SABRIL - souhrnné informace

1.   NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sabril 500 mg potahované tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vigabatrinum 500 mg

Pomocné látky se známým účinkem: 1 potahovaná tableta obsahuje 0,58 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: bílé nebo téměř bílé oválné, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a označené Sabril na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Sabril se užívá v kombinaci s dalšími antiepileptiky k léčbě rezistentní parciální epilepsie s i bez sekundární generalizace, kterou nelze uspokojivě zvládnout jinými antiepileptiky, nebo pokud nejsou jiné kombinace antiepileptik tolerovány.

Používá se v monoterapii infantilních spasmů (Westův syndrom).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Sabrilem může být zahájena pouze specialistou na epilepsii, neurologii nebo dětskou neurologii. Následné kontroly mají být prováděny pod dohledem odborníka na epilepsii, neurologii nebo dětskou neurologii.

Sabril se užívá jedenkrát nebo dvakrát denně, může se užívat před nebo po jídle.

Jestliže se kontrola epilepsie významně nelepší, léčba vigabatrinem má být ukončena. Vigabatrin by se měl postupně vysadit pod přísným lékařským dohledem.

Počáteční dávka 1 g denně má být přidána k současné pacientově antiepileptické léčbě. Je-li třeba, denní dávka může být postupně zvyšována vždy o 0,5 g v týdenních nebo delších intervalech v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Maximální účinnosti bývá obvykle dosaženo při použití dávek v rozmezí od 2 do 3 g denně. Nejvyšší doporučená dávka jsou 3 g denně. Neexistuje přesný vztah mezi plazmatickou koncentrací a účinností. Trvání účinku léku je závislé spíše na rychlosti resyntézy transaminázy GABA než na plazmatické koncentraci léku (viz body 5.1 a 5.2).

Doporučená počáteční dávka je 40 mg/kg/den. Doporučené udržovací dávky v závislosti na tělesné hmotnosti jsou:

Tělesná hmotnost: 10 až 15 kg

15 až 30 kg

30 až 50 kg

> 50 kg

Maximální doporučená dávka v každé hmotnostní kategorii by neměla být překročena. Dávka 3 g denně má být podávána pouze ve zvláštních případech a musí být pečlivě sledován výskyt možných nežádoucích účinků.

Kojenci - Monoterapie infantilních spasmů (Westův syndrom).

Doporučená počáteční dávka je 50 mg/kg/den. Pokud je to nutné, může být dávka postupně v týdenních intervalech zvyšována až do 150 mg/kg/den. Klinické odpovědi bývá dosaženo obvykle po 2 týdnech. Vyšší dávky byly podávány velmi malému počtu pacientů.

Protože se vigabatrin vylučuje ledvinami, je třeba věnovat zvýšenou opatrnost při podávání pacientům s clearance kreatininu nižší než 60 ml/min. Vzhledem ke snížené clearance u starších pacientů s normální nebo sníženou funkcí ledvin, je potřebná zvýšená opatrnost. Zvážena by měla být úprava dávky nebo dávkovacích intervalů. U těchto pacientů mohou být účinné nižší udržovací dávky přípravku. Tito pacienti musí být monitorováni kvůli nežádoucím účinkům, jako je sedace a zmatenost (viz bod 4.4 a 4.8).

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na vigabatrin nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

S výjimkou léčby infantilních spasmů léčba Sabrilem nemá být zahájena jako monoterapie.

U pacientů užívajících vigabatrin byl s vysokou prevalencí hlášen výskyt defektů zorného pole přibližně u 1/3 pacientů). Frekvence zjištěné v otevřené klinické studii jsou uvedeny v bodě 5.1. Defekty se objeví obvykle po několika měsících až letech léčby vigabatrinem. Stupeň omezení zorného pole může být závažný a může mít pro pacienta praktické důsledky. Většina pacientů s perimetricky potvrzenou poruchou nepociťuje žádné příznaky, proto je možné tento nežádoucí účinek spolehlivě zjistit pouze systematickou perimetrií, kterou je obvykle možné provést jen u pacientů starších 9 let. Specifická metoda vyvinutá k testování periferního vidění u dětí ve věku starších 3 let, která je založena na zrakových evokovaných potenciálech (VEP), je dostupná na vyžádání. Tato metoda v současnosti není schválena pro stanovení poruch zorného pole v souvislosti s vigabatrinem. U dospělých, kteří nejsou schopni spolupracovat při perimetrii, může být vhodná elektroretinografie (viz níže Defekty zorného pole).

Dostupná data naznačují, že poruchy zorného pole jsou nevratné i po ukončení léčby vigabatrinem. Omezení zorného pole po ukončení léčby vigabatrinem nelze vyloučit. Proto by měl být vigabatrin používán po pečlivém posouzení poměru přínosů a rizik ve srovnání s alternativní léčbou. Vigabatrin se nedoporučuje u pacientů s preexistujícími klinicky významnými poruchami zorného pole.

Pacienti mají podstoupit systematické vyšetření zaměřené na defekty zorného pole při zahájení léčby vigabatrinem, a poté v pravidelných intervalech. Testování zorného pole má pokračovat v 6měsíčních intervalech po celou dobu trvání léčby vigabatrinem.

Na základě dostupných dat je obvyklým charakteristickým rysem defektu zorného pole koncentrické zúžení zorného pole na obou očích, obecně větší nazálně než temporálně. V oblasti centrální části zorného pole (v mezích 30° excentricky) je často patrný prstencovitý nasální defekt.

Většina pacientů s perimetricky potvrzenými defekty nezaregistrovala spontánně žádné symptomy, ani v tom případě, kdy byl na perimetru pozorován těžký defekt.

Souhrnné údaje z průzkumu prevalence naznačují, že defekty zorného pole se vyvinou až u 1/3 pacientů užívajících vigabatrin. U mužů může být riziko vyšší než u žen. Frekvence výskytu zjištěné v otevřené klinické studii jsou uvedeny v bodě 5.1. Možná spojitost mezi rizikem poškození zorného pole a mírou užívání vigabatrinu z hlediska velikosti denní dávky (velikost denní dávky od 1 g do více než 3 g) a délky léčby byla prokázána v otevřené klinické studii.

Údaje ze systematického screeningu účastníků v klinických studiích naznačují, že riziko vzniku defektů zorného pole je s pokračováním terapie vigabatrinem nízké, pokud se u pacienta nevyskytly po 3 až 4 letech léčby.

Je-li to možné, je vhodný test zorného pole (perimetrie) za použití standardního statického perimetru (Humphrey nebo Octopus) nebo kinetického perimetru (Goldmannova). Tento test musí být proveden před zahájením léčby a pak v šestiměsíčních intervalech. Pro zjišťování DZP spojených s vigabatrinem je vhodnější statická perimetrie.

Elektroretinografie může být užitečná, ale měla by být použita pouze u dospělých, kteří nejsou schopni spolupracovat při perimetrii. Na základě dostupných dat prvý oscilační potenciál a 30Hz kmitočtová odpověď elektroretinogramu ukazuje srovnatelnost vigabatrinem asociovaných DZP. Odpovědi jsou opožděné a redukované pod normální limity. Takovéto změny nejsou viditelné u pacientů léčených vigabatrinem bez DZP.

Pacientovi nebo pečovateli musí být poskytnut důkladný popis četnosti a průvodních jevů vývoje DZP v průběhu léčby vigabatrinem. Pacient musí být poučen o nutnosti sdělit jakékoli zrakové problémy a symptomy, jež mohou souviset se zúžením zorného pole. Pokud se vyvinou zrakové symptomy, musí být pacient vyšetřen oftalmologem.

Je-li v průběhu sledování pozorováno zúžení zorného pole, je zapotřebí zvážit postupné vysazení vigabatrinu. Pokud je rozhodnuto v léčbě pokračovat, je třeba častější sledování (perimetrické), aby byla zjištěna progrese či hrozící defekt zraku.

Vigabatrin se nemá užívat současně s jinými retinotoxický­mi léky.

Na základě aktuálně dostupných údajů (k datu schválení doprovodných textů) defekty zorného pole mohou být následkem zvýšených hladin GABA v sítnici.

Současné užívání vigabatrinu a klonazepamu může zvýšit sedativní účinek nebo vést ke vzniku kómatu. Nutnost současného podávání musí být pečlivě posouzena.

Málokdy je možná perimetrie u dětí do 9 let. Velmi pečlivě musí být zváženo riziko léčby proti přínosu léčby pro dítě. V současné době není vytvořena metoda pro stanovení nebo vyloučení diagnózy defektů zorného pole dětí, u kterých nemůže být provedena standardní perimetrie. Specifická metoda vyvinutá k testování periferního vidění u dětí ve věku od 3 let, založená na zrakových potenciálech sítnicových polí (VEP), je dostupná na vyžádání. Tato metoda v současnosti není schválena pro stanovení poruch zorného pole v souvislosti s vigabatrinem. Jestliže metoda odhalí normální centrální zrakovou odpověď a chybějící periferní odpověď, musí být znovu posouzen poměr prospěchu a rizika léčby vigabatrinem a zváženo postupné vysazení přípravku. Přítomnost periferního vidění nevylučuje možnost rozvoje DZP. Elektroretinografie může být užitečná, ale měla by být použita pouze u dětí do 3 let.

Na základě výsledků studií na zvířatech (viz bod 5.3) se doporučuje sledovat u pacientů léčených vigabatrinem nežádoucí účinky postihující neurologické funkce.

Vzácně byly brzy po zahájení léčby vigabatrinem hlášeny příznaky encefalopatie, jako je zvýšená sedace, stupor a zmatenost ve spojitosti s nespecifickou aktivitou pomalých vln

v elektroence­falogramu. Rizikové faktory pro rozvoj těchto reakcí zahrnují vyšší než doporučenou úvodní dávku, rychlejší zvyšování dávky, než je doporučeno, a selhání ledvin. Tyto nežádoucí příhody byly po snížení dávky a vysazení vigabatrinu reverzibilní (viz bod 4.8).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při léčbě vigabatrinem u některých pacientů může zvýšit frekvence záchvatů včetně status epilepticus nebo se může objevit nový typ záchvatů (viz bod 4.8). Tento jev může být také následkem předávkování, poklesu plazmatické koncentrace současné antiepileptické léčby nebo paradoxním efektem.

Podobně jako u jiných antiepileptik náhlé vysazení vigabatrinu může vést ke vzniku tzv. „rebound“ záchvatů. Proto se v případech, kdy je třeba vigabatrin vysadit, doporučuje vysazovat jej pozvolna, postupným snižováním dávek po dobu 2 – 4 týdnů.

Vigabatrin je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou psychózy, depresí nebo behaviorálních poruch. V průběhu léčby vigabatrinem byly zaznamenány některé psychiatrické nežádoucí účinky (např. agitovanost, deprese, abnormální myšlení, paranoidní reakce). Tyto účinky se vyskytovaly u pacientů s psychiatrickou anamnézou i bez ní. Byly obvykle reverzibilní a vymizely při snížení dávky nebo postupném vysazování přípravku.

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u vigabatrinu. Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby v případě výskytu sebevražedných představ nebo chování okamžitě vyhledali lékaře.

Vigabatrin se vylučuje ledvinami, a proto má být užíván se zvýšenou opatrností u pacientů s clearance kreatininu nižší než 60 ml/min a u starších pacientů. U těchto nemocných mají být pečlivě monitorovány nežádoucí účinky, především projevy útlumu a zmatenosti (viz bod 4.2).

Byly hlášeny případy abnormálních nálezů při vyšetření mozku MRI (magnetic resonance imaging) zejména u mladších dětí léčených pro infantilní spasmy vysokými dávkami vigabatrinu. Klinický význam těchto nálezů je v současnosti neznámý.

Poruchy hybnosti zahrnující dystonii, dyskinezi a hypertonii byly hlášeny u pacientů léčených pro infantilní spasmy. Poměr přínosu a rizika léčby vigabatrinem by měl být zvážen u každého pacienta individuálně. Jestliže se nově objeví poruchy hybnosti během léčby vigabatrinem, má být zváženo snížení dávky nebo postupné vysazování vigabatrinu.

Přípravek Sabril obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že vigabatrin není metabolizován ani se neváže na bílkoviny a neindukuje enzymy jaterního cytochromu P450, které se podílejí na metabolizaci léků, jsou interakce s ostatními léky nepravděpodobné. Avšak v některých studiích bylo při současném podávání s vigabatrinem pozorováno snížení plazmatické hladiny fenytoinu o 16 – 33 %. Přesný důvod tohoto poklesu není zatím znám, nicméně ve většině případů se uvedená interakce nezdá být klinicky relevantní.

V průběhu klinických studií byly sledovány plazmatické koncentrace karbamazepinu, fenobarbitalu, primidonu a natrium-valproátu a žádné signifikantní interakce nebyly pozorovány.

Vigabatrin může vést ke snížení měřené plazmatické aktivity alaninaminotran­sferázy (ALT) a

v menším rozsahu i aspartátami­notransferázy (AST). Suprese ALT se pohybuje mezi 30 % až 100 %. Proto mohou být jaterní testy u pacientů užívajících vigabatrin kvantitativně nespolehlivé (viz bod 4.8).

Vigabatrin může zvýšit množství aminokyselin v moči, a to může vést k falešně pozitivním testům u určitých vzácně se vyskytujících genetických poruch metabolismu (např. alfa aminoadipová acidurie).

Současné užívání vigabatrinu a klonazepamu může zvýšit sedativní účinek nebo vést ke vzniku kómatu (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající kontrolované studie s vigabatrinem u těhotných žen nebyly provedeny. Vigabatrin nemá být podáván v těhotenství, pokud potenciální riziko pro plod není zdůvodněno klinickým přínosem pro pacientku .

Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně

Prevalence vrozených vad u dětí matek léčených antiepileptiky je 2 až 3násobně vyšší než v běžné populaci. Nejčastěji jsou hlášené rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Polyterapie antiepileptiky může být spojena s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, proto je důležité upřednostnit monoterapii, kdykoli je to možné.

Všem pacientkám, které mohou otěhotnět nebo jsou ve fertilním věku, má být poskytnuta odborná konzultace. Jestliže pacientka plánuje otěhotnět, je nutné antiepileptickou léčbu znovu přehodnotit. Jestliže pacientka otěhotní, nesmí být antiepileptická léčba náhle přerušena, protože zhoršení onemocnění může mít závažné následky pro matku a plod.

Riziko spojené s vigabatrinem

Ze spontánních hlášení jsou dostupné údaje o těhotných ženách užívajících vigabatrin, u jejichž potomků byly hlášeny vrozené vady nebo došlo ke spontánnímu potratu. Vzhledem k omezeným údajům a vzhledem k současné léčbě dalšími antiepileptiky nelze dospět k definitivnímu závěru, zda vigabatrin užívaný v těhotenství zvyšuje riziko malformací.

Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

O případném výskytu defektu zorného pole u dětí vystavených působení vigabatrinu in utero je k dispozici omezené množství údajů.

Kojení

Vigabatrin se vylučuje do lidského mateřského mléka. O účinku vigabatrinu na novorozence/kojence nejsou dostatečné informace. Je třeba rozhodnout, zda ukončit kojení nebo vysadit léčbu přípravkem Sabril. Při rozhodování je nutné zvážit výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro matku.

Fertilita

Studie na potkanech neprokázaly žádný vliv na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti s nekontrolovanou epilepsií obecně nesmí řídit ani manipulovat s potenciálně nebezpečnými stroji. Vzhledem ke skutečnosti, že v klinických studiích byla pozorována ospalost při užívání přípravku Sabril, pacienti mají být upozorněni na tuto skutečnost před zahájením léčby.

Významně mohou schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivnit také defekty zorného pole, které byly často hlášeny v souvislosti s užíváním Sabrilu. Pacient proto musí být pravidelně perimetricky kontrolován (viz bod 4.4). O případném vykonávání těchto činností rozhodne ošetřující lékař.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence výskytu jako:

velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Vyšetření*

Časté: zvýšení tělesné hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté: somnolence

Časté: porucha řeči, bolest hlavy, závrať, parestesie, poruchy koncentrace a paměti, mentální poruchy (porucha myšlení), třes

Méně časté: poruchy koordinace (ataxie), poruchy hybnosti, jako je dystonie, dyskineze a hypertonie, a to buď samostatně, nebo ve spojení s abnormálním nálezem při vyšetření MRI (viz bod 4.4) Vzácné: encefalopatie

Velmi vzácné: zánět očního nervu

Není známo: Byly hlášeny případy výskytu abnormálního MRI při vyšetření mozku (viz bod 4.4)

Poruchy oka:

Velmi časté: defekt zorného pole

Časté: rozmazané vidění, diplopie, nystagmus

Vzácné: onemocnění sítnice (např. periferní atrofie sítnice)

Velmi vzácné: atrofie optického nervu

Gastrointestinální poruchy

Časté: nauzea, zvracení, bolest břicha

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: alopecie

Méně časté: vyrážka

Vzácné: angioedém, kopřivka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: únava

Časté: edém, podrážděnost

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: hepatitida

Psychiatrické poruchy

Velmi časté: excitace (u dětí), agitovanost (u dětí)

Časté: agitovanost, agrese, nervozita, deprese, paranoidní reakce, insomnie

Méně časté: hypománie, mánie, psychotické poruchy

Vzácné: sebevražedné pokusy

Velmi vzácné: halucinace

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: artralgie

*Laboratorní údaje naznačují, že léčba vigabatrinem nezpůsobuje renální toxicitu. Bylo pozorováno snížení hodnot ALT a AST, které je považováno za důsledek inhibice těchto aminotranferáz vigabatrinem.

Brzy po zahájení léčby vigabatrinem byla popsána vzácná hlášení encefalopatických symptomů, jako je výrazná sedace, stupor a zmatenost ve spojení s nespecifickými pomalými vlnami na elektroencefa­logramu. Tyto nežádoucí účinky byly po snížení dávky nebo přerušení léčby vigabatrinem plně reverzibilní (viz bod 4.4).

Během léčby vigabatrinem byly hlášeny psychiatrické reakce. Ty se objevily u pacientů s psychiatrickou anamnézou i bez ní a po snížení dávky vigabatrinu nebo po jeho postupném vysazení byly obvykle reverzibilní (viz bod 4.4). Častým psychiatrickým nežádoucím účinkem v klinických studiích byla deprese, ale zřídka vyžadovala přerušení léčby vigabatrinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

4.9 Předávkování

Byly zaznamenány případy předávkování vigabatrinem. U popsaných případů předávkování se dávky přípravku pohybovaly v rozmezí od 7,5 do 30 g, i když bylo popsáno i požití 90 g. Téměř v polovině případů se jednalo o požití více léků. Nejčastějšími příznaky předávkování byly ospalost nebo kóma, dalšími méně častými vertigo, bolest hlavy, psychóza, respirační deprese nebo apnoe, bradykardie, hypotenze, agitovanost, podrážděnost, zmatenost, abnormální chování, poruchy řeči. Předávkování v žádném z případů nevedlo k úmrtí.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakopterape­utická skupina: antiepileptika, ATC kód: N03AG04 Vigabatrin je antiepileptikum s přesně definovaným mechanismem účinku. Léčba vigabatrinem vede ke zvýšení koncentrace GABA (gamaaminomáselné kyseliny), hlavního inhibičního neurotransmiteru v mozku. Vigabatrin je selektivní, ireverzibilní inhibitor transaminázy kyseliny gamaaminomáselné (GABA-T), enzymu zodpovědného za odbourávání GABA.

Kontrolované a dlouhodobé klinické studie prokázaly, že vigabatrin snižuje frekvenci záchvatů při „add-on“ léčbě u pacientů s epilepsií, která není uspokojivě zvládána konvenčními antiepileptiky nebo pokud je použit v monoterapii při infantilních spasmech.

Vigabatrin je účinné antiepileptikum zejména u komplexních parciálních záchvatů.

• V dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích byl vigabatrin podávan pacientů s epilepsií po dobu 4 měsíců a v nekontrolované studii, která zahrnovala i 16 pediatrických pacientů, kteří užívali vigabatrin od 1 do 30 měsíců (nejčastěji 11 měsíců).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vigabatrin je látka rozpustná ve vodě z gastrointes­tinálního traktu se vstřebává rychle a úplně. Rozsah absorpce není ovlivněn jídlem. Doba do dosažení maximální plasmatické koncentrace (tmax) je přibližně 1hodina.

Distribuce

Vigabatrin je široce distribuován, zdánlivý distribuční objem je o něco větší než celková tělesná voda. Vazba na plasmatické bílkoviny je zanedbatelná. Vztah plazmatické koncentrace vigabatrinu a koncentrace vigabatrinu v mozkomíšním moku k dávce je v doporučeném dávkovém rozmezí lineární. Nebyl nalezen přímý vztah mezi plazmatickými hladinami vigabatrinu a jeho účinností. Trvání účinku je závislé na rychlosti resyntézy transaminázy GABA.

Biotransformace

Vigabatrin není významně metabolizován. V plazmě nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Vigabatrin je vylučován renální exkrecí s terminálním poločasem 5–8 hodin. Perorální clearance (Cl/F) vigabatrinu je přibližně 7 l/h (tj. 0,10 l/h/kg). Přibližně 70 % jednorázově podané látky bylo zachyceno v nezměněné formě v moči v prvních 24 hodinách po podání.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické vztahy

Mezi plasmatickou koncentrací a účinností není přímá korelace. Trvání účinku léčivé látky závisí na rychlosti resyntézy GABA transaminázy.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti vigabatrinu byly zkoumány ve skupinách šesti novorozenců (15–26 dní), šesti kojenců a batolat (5–22 měsíců) a šesti dětí (4,6–14,2 roků) s refrakterní epilepsií. Po podání jednorázové dávky 37–50 mg/kg vigabatrinu ve formě perorálního roztoku bylo tmax přibližně 2,5 hodiny u novorozenců a kojenců a 1hodina u dětí. Průměrný terminální poločas vigabatrinu byl přibližně 7,5 hodiny u novorozenců, 5,7 hodiny u kojenců a 5,5 hodiny u dětí. Průměrné hodnoty Cl/F aktivního S-enanciomeru vigabatrinu byly u kojenců 0,591 l/h/kg a u dětí 0,446 l/h/kg.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie hodnotící bezpečnost u zvířat provedené u potkanů, myší, psů a opic prokázaly, že vigabatrin nemá signifikantní nežádoucí účinky na játra, ledviny, plíce, srdce ani zažívací trakt.

Retinální degenerace (retinotoxicita související s podáváním vigabatrinu) byla pozorována na mikroskopické úrovni u potkanů-albínů, kterým být vigabatrin podáván v potravě nebo sondou ve vysokých dávkách (100 a 300 mg/kg/den); nebyla pozorována u zvířat, kterým byl podáván inaktivní R enantiomer, ale byla pozorována při podávání aktivního S enantiomeru v dávce 150 mg/kg/den. U potkanů, psů a opic s normální pigmentací nebyla degenerace pozorována. Retinální změny byly u potkanů-albínů charakterizované jako fokální nebo multifokální poruchy organizace zevní jádrové vrstvy s přesunutím jader do oblasti tyčinek a čípků. Tyto léze byly pozorovány u 80–100 % zvířat při perorální dávce 300 mg/kg/den. Histologický vzhled těchto lézí byl podobný, jako byl pozorovaný u potkanů-albínů po nadměrné expozici světlu.

V mozku byly histologicky pozorovány mikrovakuolizace v bílé hmotě u potkanů a psů při dávkách 30 a 50 mg/kg/den a u myší při dávkách 100 mg/kg/den nebo vyšších.

Tento účinek byl způsoben oddělením zevní lamelární vrstvy myelinových vláken, což je změna charakteristická pro otok v bílé hmotě mozkové. U potkanů i psů (myši nebyly testované) byl otok v bílé hmotě mozkové reverzibilní po přerušení léčby vigabatrinem. U potkanů však přetrvávaly reziduální změny – zduření axonů a mineralizované mikročástice. U opic nebyly zaznamenány žádné léze po 6 letech léčby dávkami 50 a 100 mg/kg/den. U opic, které dostávaly dávku 300 mg/kg/den po dobu 16 měsíců, byly minimální mikrovakuolizace pozorovány se stejnými rozdíly mezi léčenými i kontrolními zvířaty.

Pokusy na zvířatech ukazují, že vigabatrin nemá negativní vliv na plodnost nebo vývoj mláděte. Nebyl zaznamenán teratogenní účinek v dávkách do 150 mg/kg (trojnásobek lidské dávky) u potkanů nebo v dávkách do 100 mg/kg u králíků. Avšak u králíků byl lehce zvýšen výskyt rozštěpu patra v dávkách 150–200 mg/kg.

U králíků souviselo podávání vigabatrinu s minimálním výskytem rozštěpu patra u plodu při dávce 150 (2%) a 200 (9%) mg/kg/den (trojnásobek až čtyřnásobek doporučené dávky u lidí). Posuzováno dle snížení tělesné hmotnosti a spotřeby potravy, byly tyto vyšší dávky toxické rovněž pro matku. Snížená tělesná hmotnost a různé kostní deformace byly pozorovány u plodů myší, kterým byla aplikována jednorázová dávka vigabatrinu 300 mg/kg intraperitoneálně (šestinásobek doporučené dávky u lidí); další účinky na embryo byly pozorovány po jednorázové dávce 450 mg/kg i.p. (devítinásobek doporučené lidské dávky) a to zvýšená resorpce a 2% incidence pupeční kýly; samičí úmrtnost byla pozorována po dávce 600 mg/kg i.p. Při perorálním podání v dávce do 150 mg/kg/den (trojnásobek doporučené lidské dávky), nebyl vigabatrin u potkanů teratogenní.

Studie s vigabatrinem neodhalily mutagenní ani kancerogenní účinky.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, povidon, sodná sůl karboxymethyl­škrobu, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol 8000.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/PVC blistr, krabička.

Velikost balení: 100 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

21/566/94-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 5. 1994

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 12. 2010

Další informace o léčivu SABRIL

Jak se SABRIL podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 100

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
sanofi-aventis, s.r.o., Praha
E-mail: cz-info@sanofi.com
Telefon: 233086111