RUZEB - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

20 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum 10 mg

10 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum 10 mg

5 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum) a ezetimibum 10 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

20 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 228,29 mg monohydrátu laktózy.

10 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 238,39 mg monohydrátu laktózy.

5 mg/10 mg: jedna tableta obsahuje 243,89 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

tableta

20 mg/10 mg: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní nepotahované tablety. Průměr tablety je 11 mm.

10 mg/10 mg: bílé až téměř bílé oválné bikonvexní nepotahované tablety, na jedné straně s vyražením E1 a na druhé straně s vyražením 1. Rozměry tablety jsou 15 mm x 7 mm.

5 mg/10 mg: bílé až téměř bílé kulaté ploché nepotahované tablety, na jedné straně s vyražením E2 a na druhé straně s vyražením 2. Průměr tablety je 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Primární hypercholeste­rolemie

Přípravek Ruzeb je indikován jako doplněk k dietním opatřením k léčbě primární hypercholeste­rolemie jako substituční léčba u dospělých pacientů, kteří jsou již dostatečně kompenzováni jednotlivými léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale jako samostatné přípravky.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Přípravek Ruzeb je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod jako substituční léčba u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (CHD, coronary heart disease) a s akutním koronárním syndromem (ACS, acute coronary syndrome) v anamnéze, kteří jsou již dostatečně kompenzováni jednotlivými léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale jako samostatnými přípravky.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Ruzeb je indikován u dospělých pacientů jejichž hypercholeste­rolemie je adekvátně kompenzována jednotlivě podávanými jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako je doporučená kombinace. Pacienti mají být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Ruzeb musí v dietě pokračovat.

Doporučená denní dávka je jedna tableta příslušné síly s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Ruzeb není vhodný pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, má být prováděna s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil. Přípravek Ruzeb není vhodnou variantou u pacientů, kteří potřebují být léčeni 40 mg dávkou rosuvastatinu.

Přípravek Ruzeb je nutno podávat > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ruzeb u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však uvést žádné doporučení týkající se dávkování.

Starší pacienti

U pacientů >70 let věku se doporučuje počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, má být prováděna s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil.

Dávkování u pacientů při poruše funkce ledvin

Žádná úprava dávkování není potřebná u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je doporučená úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Fixní kombinace dávek není pro zahajovací léčbu vhodná. Při zahajování léčby, jakož i při úpravě dávek, mají být použity jednosložkové přípravky. Užívání rosuvastatinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno u všech dávkování (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů při poruše funkce jater

U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutno dávkování upravovat. Přípravek Ruzeb se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebo těžkou dysfunkcí jater (Child-Pugh skóre >9). (Viz body 4.4 a 5.2.). Přípravek Ruzeb je kontraindikován u pacientů s aktivním jaterním onemocněním (viz bod 4.3).

Rasa

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinem (viz body 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní kombinace není pro počáteční léčbu vhodná. Zahájení léčby nebo úprava dávkování mají být prováděny s jednosložkovými přípravky.

Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinem (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Ruzeb.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování mají být prováděny s jednosložkovými přípravky.

Současná léčba

Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je přípravek Ruzeb podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5).

Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem Ruzeb. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s přípravkem Ruzeb nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěšnosti a rizika současné léčby a upravit dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně. Přípravek Ruzeb má být podáván jednou denně každý den přibližně ve stejnou dobu, s jídlem i bez jídla. Tablety se mají polykat vcelku a zapít vodou.

4.3. Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivé látky (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN)
• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření
• u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• u pacientů s myopatií
• u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na kosterní svalstvo

Při sledování účinků na kosterní svalstvo byly po uvedení na trh popsány případy myopatie a rabdomyolýzy u pacientů léčených všemi dávkami rosuvastatinu, a zvláště léčených dávkou >20 mg.

Po uvedení ezetimibu na trh byly rovněž hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy. Nicméně rabdomyolýza byla velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně při současné terapii ezetimibem s látkami, o nichž je známo, že bývají spojovány se zvýšením rizika rabdomyolýzy. Pokud je podezření na myopatii na podkladě svalových příznaků anebo je potvrzena na základě hodnot kreatinkinázy, mají být u pacientů okamžitě vysazeny současně podávaný ezetimib, jakékoli statiny, anebo další látky, o nichž je známo, že při současném podávání zvyšují riziko vzniku rabdomyolýzy. Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit o nezbytnosti okamžitého nahlášení jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (> 5 x ULN), je třeba v průběhu 5–7 dní provést potvrzující test. Jestliže opakovaná kontrola před zahájením léčby potvrdí CK >5 x ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Přípravek Ruzeb, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozičními faktory k myopatii / rabdomyolýze, např. s faktory:

• poruchy funkce ledvin
• hypotyreózou
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
• nadměrného požívání alkoholu
• věku nad 70 let
• stavů, u kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2)
• současného užívání fibrátů

U těchto pacientů má být riziko léčby posouzeno v souvislosti s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy výrazně zvýšeny (>5 ULN) léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo křeče, zvláště pokud jsou sdruženy s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5 x ULN) nebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí potíže v průběhu dne (i když jsou hodnoty CK <5 x ULN), je třeba léčbu přerušit. U asymptomatických pacientů není třeba hodnoty CK sledovat pravidelně.

Velmi vzácně byla v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu, zaznamenána hlášení o imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována oslabením proximálních svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.

• V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů léčených rosuvastatinem nebylo, v kombinaci s jinou léčbou, prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se kombinace rosuvastatinu/e­zetimibu a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním rosuvastatinu/e­zetimibu a fibrátů nebo niacinu má být bedlivě svažován s možnými riziky takových kombinací.

Přípravek Ruzeb se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, kteří mohou predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra

• V kontrolovaných studiích u pacientů, kteří dostávali současně ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (> 3krát horní hranice normálu [ULN]).

Před zahájením a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud je hladina sérových transamináz vyšší než trojnásobek horního limitu normálních hodnot.

U pacientů se sekundární hypercholeste­rolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem, je třeba před zahájením léčby přípravkem Ruzeb vyléčit základní onemocnění.

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou jaterní nedostatečností se těmto jedincům nedoporučuje přípravek Ruzeb podávat (viz bod 5.2).

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl rosuvastatin podáván ve vyšších dávkách, zvláště 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodný nebo přerušovaný. Neprokázalo se, že by proteinurie předcházela akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8).

Kyselina fusidová

Přípravek Ruzeb se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou ani během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se po dobu léčby kyselinou fusidovou musí léčba statinem přerušit. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně několika fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné obnovit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod bedlivým lékařským dohledem.

Rasa

Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl rosuvastatin podáván současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinem. Vždy je třeba zvážit jak prospěch z léčby rosuvastatinem/e­zetimibem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s některými inhibitory proteáz se, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Ruzeb, nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů, zvláště během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Diabetes mellitus

Některé nálezy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti s rizikem vzniku diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8% u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3% u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena. Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Ruzeb a fenofibrát, indikuje vyšetření žlučníku a léčba má být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Antikoagulancia

Pokud se přípravek Ruzeb přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Cyklosporin

Viz body 4.3 a 4.5.

Pediatrická populace

Přípravek Ruzeb se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 ti let vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Onemocnění jater a alkohol

Přípravek Ruzeb se musí používat se zvýšenou opatrností u pacientů konzumujících nadměrně alkohol anebo u pacientů s anamnézou jaterního onemocnění.

Intolerance laktózy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy případně malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace

Cyklosporin:

Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému zvýšení hodnot rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Současné podávání přípravku Ruzeb s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10 mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3 až 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací kontrolní skupiny, která dostávala samostatně ezetimib v jiné studii (n=17). V odlišné studii, u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohočetnou medikaci, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovým ezetimibem ve srovnání se souběžnými kontrolními subjekty, které dostávali ezetimib samostatně. Ve dvoucestné zkřížené studii provedené na 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den průměrně k 15% zvětšení AUC plochy pod křivkou cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinem u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučované kombinace

Inhibitory proteáz:

ačkoli není přesný mechanismus interakce známý, může současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy významně zvýšit expozici rosuvastatinem (viz bod 4.5 Tabulka). Například ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) projevilo trojnásobným zvýšením AUC, resp. sedminásobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. Současné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po bedlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinem (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka). Kombinace není vhodná pro zahajování léčby. Zahajování léčby, případně úpravy dávkování musí být prováděny monokomponentními přípravky a po nastavení vhodných dávek je možné přecházení na kombinaci fixních dávek patřičných sil.

Inhibitory transportních proteinů:

Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně jaterního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání přípravku Ruzeb s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů:

Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.

Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (>1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8). Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně 1,5krát a 1,7krát. Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, zvýšil ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová:

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika případů úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4

Ostatní interakce:

Antacida

Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hořečnatého vedlo ke snížení plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50%. Tento účinek byl zmírněn, pokud byla dávka antacid podána dvě hodiny před dávkou rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen.

Současné podání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Erytromycin:

Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% snížení AUC(0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450:

Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

• V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitamínu K:

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby případně zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná patřičná kontrola INR.

Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak, po uvedení přípravku na trh, se objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek Ruzeb přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva / hormonální substituční léčba (HSL):

Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o 26% a norgestrelu o 34%. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U žen současně užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

• V klinický studiích interakcí, neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (etinylestradiolu a levenorgestrelu).

Kolestyramin

Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55%. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Ezetimib

Současné podávání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u hypercholes­terolemických pacientů (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci, ve smyslu nežádoucích účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4). Riziko těchto příhod může být tudíž zvýšeno při současném podávání ezetimibu s rosuvastatinem. Doporučuje se přiměřené klinické monitorování těchto pacientů.

Jiná léčiva:

Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem. V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku níže):

Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinem, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Pokud se očekává zvýšení expozice (AUC) na dvounásobek, nebo vyšší, zahájí se denní dávkou 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinem nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s ritonavirem / atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným rosuvastatinem.

Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako „f“, beze změny jako „^“, snížení jako „1“.

Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější po­měr.

OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Kombinace není vhodná pro zahajování léčby. Zahajování léčby, případně úpravy dávkování musí být prováděny monokomponentními přípravky a po nastavení vhodných dávek je možné přecházení na kombinaci fixních dávek patřičných sil.

Pediatrická populace

Interakční studie byly prováděny pouze na dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Ruzeb je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodná antikoncepční opatření.

Těhotenství

Rosuvastatin

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka v průběhu užívání přípravku Ruzeb otěhotní, je nutné léčbu okamžitě přerušit.

Ezetimib

Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení

Rosuvastatin

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Ezetimib

Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita

O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu, z klinických studií, nejsou k dispozici žádné údaje Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit obsluhovat stroje

Tablety přípravku Ruzeb nemají žádný, nebo pouze omezený vliv na schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. Studie hodnotící účinky rosuvastatinu a /nebo ezetimibu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že v průběhu léčby byly hlášeny závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené pro rosuvastatin jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích jen méně než 4% pacientů užívajících rosuvastatin ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2396 pacientům nebo spolu se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byla srovnatelná.

Podle dostupných údajů v klinických studiích užívalo kombinaci rosuvastatinu a ezetimibu 1200 pacientů.

Z hlášení, která byla publikována v literatuře, nejčastějšími nežádoucími účinky kombinace rosuvastatinu a ezetimibu v léčbě hypercholeste­rolemických pacientů bylo zvýšení jaterních transamináz, gastrointestinální problémy a svalová bolest. Jedná se o známé nežádoucí účinky aktivních látek. Nicméně, farmakodynamické interakce, ve smyslu nežádoucích účinků mezi rosuvastatinem a ezetimibem, nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Tabulka nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).

Pro některé statiny byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• – sexuální dysfunkce

• – výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se zvyšující se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů byla v určitém časovém období léčby pozorována u méně než 1% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky z klinických studií a po uvedení přípravku na trh neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků z klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo

Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách >20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5× ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních příhod (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Laboratorní nálezy

• V kontrolovaných klinických studiích monoterapie, incidence klinicky významných zvýšení transamináz séra (ALT a/nebo AST > 3× ULN, několikrát po sobě) byla podobná u ezetimibu (0,5%) a placeba (0,3%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených ezetimibem a současně statinem a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla sdružena

• V klinických studiích, CPK >10× ULN bylo pozorováno u 4 z 1674 pacientů (0,2%), kterým byl ezetimib podáván v monoterapii, proti 1 ze 786 pacientů (0,1%), kterým bylo podáváno placebo a proti 1 z 917 pacientů (0,1%), kterým byl podáván ezetimib současně se statinem, resp. proti 4 z 929 pacientů (0,4%), kterým byl podáván pouze statin. Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu myopatie nebo rabdomyolýzy v závislosti na podávání ezetimibu ve srovnání s kontrolními skupinami, které dostávaly placebo nebo samostatně statin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rosuvastatinu/e­zetimibu u dětí a dospívajících mladších 18ti let nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin:

• V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK >10× ULN a svalové příznaky po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Ezetimib:

Pediatričtí pacienti (6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholeste­rolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (> 3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1% (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0% ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (> 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

• V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvas­tatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; pokud jde o zvýšení CPK (>10násobek ULN), byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

4.9. Předávkování 

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholeste­rolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Několik případů předávkování ezetimibem bylo hlášeno; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.

Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.

V případě předávkování mají byt zavedena symptomatická a podpůrná opatření. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza nemá pravděpodobně význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů.

ATC kód: C10BA06 rosuvastatin a ezetimib

Přípravek Ruzeb (ezetimib / rosuvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku

Rosuvastatin

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzym omezující rychlost konverze 3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Základním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na površích buněk, čímž zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL a potlačuje jaterní syntézu VLDL, čímž snižuje celkové množství VLDL a LDL částic.

Ezetimib

Ezetimib je nová třída lipidy-snižujících látek, která selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanizmus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-cholesterolu. Snižuje rovněž ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA (viz Tabulka 1). Rosuvastatin snižuje rovněž poměry LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 1: odpověď na dávku u pacientů s primární hypercholeste­rolemií (typ IIa a typ IIb) (upravené průměrné procento změny z výchozí hodnoty)

Léčebného účinku je dosaženo během 1 týdne po zahájení léčby a 90% maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo během 4 týdnů a po tom se udržuje.

Ezetimib

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem je snížený odvod cholesterolu ze střeva do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholes­terolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o 54% ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [¹⁴C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, etinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Současné podávání rosuvastatinu s ezetimibem

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání kombinace statinu s ezetimibem je účinné na snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (ACS) v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Primární hypercholeste­rolemie

6týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila bezpečnost a účinnost 10 mg ezetimibu přidaného ke stálé terapii rosuvastatinem ve srovnání s titrací dávky rosuvastatinu z 5 mg na 10 mg anebo z 10 mg na 20 mg (n=440). Souhrnné údaje odhalily, že ezetimib přidaný k stálé dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snižoval LDL-C o 21%. Naproti tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL-C o 5,7% (rozdíl mezi skupinami 15,2%, p<0,001). Individuálně, ezetimib s rosuvastatinem 5 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl 12,3%, p<0,001), a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížily LDL-C více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl 17,5%, p<0,001).

6týdenní randomizovaná studie byla navržena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti samotného rosuvastatinu 40 mg anebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (n=469). Významně více pacientů, kteří dostávali rosuvastatin v kombinaci s ezetimibem než rosuvastatin samotný, dosáhlo svého ATP III LDL-C cíle (<100 mg/dl, 94% vs. 79,1%, p<0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný ke snížení aterogenního lipidového profilu v této vysoce rizikové populaci.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie hodnotila úroveň snížení LDL v každém rameni studie (rosuvastatin 10 mg / ezetimib 10 mg; rosuvastatin 20 mg / ezetimib 10 mg; simvastatin 40 mg / ezetimib 10 mg; simvastatin 80 mg / ezetimib 10 mg). Snížení z výchozích hodnot s kombinacemi nízkých dávek rosuvastatinu bylo 59,7%, významně lepší než s kombinacemi nízkých dávek simvastatinu, 55,2% (p<0,05). Léčba s kombinací vysoké dávky rosuvastatinu snížila LDL-C o 63,5% ve srovnání s kombinací vysoké dávky simvastatinu, snížení o 57,4% (p<0,001).

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím rosuvastatin a s referenčním přípravkem obsahujícím ezetimib u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz. bod 4.2 „Informace o použití v pediatrické populaci“).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Léčba rosuvastatinem s ezetimibem

Současné podání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u hypercholes­terololemických pacientů k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu. Farmakodynamické interakce ve smyslu nežádoucích účinků, mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.

Rosuvastatin

Absorpce

Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20%.

Distribuce

Rosuvastatin se do značné míry vychytává játry, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90% rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10%). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s využitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50% méně účinný než rosuvastatin, přičemž lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90% vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Přibližně 90% dávky rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek se vyloučí močí. Přibližně 5% se v nezměněné formě vylučuje močí. Poločas plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s vyšší dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7%). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita

Systémová expozice rosuvastatinu se v závislosti na dávce zvyšuje. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví nemá u dospělých relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií byla podobná farmakokinetice u dospělých dobrovolníků (viz níže „Pediatrická populace“).

Rasa

Farmakokinetické studie prokazují přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců na hemodialýze byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50% vyšší.

Porucha funkce jater

Ve studii s pacienty s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinem u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla však systémová expozice rosuvastatinem nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus

Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinem. Individuální polymorfismy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinem, resp. se zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávky přípravku Ruzeb.

Pediatrická populace

S rosuvastatinem (podávaným v tabletách) byly provedeny dvě farmakokinetické studie u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií 10 až 17 let nebo 6 až 17 let (celkově 214 pacientů), které ukázaly, že expozice u pediatrických pacientů se jeví srovnatelnou, případně nižší než u dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinem byla, s ohledem na dávku a dobu podávání, v průběhu doby přesahující 2 roky předvídatelná.

Ezetimib

Absorpce

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) během 1 až 2 hodin dosahuje ezetimib-glukuronid a během 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání. Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Ezetimib a ezetimib-glukuronid se z 99,7% a 88 až 92% vážou na bílkoviny lidské plazmy.

Biotransformace

Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20% a 80–90% celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.

Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace

Po perorálním podání ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93% celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78% podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a 11% z moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě detekovatelná žádná radioaktivita.

Speciální populace

Věk a pohlaví

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (> 65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20%) než u mužů. Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku, na základě pohlaví, nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin

Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota ClC ^30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvýšena přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Další pacient v uvedené studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně vyšší expozici celkovým ezetimibem.

Porucha funkce jater

Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 5–6) zvýšila, ve srovnání se zdravými jedinci, přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh 7–9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibem u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre Child-Pugh >9) se těmto pacientům nedoporučuje přípravek Ruzeb podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je mezi dětmi >6 let a dospělými podobná. Farmakokinetické údaje u pediatrické populace <6 let nejsou dostupné. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s homozygotní familiární hypercholeste­rolemií (HoFH), heterozygotní familiární hypercholeste­rolemií (HeFH) nebo sitosterolemií.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím kombinované terapie. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se u potkanů vyskytly pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími, než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, snížení počtu kaudálních obratlů).

Rosuvastatin

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozicích podobných jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře účinek na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla po vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla patrná u potkanů, provázena nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat, při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice.

Ezetimib

Studie se zvířaty, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl po dobu 4 týdnů podáván ezetimib (>0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak, v jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy a ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenním u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Současné podávání ezetimibu s lovastatinem mělo embryoletální účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy

mikrokrystalická celulóza

sodná sůl kroskarmelózy

krospovidon typ A

povidon K30

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistr, příbalová informace, papírová krabička.

Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o.o.,

Pieňków 149

05–152 Czosnów

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ruzeb 20 mg/10 mg tablety: 31/937/16-C

Ruzeb 10 mg/10 mg tablety: 31/936/16-C

Ruzeb 5 mg/10 mg tablety: 31/935/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 5. 2018

Další informace o léčivu RUZEB

Jak se RUZEB podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Adamed Sp. z o.o., Czosnów
E-mail: adamed.cz@adamed.com.pl
Telefon: +420 221 511 061