší:

• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 125 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.
• Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 250 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s používáním samotného inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě pozorován jednoznačný přínos. Obecně lze říci, že inhalační kortikosteroidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla není určen k počáteční léčbě mírné formy astmatu.

Použití spaceru při inhalaci přípravku Salmeterol/Flu­ticason Cipla se doporučuje u pacientů, kteří mají nebo pravděpodobně mohou mít potíže s koordinací podání přípravku s nádechem.

Mohou být použity (v závislosti na národních doporučeních) spacery jako je například Volumatic nebo AeroChamber Plus nebo jiné. Farmakokinetické údaje jednotlivé dávky prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason-propionátu se může při používání různých spacerů měnit (viz bod 4.4).

Pacienti mají být poučeni o správném použití a péči o jejich inhalátor a spacer a jejich technika by měla být kontrolována, aby bylo zajištěno dodání optimální inhalační dávky do plic. Pacienti mají nadále používat stejnou značku spaceru, protože přecházení mezi různými typy spacerů může vést ke změnám dávky dodané do plic (viz bod 4.4). Po zavedení nebo změně spaceru má následovat opakovaná titrace na nejnižší účinnou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. Údaje o aplikaci salmeterol/flu­tikason propionátu pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Pacienti mají být poučeni o správném používání jejich inhalátoru (viz příbalová informace). Během inhalace má pacient sedět nebo stát. Inhalátor je určen pro použití ve svislé poloze.

Testování inhalátoru:

Před prvním použití má pacient odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách, inhalátor dobře protřepat, držet ho mezi prsty a palcem, přičemž palec je na spodní straně pod náustkem, a vystříknout čtyři dávky do vzduchu, aby se ujistil, že inhalátor funguje. Inhalátor je třeba protřepat bezprostředně před každým vdechem. Jestliže nebyl inhalátor používán týden nebo více, sejme se kryt náustku, pacient má inhalátor dobře protřepat a vystříknout dvě dávky do vzduchu.

Použití inhalátoru:

• 1. Pacienti mají odstranit kryt náustku jemným stlačením po jeho stranách.

• 2. Pacienti mají zkontrolovat přítomnost volných částic uvnitř a vně inhalátoru a to včetně náustku.

• 3. Pacienti by měli inhalátor dobře protřepat a znovu se ujistit, že nedošlo k uvolnění žádných částí, a že je obsah inhalátoru rovnoměrně promíchán.

• 4. Pacienti mají držet inhalátor ve svislé poloze mezi prsty a palcem, s palcem na spodní straně, pod náustkem.

• 5. Pacienti mají pohodlně vydechnout a poté vložit náustek do úst mezi zuby a sevřít ho okolo svými rty. Pacienti mají být poučeni, že nesmí náustek skousnout.

• 6. Těsně poté, co se pacienti začnou nadechovat, mají stlačit horní část inhalátoru směrem dolů, aby se uvolnila odměřená dávka přípravku Salmeterol/Flu­ticason Cipla, zatímco stále plynule

• 7. Zatímco pacienti zadržují dech, vyjmou inhalátor z úst a sejmou prst z horní části inhalátoru. Pacienti mají zadržet dech na tak dlouho, jak je to možné.

• 8. Pokud chtějí pacienti provést aplikaci druhé dávky, mají držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat asi půl minuty, než začnou opakovat postup podle bodů 3 až 7.

• 9. Ihned po podání dávky mají pacienti nasadit kryt náustku pevným zatlačením zpět do správné polohy a v této pozici jej zajistit. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly, kryt ve správné pozici zaklapne.

Pacienti nemají spěchat mezi body 5, 6 a 7. Je důležité, aby pacienti těsně před použitím jejich inhalátoru začali dýchat co nejpomaleji. Při několika prvních aplikacích mají pacienti provést nácvik před zrcadlem. Pozorují-li pacienti „mlhu“ vycházející z horní části jejich inhalátoru nebo kolem jejich úst, mají začít znovu od bodu 3.

Pacienti si mají po každé dávce léku vypláchnout ústa vodou a vyplivnout, a/nebo si vyčistit zuby, aby se minimalizovalo riziko orofaryngeální kandidózy a chrapotu.

Pokud indikátor ukazuje číslo „40“ a barva na indikátoru dávky se změní ze zelené na červenou, má pacient dostat náhradní inhalátor. Pacient má přestat používat inhalátor, pokud indikátor ukazuje „0“, protože zbylá dávka vycházející z přístroje nemusí být dostatečná pro aplikaci plné dávky. Pacienti se nikdy nemají pokoušet změnit čísla na indikátoru nebo odpojovat indikátor od otočného aplikátoru. Indikátor není možné resetovat a je trvale připojen k otočnému aplikátoru.

Čištění:

Inhalátor se má čistit alespoň jednou týdně.

• 1. Odstraní se kryt náustku.

• 2. Nádobka se nevyjímá z plastového pouzdra.

• 3. Vnitřní i vnější část náustku a plastové pouzdro se otře suchým hadříkem nebo kapesníkem.

• 4. Kryt náustku se nasadí zpět do původní pozice. Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly. Ve správné pozici kryt zaklapne.

Kovovou tlakovou nádobu nedávejte do vody.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba astmatu má probíhat podle postupného programu a odezva pacienta má být sledována klinickým a funkčním vyšetřením plic.

Salmeterol/flu­tikason propionát není určen k léčbě akutních astmatických příznaků, pro které je požadován inhalační bronchodilatátor s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacienti mají být poučeni, aby přípravek k úlevě v případě akutního astmatického záchvatu měli vždy u sebe.

Pacienti nemají zahajovat používání salmeterol/flu­tikason propionátu během exacerbace nebo při významně nebo rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby salmeterol/flu­tikason propionátem může docházet k závažným nežádoucím účinkům nebo exacerbacím souvisejícím s astmatem. Pacienti mají být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud příznaky astmatu zůstávají nekontrolovány nebo se po zahájení léčby salmeterol/flu­tikason propionátem zhoršují.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími bronchodilatátory), nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly astmatu a pacienti mají být zkontrolováni lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu potenciálně ohrožuje život a pacient se má podrobit neodkladnému lékařskému vyšetření. Pozornost má být věnována zvyšování léčby kortikosteroidy. Lékařské vyšetření je zapotřebí také tehdy, pokud se při současné dávce salmeterol/flu­tikason propionátu nepodaří zajistit dostatečnou kontrolu astmatu. Pozornost by měla být věnována dalšímu podávání kortikosteroidů.

Jakmile jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je možné uvažovat o postupném snižování dávky salmeterol/flu­tikason propionátu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Má být použita nejnižší účinná dávka salmeterol/flu­tikason propionátu (viz bod 4.2).

Kvůli riziku exacerbace příznaků léčba salmeterol/flu­tikason propionátem se nemá náhle přerušit. Snižování terapeutických dávek má provádět a kontrolovat lékař.

Salmeterol/Flu­tikason Cipla, stejně jako všechny inhalační přípravky obsahujících kortikosteroidy, má být podáván s opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy, plísňovými, virovými nebo jinými infekcemi dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno okamžitě zahájit vhodnou léčbu.

Vzácně může přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla ve vysokých terapeutických dávkách způsobit srdeční arytmie, např. supraventrikulární tachykardii, extrasystoly a fibrilaci síní a mírné přechodné snížení draslíku v séru. Proto má být přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla podáván s opatrností u pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami nebo poruchami srdečního rytmu, s onemocněním diabetes mellitus, s tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru.

Velmi vzácně byly hlášeny případy zvýšení hladiny glukosy v krvi (viz bod 4.8) a tuto skutečnost má zohlednit lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může dojít k paradoxnímu bronchospasmu s okamžitým zhoršením sípotu a dýchavičnosti po podání. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě. Léčba salmeterol/flu­tikason propionátem má být okamžitě přerušena, pacient má být znovu vyšetřen a podle potřeby by měla být zahájena jiná léčba.

Je třeba také dbát opatrnosti při přechodu pacienta na léčbu salmeterol/flu­tikason propionátem, zejména pokud existuje důvod předpokládat, že předchozí systémová léčba steroidy narušila funkci nadledvin.

Při podávání jakéhokoli inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Tyto účinky jsou mnohem méně pravděpodobné než u podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, suprese nadledvin, pokles minerální kostní hustoty, šedý zákal, zelený zákal a velmi vzácně řada psychologických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu (zvláště u dětí) (viz bod „Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u dětí a dospívajících). Proto je důležité, aby byli pacienti pravidelně sledováni a dávka inhalačního kortikosteroidu byla snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést k supresi nadledvin a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byly popsány případy suprese nadledvin a akutní adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a méně než 1000 mikrogramy. K situacím, které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize, patří trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo jakákoli náhlá redukce dávky. Uváděné příznaky se obvykle projeví nespecifickými příznaky a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nauzeu, zvracení, hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a křeče. V období stresové zátěže nebo při chirurgických zákrocích je třeba zvážit doplňkové krytí systémovými kortikosteroidy.

Jelikož systémová absorpce salmeterolu a flutikason-propionátu se velkou měrou uskutečňuje plícemi, použití spaceru s odměřovacím dávkovacím inhalátorem může zvýšit dostupnost přípravku v plicích. Je třeba připomenout, že by to mohlo vést ke zvýšení rizika systémových nežádoucích účinků. Farmakokinetické údaje jednotlivých dávek prokázaly, že systémová expozice salmeterolu a flutikason-propionátu se mohou měnit v závislosti na použitém spaceru.

Přínosy inhalační terapie flutikason-propionátem by měly minimalizovat potřebu perorálních steroidů, ovšem pacienti přecházející z perorálních steroidů mohou být z hlediska narušené adrenální rezervy rizikoví delší dobu. Pacienti mají být léčeni se zvláštní opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Pacienti, kteří v minulosti potřebovali vyšší dávky akutní terapie kortikosteroidy, mohou být též rizikoví. Možnost této reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každé akutní nebo elektivní situaci, která pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech musí být zvážena náležitá léčba kortikosteroidy. Před elektivním výkonem je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Proto je třeba vyhnout se jeho současnému podávání, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými inhibitory CYP3A, včetně přípravků obsahujících kobicistat, existuje také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích.

Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.

Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.

Údaje z velké klinické studie SMART (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) naznačily, že afro-američtí pacienti měli zvýšené riziko závažných respiračních nežádoucích příhod nebo úmrtí při používání salmeterolu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Není známo, zda je to způsobeno farmakogenetickými nebo jinými faktory. Černoši afrického nebo afro-karibského původu proto mají být požádáni, aby v léčbě pokračovali, ale zároveň aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud jsou při používání salmeterol/flu­tikason propionátu příznaky astmatu i nadále nekontrolované nebo se zhoršují.

Současné užívání systémově podávaného ketokonazolu výrazně zvyšuje systémovou expozici salmeterolu. To může vést ke zvýšení výskytu systémových účinků (např. prodloužení intervalu QTc a palpitace). Je třeba se vyhnout současné léčbě ketakonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Obzvláště u dospívajících < 16 let, kteří používají vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle >= 1000 mikrogra­mů/den), může být zvýšené riziko systémových účinků. Systémové účinky se mohou vyskytnout zejména při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, suprese funkce nadledvin, akutní adrenální krize a růstová retardace u dospívajících a vzácněji výskyt řady psychologických a behaviorálních poruch zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depresi nebo agresivitu. Je třeba doporučit dospívající pacienty k pediatrovi specializujícímu se na léčbu respiračních onemocnění.

Doporučuje se pravidelně sledovat tělesnou výšku dospívajících, kteří se dlouhodobě léčí inhalačními kortikosteroidy.

Dávka inhalačních kortikosteroidů má být snížena na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola astmatu.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

P – adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neselektivní ani selektivní P – blokátory se nemají podávat pacientům s astmatem, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody. Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem léčby P2 – agonisty. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Současné užívání jiných P – adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní efekt.

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací flutikason-propionátu v důsledku rozsáhlého metabolismu prvního průchodu játry a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevě a v játrech. Z tohoto důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců používajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem (velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci pro inhalovaný flutikason-propionát chybí, ale očekává se výrazný nárůst plazmatických hladin flutikason-propionátu. Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Byly hlášeny případy Cushingova syndromu a suprese nadledvin. Je třeba vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

V malé studii u zdravých dobrovolníků došlo při podání o něco málo účinnějšího inhibitoru CYP3A -ketokonazolu – ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150%. To vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným podáním flutikason-propionátu. Při současném podávání s jinými silnými inhibitory CYP3A, jako jsou přípravky obsahující itrakonazol nebo kobicistat, a se středně silnými inhibitory CYP3A, např. erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.

Silné inhibitory CYP3 A4

Současné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně jednou denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 7 dnů vedlo k výraznému zvýšení plazmatické expozice salmeterolu (1,4násobně u Cmax a 15násobně u AUC). To může vést ke zvýšení výskytu jiných systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení intervalu QTc a palpitacím) ve srovnání se samotnou léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nezvýšilo eliminační poločas salmeterolu a nezvýšilo akumulaci salmeterolu při opakovaném podání.

Je třeba se vyvarovat současnému podávání ketokonazolu, pokud možný přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko systémových nežádoucích účinků léčby salmeterolem. Je pravděpodobné, že bude existovat podobné riziko interakce s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, telithromycin, ritonavir).

Středně silné inhibitory CYP 3A4

Současné podávání erythromycinu (500 mg perorálně třikrát denně) a salmeterolu (50 mikrogramů inhalačně dvakrát denně) u 15 zdravých jedinců po dobu 6 dnů vedlo k malému, ale statisticky nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4násobně u Cmax a 1,2násobně u AUC). Současné podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka. Studie na zvířatech však neprokázaly žádné účinky salmeterolu nebo flutikason-propionátu na fertilitu.

Střední množství dat získaných u těhotných žen (výsledky v rozmezí 300–1000 těhotných) neukazují na malformační nebo fetální/neonatální toxicitu salmeterolu a flutikason-propionátu. Studie na zvířatech ukázaly na reprodukční toxicitu po podání agonistů P2 – adrenoreceptorů a glukokortikos­teroidů (viz bod 5.3).

Podávání salmeterol/flu­tikason propionátu těhotným ženám je třeba zvážit pouze v případě, že očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

Při léčbě těhotných žen má být použita nejnižší účinná dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení odpovídající kontroly astmatu.

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát nebo metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie ukázaly, že se salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity vylučují do mléka kojících samic potkanů.

Riziko pro kojené novorozence a kojence není možné vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo ukončení léčby salmeterol/flu­tikason propionátem s ohledem na přínosy kojení pro dítě a přínosy léčby pro danou ženu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Salmeterol / Flutikason Cipla nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu, že přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků související s každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání nepřibývají žádné další nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky, které souvisejí se salmeterolem nebo flutikason-propionátem jsou uvedeny níže a jsou tříděny podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (>=1/10), časté (>=1/100 až <1/10), méně časté (>=1/1000 až <1/100), vzácné (<1/10000 až < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Frekvence byly odhadnuty z dat z klinických studií. Incidence u placeba nebyla zohledněna.

• ⁽¹⁾Často hlášené u placeba

• ⁽²⁾Velmi často hlášené u placeba

• ⁽³⁾Hlášené po dobu více než 3 let ve studii CHOPN

• ⁽⁴⁾Viz oddíl 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky P2 – agonistů, jako je tremor, palpitace a bolest hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Kvůli obsahu flutikason-propionátu se u některých pacientů může objevit chrapot a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní, hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy dutiny ústní a hrdla lze zmírnit výplachem dutiny ústní vodou nebo vyčištěním zubů po použití přípravku. Symptomatická kandidóza může být léčena místní protiplísňovou léčbou, při pokračující léčbě přípravkem Salmeterol/Flu­ticason Cipla.

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi nadledvin a retardace růstu u dospívajících (viz bod 4.4). Dospívající mohou mít rovněž zkušenost s výskytem úzkosti, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Z klinických studií nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování přípravkem Salmeterol/Flu­ticason Cipla, avšak údaje o předávkování oběma léčivými látkami jsou uvedeny níže:

Příznaky předávkování salmeterolem zahrnují závrať, zvýšení systolického krevního tlaku, tremor, bolest hlavy a tachykardii. Preferovanými antidoty jsou kardioselektivní P – blokátory, které se mají u pacientů s anamnézou bronchospasmu používat s opatrností. Pokud musí být léčba přípravkem Salmeterol/Flu­ticason Cipla zastavena v důsledku předávkování jeho P – agonistické složky, je třeba zvážit poskytnutí vhodné substituční léčby steroidy. Kromě toho se může vyskytnout i hypokalémie, a pak je třeba zvážit doplnění draslíku.

Akutní: Inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k dočasné supresi funkce nadledvin. To však nevyžaduje okamžitý zásah, protože funkce nadledvin je obnovena během několika dnů, což bylo ověřeno měřením plazmatické hladiny kortizolu.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nezbytná léčba systémovými kortikosteroidy. Po stabilizaci stavu se má v léčbě inhalačními kortikosteroidy pokračovat podáváním doporučené dávky, viz bod 4.4.: riziko adrenální suprese.

Monitorování adrenální rezervy může být nezbytné. V případech akutního a chronického předávkování flutikason-propionátem má terapie přípravkem Salmeterol/Flu­ticason Cipla pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiastmatikum salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest.

ATC kód: R03AK06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Salmeterol/Flu­ticason Cipla obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy účinku.

Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista P2 – adrenoreceptorů s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky konvenčních krátkodobě účinných P2 – agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbaci astmatu bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie astmatu s použitím inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu Dvanáctiměsíční studie GOAL (Gaining Optimal Astma Control) u 3416 dospělých a dospívajících pacientů s přetrvávajícím astmatem srovnávala bezpečnost a účinnost inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu oproti samotným inhalačním kortikosteroidům (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda byly dosaženy cíle při kontrole astmatu. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebylo dosaženo úplné kontroly** nebo nebylo dosaženo nejvyšší dávky hodnoceného léčiva. Studie GOAL ukázala, že kontroly astmatu bylo dosaženo u více pacientů léčených inhalační suspenzí salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu než u pacientů léčených samotnými inhalačními kortikosteroidy (IKS) a této kontroly bylo dosaženo při nižších dávkách kortikosteroidů.

Dobré kontroly astmatu bylo dosaženo rychleji u inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu

v tlakovém obalu než u samotného inhalačního kortikosteroidu. Doba léčby u 50% subjektů pro dosažení prvního individuálního týdne dobré kontroly byla 16 dnů pro inhalační suspenzi salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu ve srovnání s 37 dny pro skupinu s inhalačními kortikosteroidy. V podskupině astmatiků bez předchozí expozice steroidům byla doba do individuálního týdne dobré kontroly 16 dnů pro inhalační suspenzi salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu ve srovnání s 23 dny po léčbě inhalačními kortikosteroi­dy (IKS).

Celkové výsledky studie ukázaly

Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA (krátkodobě působící P2 – agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících P2 – agonistů (SABA), více než nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami u 318 pacientů s přetrvávajícím astmatem ve věku >= 18 let hodnotila bezpečnost a toleranci podávání inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojitá dávka) po dobu dvou týdnů. Studie ukázala, že zdvojnásobení inhalace každé síly inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu po dobu až 14 dnů mělo za následek mírné zvýšení nežádoucích účinků spojených s P -agonisty (třes, 1 pacient [1%] oproti 0, palpitace, 6 [3%] oproti 1 [<1%], svalové křeče, 6 [3%] oproti 1 [<1%]) a podobnou incidenci nežádoucích účinků spojených s kortikosteroidy (např. orální kandidóza, 6 [6%] oproti 16 [8%], chrapot, 2 [2%] oproti 4 [2%]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. Je třeba vzít v úvahu malé zvýšení nežádoucích účinků spojených s P2 -agonisty, pokud je lékařem zvažováno zdvojnásobení dávky inhalační suspenze salmeterolu a flutikasonu v tlakovém obalu u dospělých pacientů vyžadujících další krátkodobou léčbu (až 14 dnů) inhalačními kortikosteroidy.

SMART byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 28týdenní studie s paralelní skupinou v USA, která randomizovala 13176 pacientů pro salmeterol (50 mikrogramů dvakrát denně) a 13179 pacientů pro placebo přidané k jejich obvyklé léčbě astmatu. Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud byli ve věku >= 12 let, trpěli astmatem nebo užívali medikaci k léčbě astmatu (ale ne LABA). Při vstupu do studie bylo zaznamenáno výchozí použití inhalačních kortikosteroidů, ale ve studii nebylo požadováno. Primárním cílovým parametrem ve studii SMART byl kombinovaný počet úmrtí spojených s respiračním onemocněním a život ohrožujících příhod spojených s respiračním onemocněním.

Klíčové nálezy ze studie SMART: Primární cílový parametr

Klíčové výsledky ze studie SMART podle použití inhalačních steroidů na počátku: Sekundární cílový parametr

= nebylo možné vypočítat, protože ve skupině s placebem nebyly žádné příhody. Tučně vyznačené hodnoty rizika jsou statisticky významné na hladině 95%. Sekundární cílové parametry ve výše uvedené tabulce dosáhly statistické významnosti v celé populaci.). Sekundární cílové parametry ze všech kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících příhod nebo všech příčin hospitalizace nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačním podání salmeterolu v kombinaci s flutikason-propionátem byly farmakokinetické vlastnosti každé z těchto léčivých látek podobné farmakokinetickým vlastnostem pozorovaným po jejich samostatném podání. Pro účely farmakokinetiky tedy lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol působí lokálně v plicích a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických hladin. Kromě toho existují pouze omezené údaje o farmakokinetice salmeterolu z důvodu technické obtížnosti jeho stanovení v plazmě, protože plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců je v rozmezí přibližně 5–11% nominální dávky v závislosti na použitém inhalačním prostředku. U pacientů s astmatem byl pozorován nižší stupeň systémové expozice inhalačního flutikason-propionátu. K systémové absorpci dochází hlavně v plicích a je zpočátku rychlá a potom se prodlužuje. Zbytek inhalované dávky může být spolknut, ale jen minimálně přispívá k systémové expozici z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě a pre-systémové metabolizaci, což má za následek perorální biologickou dostupnost nižší než 1%. Při zvyšující se inhalační dávce dochází k lineárnímu zvýšení systémové expozice. Distribuce flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearence (1150 ml/min) a velkým distribučním objemem v rovnovážném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně 8 hodin.

Vazba na plazmatické proteiny je 91%.

Flutikason-propionát je velmi rychle odstraněn ze systémové cirkulace. Hlavní cestou je metabolismus na neaktivní metabolit karboxylové kyseliny působením enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Další neidentifikovatelné metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici. Renální clearence flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5% dávky se vylučuje močí, převážně ve formě metabolitů.

Hlavní část dávky se vylučuje stolicí ve formě metabolitů a nezměněného léčiva.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jediné obavy týkající se bezpečnosti pro použití u člověka odvozené od studií salmeterolu a flutikason-propionátu na zvířatech podávaných odděleně byly účinky spojené s nadměrným farmakologickým působením.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikos­teroidy vyvolávají malformace (rozštěp patra, malformace skeletu). Tyto výsledky experimentů na zvířatech se však nezdají být relevantní pro člověka s danými doporučenými dávkami. Studie na zvířatech se salmeterolem prokázaly embryofetální toxicitu pouze při vysokých úrovních expozice. Po současném podávání byl zjištěn zvýšený výskyt transpozice umbilikální artérie a neúplné osifikace okcipitální kosti u potkanů při dávkách souvisejících se známými abnormalitami vyvolanými glukokortikoidy. U hnacího plynu norfluranu bez freonů bylo prokázáno, že nemá u mnoha druhů zvířat vystavených denně po dobu dvou let toxické účinky při velmi vysokých koncentracích výparů, které výrazně převyšují hodnoty vyskytující se u pacientů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Norfluran (HFA 134a).

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Po použití nasaďte zpět kryt náustku tak, aby zapadl do správné polohy.

Nádobka obsahuje stlačenou tekutinu. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nádobku nepropichujte. Stejně jako u většiny inhalačních léčivých přípravků v tlakových nádobkách se může léčebný účinek tohoto léčivého přípravku snížit, je-li nádobka studená.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Hliníková nádobka s vhodným dávkovacím ventilem a polypropylenovým aplikátorem s víčkem proti prachu a indikátorem dávky v uzavřeném sáčku obsahujícím vysoušedlo.

Jedna nádobka je naplněna pro aplikaci 120 dávek.

1, 2 (spojená balení 2 × 1) nebo 3 (spojená balení 3 × 1) nádobky obsahující 120 dávek.

10 (spojená balení 10 × 1) nádobek obsahujících 120 dávek – pouze pro použití v nemocnici. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58–60, Box-19,

2018 Antverpy,

Belgie

Další informace o léčivu SALMETEROL/FLUTICASON CIPLA

Jak se SALMETEROL/FLUTICASON CIPLA podává: inhalační podání - suspenze k inhalaci v tlakovém obalu
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Tlakový obal
Velikost balení: 10X120DÁV H

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Cipla Europe NV, Antverpy
E-mail: michalp@pharma-service.cz
Telefon: 602 290 022