Souhrn údajů o přípravku (SPC) - SALAZOPYRIN EN
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
SALAZOPYRIN EN 500 mg enterosolventní tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 535 mg sulfasalzinu s povidonem, což odpovídá 500 mg sulfasalazinu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 5 mg propylenglykolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní tableta
Popis přípravku: žlutooranžové eliptické, mírně bikonvexní, potahované tablety označené na jedné straně „ KPh“ a na druhé straně „102“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Salazopyrin EN je je indikován
- k léčbě akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby
- k léčbě revmatoidní artritidy u dospělých
4.2 Dávkování a způsob podání
Perorální podání
Dávkování se upravuje individuálně podle tolerance pacienta a účinku léčby. U nemocných, kteří ještě nebyli léčeni přípravkem Salazopyrin EN, se doporučuje postupné zvyšování dávky prvních devět dnů. Tablety se polykají vcelku, nerozlomené a nerozdrcené.
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA
Dospělí (včetně starších pacientů)
Pro příznivý poměr mezi přínosem a rizikem léčby přípravkem Salazopyrin EN může být léčba zahájena v raných stádiích revmatoidní artritidy. Léčbu zahajujeme nízkou dávkou, 1000 mg denně po dobu 4 dnů, dále v příštích 4 dnech zvyšujeme na 1500 mg denně, jak je uvedeno v tabulce a dále na 2000 mg denně.
Někteří nemocní, i když nesnášejí 4 tablety denně, udávají klinické zlepšení i při nižších dávkách. Zkušenosti ukazují, že se účinek léčby projeví během 4-8 týdnů. Pokud se ani po 2-3 měsících nedosáhne uspokojivého účinku, lze dávku zvýšit až na 3 gramy denně. Současná léčba analgetiky a/nebo protizánětlivými léky se doporučuje nejméně do té doby, než se projeví příznivý účinek léčby sulfasalazinem.
Dávkovací schéma:
| 1-4. den | 5-8. den |
| |
| Ráno | 500 mg | 500 mg | 1000 mg |
| Večer | 500 mg | 1000 mg | 1000 mg |
ZÁNĚTLIVÁ STŘEVNÍ ONEMOCNĚNÍ (ulcerózní kolitida a Crohnova choroba)
Dospělí (včetně starších pacientů)
Akutní fáze: počáteční dávka 3-4 tablety (1,5-2g/den) 3krát nebo 4krát denně ve stejných dávkách. Dávku lze postupně navyšovat na 6-16 tablet (3-8 g/den) 3krát nebo vícekrát denně podávaných rozděleně v rovnoměrných dávkách.
Udržování remise: 4-6 tablet (2-3g/den) 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách.
Děti (od 6 let a starší)
Akutní fáze: 40-60 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách. Maximální denní dávka jsou 2g/den.
Udržování remise: 20-30 mg/kg tělesné hmotnosti/den, 3krát nebo vícekrát denně v rovnoměrných dávkách.
Pacienti s insuficiencí jater a/nebo ledvin viz bod 4.4.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na sulfasalazin a jeho metabolity, na sulfonamidy nebo salicyláty a na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Porfyrie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Byly hlášeny závažné infekce spojené s myelosupresí, včetně sepse a pneumonie. Pacienti, u nichž se během léčby sulfasalazinem rozvine nová infekce, by měli být pečlivě sledováni. Jestliže se u pacienta rozvine závažná infekce, má být podávání sulfasalazinu přerušeno. Je třeba postupovat obezřetně, zvažuje-li se použití sulfasalzinu u pacientů s opakující se nebo chronickou infekcí v anamnéze nebo se základním onemocněním, které může pacienty predisponovat k infekcím.
Před zahájením léčby přípravkem Salazopyrin EN by měl být zkontrolován krevní obraz, (včetně rozboru bílých krvinek) a jaterní funkce. V průběhu prvních 3 měsíců léčby by se tyto testy měly opakovat 1x za 14 dní. V dalších třech měsících léčby se tyto testy provádějí 1x měsíčně a posléze 1x za 3 měsíce nebo podle klinické potřeby. U všech pacientů musí být před zahájením léčby a v prvních 3 měsících léčby alespoň 1x měsíčně sledována funkce ledvin (včetně rozboru moči). Výskyt klinických příznaků, jako je bolest v krku, horečka, bledost, purpura nebo žloutenka během léčby sulfasalazinem může svědčit pro myelosupresi, hemolýzu nebo hepatotoxicitu. V případě výskytu těchto příznaků je třeba léčbu okamžitě přerušit a to ještě před vyhodnocením výsledků příslušných laboratorních testů (viz bod 4.4).
Sulfasalazin nemá být podáván pacientům s poruchou jaterních funkcí, s poruchou renálních funkcí nebo krevními dyskraziemi, jestliže případný přínos nepřeváží rizika jeho podávání.
Pacientům s těžkou alergií nebo astma bronchiale by měl být sulfasalazin podáván s opatrností.
Závažné reakce přecitlivělosti mohou zahrnovat postižení vnitřních orgánů, například hepatitidu, nefritidu, myokarditidu, syndrom připomínající mononukleózu (tj. pseudomononukleóza), hematologické abnormality (včetně hematofágní histiocytózy) a/nebo pneumonitidu včetně eosinofilní infiltrace.
U pacientů, kteří užívali různá léčiva včetně sulfasalazinu, byly hlášeny závažné život ohrožující systémové hypersenzitivní reakce, jako je např. poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom). Je důležité si uvědomit, že projevy časné manifestace hypersenzitivity jako je horečka nebo lymfadenopatie mohou být přítomny i bez zjevných projevů vyrážky. Pokud má pacient tyto symptomy, je třeba jej ihned vyšetřit. Pokud nelze určit alternativní etiologii sledovaných symptomů, podávání sulfasalazinu je třeba přerušit.
Velmi vzácně byly v souvislosti s použitím sulfasalazinu hlášeny závažné kožní reakce, některé z nich vedoucí k úmrtí, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Zdá se, že nejvyšší riziko výskytu těchto příhod u pacientů je v časné fázi léčby, přičemž k nástupu příhody ve většině případů dochází v prvním měsíci léčby. Při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí či jakéhokoli jiného příznaku přecitlivělosti má být užívání sulfasalazinu přerušeno.
Užití u dětí se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou může způsobit reakce obdobné sérové nemoci, proto se u těchto pacientů nedoporučuje sulfasalazin podávat.
U pacientů s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy může sulfasalazin, podobně jako jiné sulfonamidy, způsobit hemolytickou anemii.
Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její nedostatek (viz bod 4.6), což může mít za následek závažné poruchy krve (např. makrocytózu a pancytopenii).
Vzhledem k tomu, že sulfasalazin způsobuje vylučování krystalů močí a tvorbu ledvinových kamenů, je nutné zajistit dostatečný příjem tekutin.
Interference s laboratorními testy
U pacientů vystavených sulfasalazinu nebo jeho metabolitu mesalaminu/mesalazinu bylo hlášeno několik zpráv o možné interferenci se stanovením normetanefrinu v moči pomocí kapalinové chromatografie vedoucí k falešně pozitivnímu výsledku testu.
Sulfasalazin nebo jeho metabolity mohou interferovat v ultrafialové oblasti, zejména při vlnové délce 340 nm, a být tak příčinou interference s některými laboratorními testy, které využívají NAD(H) nebo NADP(H) k měření absorbance v oblasti této vlnové délky. K těmto testům patří například stanovení močoviny, amoniaku, LDH, a-HBDH nebo glukózy. Není vyloučeno, že při léčbě sulfasalazinem ve vysokých dávkách může také docházet k interferenci s testy na stanovení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), kreatinkinázy (CK-MB), glutamátdehydrogenázy (GLDH) nebo tyroxinu. Pokud jde o použitou metodiku, spojte se s laboratoří provádějící testy. U pacientů, kterým je sulfasalazin podáván, je při interpretaci těchto laboratorních výsledků třeba postupovat obezřetně. Výsledky je nutno interpretovat ve spojení s klinickými nálezy.
Přípravek Salazopyrin EN obsahuje propylenglykol
Příklady expozice propylenglykolu na základě denní dávky (viz bod 4.2) jsou následující:
- 16 tablet přípravku Salazopyrin EN podávaných dospělému s hmotností 70 kg může vést k expozici propylenglykolu 1,14 mg/kg/den.
- 2 tablety přípravku Salazopyrin EN podávané 6letému dítěti s tělesnou hmotností 20 kg mohou vést k expozici propylenglykolu 0,5 mg/kg/den.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současném používání digoxinu se sulfasalazinem bylo pozorováno snížené vstřebávání digoxinu.
Při současném podání sulfasalazinu a merkaptopurinu nebo jeho proléčiva azathioprinu byl díky inhibici enzymu thiopurin-methyltransferázy sulfasalazinem zaznamenán útlum kostní dřeně a leukopenie.
Souběžné perorální podání sulfasalazinu a methotrexátu pacientům s revmatoidní artritidou nemělo vliv na farmakokinetiku obou látek. Byl ale hlášen zvýšený výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, zvláště nauzey.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Reprodukční studie s potkany a králíky neprokázaly poškození plodu. Při dlouholetém používání ani v klinických studiích nebylo zaznamenáno žádné riziko teratogenních účinků. Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její nedostatek (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy, kdy se matkám, které byly během těhotenství léčeny sulfasalazinem, narodily děti s defektem neurální trubice. Jakou roli sulfasalazin při vzniku tohoto defektu hraje, však není známo. Vzhledem k tomu, že možné poškození plodu nelze úplně vyloučit, doporučuje se sulfasalazin v těhotenství používat pouze v nezbytných případech.
Kojení
Byla prokázána přítomnost sulfasalazinu a sulfapyridinu v mateřském mléce. U předčasně narozeného dítěte nebo dítěte s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy je nutná zvýšená opatrnost. U kojenců, jejichž matky užívaly sulfasalazin, byly hlášeny případy průjmů nebo stolice s příměsí krve. V těchto případech oba projevy ustoupily po vysazení sulfasalazinu.
Fertilita
Bylo prokázáno, že sulfasalazin narušuje mužskou fertilitu (oligospermie a infertilita). Tento účinek odeznívá do 2 - 3 měsíců po vysazení sulfasalazinu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Účinek sulfasalazinu na schopnost řízení motorových vozidel nebo obsluhu strojů nebyl systematicky hodnocen.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce, jsou tříděné podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).
| Třídy orgánových systémů dle MedDRA | Četnost | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Není známo | aseptická meningitida, pseudomembranózní kolitida |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | leukopenie |
| Méně časté | trombocytopenie† | |
| Není známo | pancytopenie, agranulocytóza, aplastická anemie, pseudomononukleóza*†, hemolytická anemie, makrocytóza, megaloblastická anemie | |
| Poruchy imunitního systému | Není známo | anafylaxe*, sérová nemoc |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté | ztráta chuti k jídlu |
|---|---|---|
| Není známo | deficit folátu*† | |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté | deprese |
| Poruchy nervového systému | Časté | závrať, bolest hlavy, porucha chuti |
| Není známo | encefalopatie, periferní neuropatie, porucha čichu | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté | tinitus |
| Srdeční poruchy | Není známo | myokarditida*†, perikarditida, cyanóza |
| Cévní poruchy | Není známo | bledost*† |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté | kašel |
| Méně časté | dyspnoe | |
| Není známo | intersticiální plicní onemocnění*, eosinofilní infiltrace, fibrózní alveolitida, orofaryngeální bolest*† | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | žaludeční potíže, nauzea |
| Časté | bolest břicha, průjem*, zvracení* | |
| Není známo | zhoršení ulcerózní kolitidy*, pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | žloutenka*† |
| Není známo | selhání jater*, fulminantní hepatitida*, hepatitida†, cholestatická hepatitida*, cholestáza* | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | purpura*†, pruritus |
| Méně časté | alopecie, kopřivka | |
| Není známo | poléková vyrážka s eosinofilií a celkovými projevy (DRESS syndrom)*†, epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)†, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)†, exantém, exfoliativní dermatitida†, angioedém*, toxická pustuloderma, lichen planus, fotosenzitivita, erytém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | artralgie |
| Není známo | systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Časté | proteinurie |
| Není známo | nefrotický syndrom, intersticiální nefritida, vylučování krystalů močí†, hematurie, nefrolitiáza* | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Není známo | reversibilní oligospermie† |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté | horečka† |
| Méně časté | otok obličeje | |
| Není známo | žluté zbarvení kůže a tělních tekutin* | |
| Vyšetření | Méně časté | zvýšení hladin jaterních enzymů |
| Není známo | indukce tvorby autoprotilátek |
* nežádoucí účinky pozorované po uvedení přípravku na trh
† viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Obdobně jako u ostatních sulfonamidů jsou nejčastějšími příznaky předávkování nauzea a zvracení.
Předávkování sulfasalazinu pravděpodobně nevede k těžké intoxikaci, s výjimkou nemocných se zhoršenou funkcí ledvin.
Léčba: symptomatická a podpůrná - časné vyprázdnění žaludečního obsahu, dostatek i.v. podaných tekutin ke zvýšení diurézy, alkalizace podáváním natrium bikarbonátu i.v. Vždy je třeba mít na paměti riziko oligurie a anurie. V případě vzniku anurie zahájíme dialýzu, u methemohemoglobinemie (cyanóza) podáváme methylénovou modř v dávce 1 - 2 mg/kg tělesné hmotnosti pomalu, nitrožilně. Při úplné blokádě krystaly případně následuje katetrizace ureterů, jinak převážně symptomatologická léčba. V případě sulfahemoglobinemie je vhodná transfúze.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva, kyselina aminosalicylová a podobné látky, ATC kód A07EC01
Mechanizmus účinku sulfasalazinu, který se bakteriálním působením ve střevě (štěpením azo-vazby) rozkládá a vytváří dva hlavní metabolity - sulfapyridin a mesalazin (5-kyselina salicylová) zůstává ne zcela objasněn. Protizánětlivé a imunomodulační účinky sulfasalazinu a jeho metabolitů byly pozorovány in vitro a na zvířecím modelu. V autoradiografických studiích na zvířatech byla prokázána jejich afinita k pojivové tkáni, dosažení relativně vysoké koncentrace v serózních tekutinách a stěnách střev či jaterních tkáních. Klinické studie u pacientů s ulcerózní kolitidou při rektálním podání naznačily, že hlavní terapeutický účinek má sulfapyridin a mesalazin. U revmatoidní artritidy lze však pouze obtížně specifikovat klinický význam jednotlivého působení sulfasalazinu, sulfapyridinu a mesalazinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
In vivo studie ukazují, že absolutní biologická dostupnost perorálně podaného sulfasalazinu je méně než 15 % mateřské látky. Ve střevě je sulfasalazin působením bakterií metabolizován na sulfapyridin a mesalazin. Sulfapyridin je poté stěnou střevní relativně dobře absorbován a z větší části metabolizován. Mesalazin zůstává z větší části v tlustém střevě a je vyloučen do stolice.
Absorpce: Po perorálním podání 1 g sulfasalazinu 9 zdravým mužským dobrovolníkům se méně než 15% dávky absorbovalo jako mateřská látka. 90 minut po podání byly u zdravých dobrovolníků zaznamenány detekovatelné sérové koncentrace sulfasalazinu. Maximální sérová koncentrace je dosažena po 3 - 12 hodinách s vrcholem (6 mcg/ml) za 6 hodin.
Oproti tomu vrcholové plazmatické koncentrace sulfapyridinu a mesalazinu je dosaženo za zhruba 10 hodin po podání. Tento delší čas koreluje s nutností gastrointestinálního transitu do nižších střevních etáží, kde dochází k metabolismu pomocí bakterií. Sulfapyridin se velmi dobře absorbuje z tlustého střeva a jeho odhadovaná biologická dostupnost je 60 %. Ve stejné studii bylo prokázáno, že se mesalazin vstřebává z gastrointestinálního traktu s mnohem nižší odhadovanou biologickou dostupností 10-30 %.
Distribuce: Po intravenózní injekci je vypočítaný distribuční objem (Vdss) sulfasalazinu 7,5 ± 1,6 litru. Sulfasalazin se silně váže na albumin (> 99,3 %), zatímco sulfapyridin se váže na albumin pouze ze 70 %. Acetylsulfapyridin, hlavní metabolit sulfapyridinu, se váže z 90 % na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace: Přibližně 15 % dávky sulfasalazinu je absorbováno jako mateřská látka a je do jisté míry metabolizováno v játrech na 2 metabolity. Pozorovaný plazmatický poločas intravenózního sulfasalazinu je 7,6 ± 3,4 hodiny. Primární cestou metabolismu sulfapyridinu je acetylace na acetylsulfapyridin. Míra metabolismu je závislá na fenotypu pacienta. U pacientů s dobrou schopností acetylace je střední plazmatický poločas sulfapyridinu 10,4 hodin, u pacientů se sníženou schopností acetylace je 14,8 hodin. Sulfapyridin může být rovněž metabolizován na 5-hydroxy-sulfapyridin (SPOH) a N-acetyl-5-hydroxy-sulfapyridin. Mesalazin se primárně metabolizuje jak v játrech, tak ve střevě na N-acetyl-5-aminosalicylovou kyselinu cestou nezávislou na acetylaci a souvisejícím fenotypu. Vzhledem k nízkým plazmatickým hladinám mesalazinu po perorálním podání nelze spolehlivě odhadnout jeho plazmatický poločas.
Eliminace: Absorbovaný sulfapyridin a mesalazin i jejich metabolity jsou primárně eliminovány močí jako volné metabolity nebo jako glukuronidované konjugáty. Větší část mesalazinu zůstává uvnitř kolon a je vyloučena jako mesalazin a acetyl-5-aminosalycilová kyselina stolicí. Vypočítaná clearance sulfasalazinu po intravenózním podání byla 1 litr/h. Renální clearance je odhadnuta na 37 % celkové clearance.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Dvouletá studie kancerogenity po perorálním podání byla provedena u samců i samic potkanů F344/N a myší B6C3F1. Sulfalazin byl testován na potkanech v dávkách 84 (496 mg/m2), 168 (991 mg/m2) a 337,5 (1991 mg/m2) mg/kg/den. U samců potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst incidence papilomů z přechodovýh buněk infiltrujících stěny močového měchýře. 2 (4 %) ze samic potkanů, které dostávaly dávku 337,5 mg/kg, měly papilom z přechodových buněk infiltrujících ledviny. Zvýšená incidence novotvarů močového měchýře a ledvin u potkanů byla rovněž spojena s vyšší tvorbou ledvinových kamenů a hyperplázií epitelu z přechodových buněk. Ve studii u myší byl sulfasalazin testován v dávkách 675 (2025 mg/m2), 1350 (4050 mg/m2) and 2700 (8100 mg/m2) mg/kg/den. Incidence hepatocelulárního adenomu nebo karcinomu u samců a samic myší byla významně vyšší než u kontrol, a to u všech testovaných dávek.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test), ani v testu genu HGPRT na buňky lymfomu u myší L51784 nevykazoval sulfasalazin mutagenicitu. Nicméně sulfasalazin ukázal nejasnou mutagenní odpověď v mikrojadérkovém testu kostní dřeně potkanů a myší a v testu periferních červených krvinek myší, dále při výměně sesterských chromatid, chromozálních aberacích a také mikrojadérkovém testu humánních lymfocytů.
V reprodukčních studiích u potkanů při dávkách 800 mg/kg/den (4800 mg/m2) byla u samců pozorována porucha fertility. U mužů léčených sulfasalazinem byla popsána oligospermie a neplodnost. Po vysazení léčby tyto účinky vymizely.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, kukuřičný škrob
Potahová vrstva: celacefát, propylenglykol (E 1520)
Leštidlo: bílý vosk, karnaubský vosk, emulgující glycerol-monostearát, makrogol 20 000, mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílá hranatá HDPE lahvička, pojistný oranžový šroubovací PP uzávěr, krabička.
Velikost balení: 500 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Šroubovací uzávěr je speciálně upraven pro pacienty s revmatoidní artritidou. Balení se snadno otevře např. pomocí tužky v případě oslabení ruky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
29/245/94-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 3. 1994
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 6. 2016
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 30. 8. 2023