REKAMBYS 600, 900 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REKAMBYS 600 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

REKAMBYS 900 mg injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2ml injekční lahvička

Jedna injekční lahvička obsahuje 600 mg rilpivirinu.

3ml injekční lahvička

Jedna injekční lahvička obsahuje 900 mg rilpivirinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

Bílá až téměř bílá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek REKAMBYS je indikován, v kombinaci s injekcemi kabotegraviru, k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a dospívajících (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 35 kg), kteří jsou virologicky suprimováni (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml) na stabilním antiretrovirovém režimu bez současných nebo minulých důkazů virové rezistence na látky ze třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) a inhibitorů integrázy (INI) a bez virologického selhání při léčbě těmito látkami (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být předepisována lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV. Každou injekci má podat zdravotnický pracovník.

Před zahájením léčby přípravkem REKAMBYS má zdravotnický pracovník pečlivě vybrat pacienty, kteří souhlasí s požadovaným schématem podávání injekce a má pacienty poučit o důležitosti dodržování návštěv naplánovaných k podání dávky, aby byla zachována virová suprese a snížilo se riziko virologického reboundu a potenciálního rozvoje rezistence spojené s vynechanými dávkami.

Po ukončení léčby přípravkem REKAMBYS v kombinaci s injekcí kabotegraviru je nezbytné přijmout alternativní, plně supresivní antiretrovirový režim nejpozději jeden měsíc po poslední injekci při dávkování jednou za měsíc nebo dva měsíce po poslední injekci při dávkování každé 2 měsíce (viz bod 4.4).

Ohledně doporučeného dávkování je třeba si přečíst souhrn informací k předepisování přípravku s obsahem kabotegraviru v injekci.

Dávkování

Léčbu přípravkem REKAMBYS (injekcí rilpivirinu) lze zahájit perorální úvodní léčbou nebo bez ní (zahájení injekční léčby přímo).

Zdravotnický pracovník a pacient se mohou rozhodnout užívat tablety s rilpivirinem jako perorální úvodní léčbu před zahájením léčby injekcemi rilpivirinu k posouzení snášenlivosti rilpivirinu (viz tabulka 1) nebo přistoupí přímo k léčbě injekcemi rilpivirinu (viz tabulky 2 a 3, doporučené dávkování jednou za měsíc, resp. každé 2 měsíce).

Dospělí a dospívající (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 35 kg)

Perorální úvodní léčba

Pokud se používá jako perorální úvodní léčba před zahájením léčby přípravkem REKAMBYS, má se přibližně 1 měsíc (nejméně 28 dní) užívat rilpivirin v perorálních tabletách spolu s kabotegravirem v perorálních tabletách k posouzení snášenlivosti rilpivirinu a kabotegraviru. Jedna 25mg tableta rilpivirinu se má užívat jednou denně s jídlem a spolu s jednou 30mg tabletou kabotegraviru (viz tabulka 1).

Tabulka 1 Dávkovací schéma perorální úvodní léčby

^a viz tabulka 2 s dávkovacím schématem injekce jednou za měsíc, a tabulka 3 s dávkovacím schématem injekce každé

2 měsíce.

Dávkování každý měsíc

Zahajovací injekce (900 mg, což odpovídá 3 ml)

Poslední den stávající antiretrovirové léčby nebo perorální úvodní léčby je doporučenou zahajovací injekční dávkou jednorázová intramuskulární injekce 900 mg rilpivirinu.

Pokračovací injekce (600 mg, což odpovídá 2 ml)

Po zahajovací injekci je doporučenou pokračovací injekční dávkou jednorázová intramuskulární injekce 600 mg rilpivirinu jedenkrát měsíčně. Pacientům lze injekce podávat až 7 dní před datem podání podle měsíčního schématu podávání injekcí nebo až 7 dní po něm.

Tabulka 2 Doporučené měsíční dávkovací schéma intramuskulárních injekcí

Dávkování každé 2 měsíce

Zahajovací injekce – s odstupem 1 měsíce (900 mg, což odpovídá 3 ml)

Poslední den stávající antiretrovirové léčby nebo perorální úvodní léčby je doporučenou zahajovací injekční dávkou jednorázová 900mg intramuskulární injekce rilpivirinu.

O měsíc později se má podat druhá 900mg intramuskulární injekce. Pacientům lze druhou 900mg injekci podat až 7 dní před plánovaným datem podání dávky nebo až 7 dní po něm. Pokračovací injekce – s odstupem 2 měsíců (900 mg, což odpovídá 3 ml)

Po zahajovacích injekcích je doporučenou pokračovací injekční dávkou jednorázová 900mg intramuskulární injekce rilpivirinu podávaná každé 2 měsíce. Pacientům lze injekce podávat až 7 dní před datem podání injekce podle dvouměsíčního injekčního schématu nebo až 7 dní po něm.

Tabulka 3 Doporučené dávkovací schéma intramuskulárních injekcí každé 2 měsíce

Doporučené dávkování při přechodu z podávání injekcí každý měsíc na podávání každé 2 měsíce Pacienti přecházející z pokračovacího schématu podávání injekcí každý měsíc na pokračovací injekční schéma podávání každé 2 měsíce mají dostat jednu intramuskulární injekci s 900 mg přípravku REKAMBYS jeden měsíc po poslední pokračovací injekční dávce 600 mg přípravku REKAMBYS a poté 900 mg každé 2 měsíce.

Doporučené dávkování při přechodu z podávání injekcí každé 2 měsíce na podávání každý měsíc Pacienti přecházející z pokračovacího schématu podávání injekcí každé 2 měsíce na pokračovací injekční schéma podávání každý měsíc mají dostat jednu intramuskulární injekci s 600 mg přípravku REKAMBYS dva měsíce po poslední pokračovací injekční dávce 900 mg přípravku REKAMBYS a poté 600 mg každý měsíc.

Vynechané dávky

Pacienti, kteří vynechají návštěvu určenou k podání injekce, mají být znovu klinicky vyšetřeni, aby se zajistilo, že obnovení léčby je vhodné. Doporučené dávkování po vynechaných injekcích viz tabulky 4 a 5.

Vynechání injekce podávané jednou měsíčně (perorální podávání k náhradě až 2 po sobě jdoucích měsíčních injekcí)

Pokud pacient plánuje vynechání plánované injekce o více než 7 dní, lze k náhradě až 2 po sobě jdoucích měsíčních návštěv k podání injekce použít každodenní perorální léčbu (jedna tableta rilpivirinu [25 mg] a jedna tableta kabotegraviru [30 mg]). O perorálním přemostění jinou plně supresivní antiretrovirovou terapií (ART) (především založenou na INI) jsou k dispozici omezené údaje, viz bod 5.1.

První dávka perorální léčby se má užít 1 měsíc (± 7 dní) po poslední injekční dávce přípravku REKAMBYS a kabotegraviru. Injekční podávání se má obnovit v den dokončení perorálního podávání, jak je doporučeno v tabulce 4.

Pokud je třeba pokrýt potřebu na více než dva měsíce, tj. kvůli vynechání více než dvou měsíčních injekcí, má se měsíc (± 7 dní) po poslední injekci přípravku REKAMBYS zahájit alternativní perorální režim.

Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku REKAMBYS po vynechání injekcí nebo po perorální terapii u pacientů, kterým jsou injekce podávány jednou měsíčně

> 2 měsíce: Léčbu u pacienta obnovte dávkou 900 mg a poté pokračujte ve schématu podávání injekcí jednou měsíčně 600 mg.

Vynechání injekce podávané každé 2 měsíce (perorální podávání nahrazující 1 injekci podávanou každé 2 měsíce)

Pokud pacient plánuje vynechání plánované návštěvy k podání injekce o více než 7 dní, lze k náhradě jedné návštěvy k podání injekce „jednou za dva měsíce“ použít každodenní perorální léčbu (jedna tableta rilpivirinu [25 mg] a jedna tableta kabotegraviru [30 mg]). O perorálním přemostění jinou plně supresivní antiretrovirovou terapií (ART) (především založenou na INI) jsou k dispozici omezené údaje, viz bod 5.1.

První dávku perorální léčby je nutno užít 2 měsíce (± 7 dní) po poslední injekční dávce přípravku REKAMBYS a kabotegraviru. Injekční podávání je nutno obnovit v den dokončení perorálního podávání, jak je doporučeno v tabulce 5.

Pokud je třeba pokrýt potřebu na více než dva měsíce, tj. kvůli vynechání více než jedné injekce „jednou za 2 měsíce“, musí se dva měsíce (± 7 dní) po poslední injekci přípravku REKAMBYS zahájit alternativní perorální režim.

Tabulka 5 Doporučené dávkování přípravku REKAMBYS po vynechání injekcí nebo po perorální terapii u pacientů, kterým jsou injekce podávány jednou za 2 měsíce

Zvláštní populace

Starší pacienti

O použití přípravku REKAMBYS u pacientů ve věku > 65 let jsou jen omezené informace. U starších pacientů není úprava dávkování přípravku REKAMBYS potřebná (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování potřebná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu se kombinace přípravku REKAMBYS se silným inhibitorem CYP3A se má používat pouze, pokud přínosy převáží nad riziky. Subjekty s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min/1,73 m² nebyly do studií fáze 3 zařazeny. O subjektech na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje, i když rozdíly ve farmakokinetice se u této populace nepředpokládají (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skóre A nebo B dle Childa a Pugha) není úprava dávkování potřebná, nicméně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Ohledně pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné údaje; proto se přípravek REKAMBYS u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku REKAMBYS u dětí ve věku méně než 12 let a u dospívajících s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Intramuskulární podání.

Je nutno dbát na to, aby se zamezilo neúmyslné intravaskulární aplikaci přípravku REKAMBYS. Suspenze má být injikována pomalu (viz bod 4.4).

Před podáním se má injekční lahvička přípravku REKAMBYS nechat ohřát na pokojovou teplotu.

Ohledně návodu k podání viz „Návod k použití“ v příbalové informaci. Při přípravě injekční suspenze je nutné pečlivě dodržovat tyto pokyny, aby se zamezilo úniku přípravku.

Přípravek REKAMBYS se vždy má podávat s injekcí kabotegraviru. Přípravek REKAMBYS a injekce kabotegraviru se při jedné návštěvě má podávat do různých míst gluteálního svalu. Na pořadí injekcí nezáleží.

Při podávání přípravku REKAMBYS má zdravotnický pracovník brát v úvahu pacientův index tělesné hmotnosti (BMI), aby se zajistilo, že délka jehly bude postačovat na dosažení gluteálního svalu. Balení obsahuje 1 injekční jehlu (viz bod 6.5).

Injekční lahvičku je třeba pevně držet a celých 10 sekund jí silně třepat. Injekční lahvičku je třeba obrátit dnem vzhůru a zkontrolovat, zda došlo k resuspendaci. Má mít homogenní vzhled. Pokud suspenze není homogenní, injekční lahvičku je třeba protřepat znovu. Viditelné malé vzduchové bubliny jsou normální.

Injekce se musí podávat do ventrogluteální (doporučeno) nebo dorzogluteální oblasti.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s následujícími léčivými přípravky (viz bod 4.5):

• antikonvulziva karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
• antimykobakteriální látky rifabutin, rifampicin, rifapentin
• systémový glukokortikoid dexamethason, kromě léčby jedinou dávkou - třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko rezistence po vysazení léčby

K minimalizaci rizika vzniku virové rezistence je nezbytné nejpozději měsíc po poslední měsíční injekci rilpivirinu nebo dva měsíce po poslední injekci rilpivirinu podávané každé 2 měsíce přijmout alternativní, plně supresivní antiretrovirový režim.

Pokud se předpokládá virologické selhání, musí se alternativní režim přijmout co nejdříve.

Dlouhodobé působení injekcí rilpivirinu

Reziduální koncentrace rilpivirinu mohou v systémovém oběhu pacientů zůstávat dlouhou dobu (u některých pacientů až 4 roky) a při vysazování rilpivirinu je třeba je brát v úvahu (viz body 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Výchozí faktory spojené s virologickým selháním

Před zahájením léčebného režimu se má vzít v úvahu, že multivariační analýzy ukazují, že kombinace nejméně 2 z následujících výchozích faktorů mohou být spojeny se zvýšeným rizikem virologického selhání: archivované mutace spojené s rezistencí na rilpivirin, podtyp HIV-1 A6/A1 nebo BMI ≥ 30 kg/m². Dostupné údaje naznačují, že k virologickému selhání dochází častěji, pokud jsou tito pacienti léčeni dle schématu dávkování každé 2 měsíce v porovnání s měsíčním dávkovacím režimem. U pacientů s neúplnou nebo nejistou terapeutickou anamnézou bez analýz rezistence před léčbou se vyžaduje opatrnost za přítomnosti buď BMI ≥ 30 kg/m² nebo podtypu HIV-1 A6/A1 (viz bod 5.1).

Reakce po podání injekce

Náhodné intravenózní podání může vést k nežádoucím účinkům v důsledku dočasně vysokých plazmatických koncentrací. V klinických studiích byly během několika minut po injekci rilpivirinu hlášeny závažné reakce po podání injekce. Tyto příhody zahrnovaly příznaky, jako je dušnost, bronchospasmus, agitovanost, křeče v břiše, vyrážku/kopřivku, závrať, zarudnutí, pocení, necitlivost v ústech, změny krevního tlaku a bolest (např. zad a na hrudi). Tyto příhody byly velmi vzácné a během několika minut po injekci začaly ustupovat. Někteří pacienti dostávali podle uvážení ošetřujícího lékaře symptomatickou léčbu.

Při přípravě na podání a při podávání rilpivirinu pečlivě dodržujte Návod k použití (viz bod 4.2). Pacienti mají být po podání injekce krátce sledováni (asi 10 minut). Pokud se u pacienta objeví reakce po podání injekce, je třeba zajistit monitorování a léčbu, jak je klinicky indikováno.

Kardiovaskulární

Rilpivirin se má používat opatrně, pokud se podává současně s léčivým přípravkem, o němž je známo, že vyvolává riziko torsade de pointes. Při supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl perorálně podávaný rilpivirin spojen s prodloužením intervalu QTc na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). Perorálně podávaný rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky relevantními účinky na interval QTc. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích rilpivirinu jsou srovnatelné s koncentracemi během takové perorální léčby rilpivirinem.

Koinfekce HBV/HCV

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B byli ze studií s rilpivirinem vyloučeni. Nasazovat rilpivirin u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B se nedoporučuje. U pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B léčených perorálně rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených perorálně rilpivirinem, kteří virem hepatitidy B koinfikováni nebyli. Lékaři se mají řídit platnými stanovisky v pokynech k léčbě infekce HIV u pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B.

U pacientů s koinfekcí virem hepatitidy C jsou k dispozici jen omezené údaje. U pacientů koinfikovaných virem hepatitidy C léčených perorálně rilpivirinem byla incidence zvýšení jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených perorálně rilpivirinem, kteří virem hepatitidy C koinfikováni nebyli. Farmakokinetická expozice rilpivirinu podávanému perorálně a injekčně u koinfikovaných pacientů byla srovnatelná s expozici u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy C. U pacientů s koinfekcí virem hepatitidy C se doporučuje sledování jaterních funkcí.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Rilpivirin se k léčbě infekce HIV-1 nemá podávat s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky s výjimkou injekcí kabotegraviru (viz bod 4.5).

Těhotenství

O rilpivirinu u těhotných žen jsou jen omezené údaje. Rilpivirin se v těhotenství nedoporučuje, ledaže by očekávané přínosy převažovaly nad potenciálními riziky. Při užívání rilpivirinu 25 mg jednou denně během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu podávanému perorálně. Ve studiích perorálně podávaného rilpivirinu fáze 3 byly nižší expozice rilpivirinu, podobné expozicím pozorovaným během těhotenství, spojeny se zvýšeným rizikem virologického selhání, proto je třeba pečlivě sledovat virovou nálož. Alternativně je možno zvážit přechod na jiný antiretrovirový režim (viz body 4.6, 5.1 a 5.2).

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a vyvolat závažný klinický stav nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takové reakce pozorovány během několika prvních týdnů nebo měsíců zahájené terapie CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli zánětlivé příznaky se mají vyšetřit a v případě potřeby se má zahájit léčba. Při imunitní rekonstituci byla rovněž hlášena autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), nicméně hlášená doba do nástupu je proměnlivější, přičemž tyto příhody se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Oportunní infekce

Pacienti mají být upozorněni, že rilpivirin nebo jakákoli jiná antiretrovirová léčba neléčí infekci HIV a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a další komplikace infekce HIV. Proto mají pacienti zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto přidružených onemocnění infekce HIV.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekci, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rilpivirin v kombinaci s injekcemi kabotegraviru je určen k použití jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a k léčbě infekce HIV-1 se nesmí podávat s jinými antiretrovirotiky. Proto se neuvádějí informace týkající se lékových interakcí s jinými antiretrovirotiky. Z hlediska lékových interakcí nejsou po vysazení rilpivirinu žádná omezení použití jiných antiretrovirotik.

Ohledně perorální úvodní léčby rilpivirinem a pro případ, kdy se vynechané dávky nahrazují perorální léčbou rilpivirinem, naleznete informace o lékových interakcích v souhrnu údajů o perorálním přípravku s obsahem rilpivirinu v tabletách.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici rilpivirinu

Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP)3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A mohou tedy mít na clearance rilpivirinu vliv (viz bod 5.2). Bylo pozorováno, že současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, snižuje plazmatické koncentrace rilpivirinu, což by mohlo snižovat terapeutické účinky rilpivirinu. Bylo pozorováno, že současné podávání rilpivirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, plazmatické koncentrace rilpivirinu zvyšuje.

Při užívání rilpivirinu perorálně jsou kontraindikovány inhibitory protonové pumpy (viz souhrn údajů

o přípravku s obsahem rilpivirinu v tabletách, bod 4.3).

Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny podáváním rilpivirinu

Není pravděpodobné, že by rilpivirin měl klinicky významný vliv na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP.

Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein in vitro (IC₅₀ je 9,2 μM). V klinické studii rilpivirin podávaný perorálně (25 mg jednou denně) farmakokinetiku digoxinu významně neovlivňoval.

Rilpivirin je in vitro inhibitorem transportéru MATE-2K s IC₅₀ < 2,7 nM. Klinické implikace tohoto zjištění nejsou v současnosti známy.

Tabulka interakcí

V tabulce 6 jsou uvedeny vybrané prokázané a teoretické interakce mezi rilpivirinem a současně podávanými léčivými přípravky, které jsou založeny na studiích provedených s perorálně podávaným rilpivirinem, nebo jde o potenciální lékové interakce, ke kterým může dojít (zvýšení je označeno jako „↑“, pokles jako „↓“, beze změny jako „↔“, neuplatňuje se jako „NA“, interval spolehlivosti jako „CI“).

Tabulka 6: Interakce a doporučené dávkování při podávání s dalšími léčivými přípravky

^Ω % zvýšení/snížení na základě studií lékových interakcí s perorálně podávaným rilpivirinem * Interakce mezi rilpivirinem a léčivým přípravkem byla hodnocena v klinické studii. Všechny ostatní uvedené lékové interakce jsou predikovány.

^# Tato studie interakcí byla provedena s dávkou rilpivirinu vyšší než doporučenou, kdy se hodnotil maximální účinek na současně podávaný léčivý přípravek. Dávkovací doporučení platí pro doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.

Léčivé přípravky prodlužující interval QT

Perorální rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spjat s klinicky relevantním účinkem na interval QTc. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích rilpivirinu v doporučené dávce 600 mg každý měsíc nebo 900 mg každé 2 měsíce jsou srovnatelné s koncentracemi dosahovanými při podávání perorálního rilpivirinu v dávce 25 mg každý den. Ve studii na zdravých subjektech bylo prokázáno, že supraterapeutické dávky perorálního rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) na EKG prodlužují interval QTc (viz bod 5.1). Rilpivirin je nutno používat opatrně, pokud se podává současně s léčivým přípravkem se známým rizikem torsade de pointes (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vliv rilpivirinu na těhotenství u člověka není znám.

Údaje o perorálně podávaném rilpivirinu u středně velkého počtu těhotných žen (mezi 300 - 1 000 ukončenými těhotenstvími) žádnou malformační ani fetální/neonatální toxicitu rilpivirinu neukazují.

Studie u 19 těhotných žen léčených perorálně podávaným rilpivirinem v kombinaci se základním režimem během druhého a třetího trimestru a období po porodu ukázala nižší expozice perorálně podávaného rilpivirinu během těhotenství, proto je nutno pečlivě sledovat virovou nálož, pokud se rilpivirin používá během těhotenství.

Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Rilpivirin se v těhotenství nedoporučuje, ledaže by očekávané přínosy převažovaly nad potenciálními riziky.

V souladu s platnými léčebnými pokyny je nutno zvážit alternativní perorální režim. Po vysazení rilpivirinu může rilpivirin u některých pacientů v systémovém oběhu přetrvávat po dobu až 4 let (viz bod 4.4).

Kojení

Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že se rilpivirin bude vylučovat do lidského mateřského mléka, i když u člověka to potvrzeno nebylo. Rilpivirin může být u některých pacientek v mateřském mléce po vysazení rilpivirinu přítomen po dobu až 4 let.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

Údaje o vlivu rilpivirinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly žádné klinicky relevantní účinky pozorovány (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno informovat, že při léčbě rilpivirinem se může objevit únava, závrať a somnolence (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly reakce v místě injekce, bolest hlavy a pyrexie. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky zjištěné u rilpivirinu a/nebo kabotegraviru jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu (viz tabulka 7). Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 7: Tabulkový souhrn nežádoucích účinků¹

¹ Frekvence identifikovaných nežádoucích účinků jsou založeny na všech hlášených výskytech příhod a nejsou omezeny na ty příhody, jež zkoušející považoval za pravděpodobně související.

² Další nežádoucí reakce pozorované u perorálně podávaného rilpivirinu v jiných studiích. ³ Bolest břicha zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: bolest břicha, bolest v horní polovině břicha.

⁴ Vyrážka zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: vyrážka, erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, morbiliformní vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka.

⁵ Pyrexie zahrnuje následující skupinu preferovaných termínů MedDRA: pyrexie, pocit horka, zvýšení tělesné teploty.

Většina případů pyrexie byla hlášena během prvního týdne po podání injekce.

Celkový bezpečnostní profil v 96. a 124. týdnu ve studii FLAIR byl konzistentní s profilem pozorovaným ve 48. týdnu, přičemž nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy. V prodloužené fázi studie FLAIR nebylo zahájení injekčního režimu rilpivirin plus kabotegravir bez perorální úvodní léčby (zahájení injekční léčby přímo) spojeno s žádnými novými bezpečnostními riziky souvisejícími s vynecháním fáze perorální úvodní léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Lokální reakce v místě injekce

Až 1 % subjektů léčbu injekcemi rilpivirinu a kabotegraviru vysadilo kvůli reakcím v místě injekce.

Reakce v místě vpichu byly obvykle mírné (stupně 1; 70 % – 75 % subjektů) nebo středně závažné (stupně 2; 27 % – 36 % subjektů). U 3 % – 4 % subjektů byly hlášeny závažné reakce v místě vpichu (stupně 3). Medián trvání reakcí v místě injekce byl 3 dny. Procento subjektů hlásících reakce v místě vpichu se v čase snižovalo.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V časovém bodě 48. týden bylo u subjektů ve studiích fáze 3 FLAIR a ATLAS, které dostávaly rilpivirin plus kabotegravir, pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti s mediánem 1,5 kg; subjekty ze skupiny pokračující se stávajícím antiretrovirovém režimu (CAR) bylo zvýšení tělesné hmotnosti s mediánem 1,0 kg (souhrnná analýza).

V jednotlivých studiích FLAIR a ATLAS byly mediány zvýšení tělesné hmotnosti ve větvích léčených rilpivirinem plus kabotegravirem 1,3 kg, respektive 1,8 kg, v porovnání s 1,5 kg a 0,3 kg ve větvích pokračujících s CAR.

V časovém bodě 48. týden ve studii ATLAS-2M byl medián zvýšení tělesné hmotnosti ve větvi s podáváním rilpivirinu+kabotegraviru jak každý měsíc, tak každé 2 měsíce 1,0 kg.

Změny v laboratorních vyšetřeních

V průběhu klinických studií byly u subjektů léčených rilpivirinem plus kabotegravirem pozorovány zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT/AST). Tato zvýšení se primárně přičítala akutní virové hepatitidě. U několika subjektů léčených rilpivirinem perorálně plus kabotegravirem perorálně se zvýšení hladin aminotransferáz přičítalo suspektní hepatotoxicitě související s léčivem; tyto změny byly po vysazení léčby reverzibilní.

Při léčbě rilpivirinem plus kabotegravirem byla pozorována malá, neprogresivní zvýšení hladiny celkového bilirubinu (bez klinické žloutenky). Tyto změny se nepovažují za klinicky relevantní, protože pravděpodobně odrážejí kompetici mezi kabotegravirem a nekonjugovaným bilirubinem na společné eliminační cestě (UGT1A1).

Během klinických studií rilpivirinu plus kabotegraviru byly pozorovány zvýšené hladiny lipázy. Zvýšené hladiny lipázy stupně 3 a 4 se vyskytovaly s vyšší incidencí u rilpivirinu s kabotegravirem v porovnání s CAR. Tato zvýšení byla obvykle asymptomatická a nevedla k vysazení rilpivirinu plus kabotegraviru. Ve studii ATLAS-2M byl hlášen jeden případ fatální pankreatitidy s hladinou lipázy stupně 4 a souběžnými faktory (včetně pankreatitidy v anamnéze), u kterého příčinnou souvislost s injekčním režimem nebylo možné vyloučit.

Pediatrická populace

Na základě analýz údajů ze studie MOCHA (IMPAACT 2017) ze 16. týdne (kohorta 1; n=25) a ze 24. týdne (kohorta 2; n=144) nebyla u dospívajících (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností 35 kg nebo více) při porovnání s bezpečnostním profilem stanoveným u dospělých identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V současnosti jsou zkušenosti s předávkováním rilpivirinem omezené. Pokud k předávkování dojde, má být nasazena podpůrná léčba, je-li klinicky indikováno s monitorováním životních funkcí a EKG (interval QT). Jelikož se rilpivirin silně váže na plazmatické proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG05

Mechanismus účinku

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy viru HIV-1. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ.

Antivirová aktivita in vitro

Rilpivirin vykazoval v akutně infikovaných T-buněčných liniích účinnost proti laboratorním kmenům viru HIV-1 divokého typu s mediánem hodnoty EC₅₀ u HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotami EC₅₀ v rozmezí 2 510 –10 830 nM (920 – 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje.

U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC₅₀ v rozmezí 0,07 – 1,01 nM (0,03 –0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC₅₀ v rozmezí 2,88 – 8,45 nM (1,06 –3,10 ng/ml).

Rezistence

Při zvážení všech dostupných údajů získaných in vitro a údajů získaných in vivo s perorálně podávaným rilpivirinem u dosud neléčených pacientů mohou aktivitu rilpivirinu ovlivnit následující mutace související s rezistencí, pokud jsou přítomny při zahájení léčby: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N.

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře byly z HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů vyselektovány kmeny rezistentní na rilpivirin stejně jako kmeny HIV-1 rezistentní na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI). Nejčastěji pozorovanými mutacemi souvisejícími s rezistencí, které se objevily, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Virologicky suprimovaní dospělí

Počet subjektů, které splnily kritéria potvrzeného virologického selhání (CVF), byl v souhrnných studiích fáze 3 ATLAS a FLAIR nízký. Do 48. týdne bylo 7 CVF u rilpivirinu plus kabotegraviru (7/591, 1,2 %) a 7 CVF u stávajícího antiretrovirového režimu (7/591, 1,2 %). Ve skupině léčené rilpivirinem plus kabotegravirem v souhrnné analýze došlo u 5/591 (0,8 %) subjektů k rozvoji rezistence: 5/591 (0,8 %) a 4/591 (0,7 %) s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] nebo E138K [n=2]) a/nebo kabotegravir (G140R [n=1], Q148R [n=2], resp. N155H [n=1]). Čtyři CVF při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii FLAIR měla podtyp HIV-1 A1 (n=3) nebo AG (n=1). Jedno potvrzené virologické selhání ve studii FLAIR nikdy injekci nedostalo. 3 CVF při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii ATLAS měla podtyp HIV-1 A, A1 nebo AG. U 2 z těchto 3 CVF byly mutace související s rezistencí na rilpivirin pozorované v době selhání pozorovány rovněž v DNA HIV-1 periferních mononukleárních buněk (PBMC) při zahájení.

Ve studii ATLAS-2M splnilo do 48. týdne 10 subjektů kritéria CVF: 8/522 (1,5 %) ve větvi léčené každých 8 týdnů a 2/523 (0,4 %) ve větvi léčené každé 4 týdny. Ve skupině léčené každých 8 týdnů došlo k rozvoji rezistence u 5/522 (1,0 %): 4/522 (0,8 %) a 5/522 (1,0 %) s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] nebo Y188L [n=1]) a/nebo kabotegravir (Q148R [n=3], resp. N155H [n=4]). Ve skupině léčené každé 4 týdny došlo k rozvoji rezistence u 2/523 (0,4 %): 1/523 (0,2 %) a 2/523 (0,4 %) mělo mutace související s rezistencí na rilpivirin (mutace K101E [n=1], M230L [n=1]) a/nebo kabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1], resp. N155H [n=1]). Při zahájení mělo ve větvi léčené každých 8 týdnů 5 subjektů mutace související s rezistencí na rilpivirin, přičemž jeden z nich nesl mutaci související s rezistencí na kabotegravir. Ve větvi léčené každé 4 týdny neměl při zahájení mutaci související s rezistencí na rilpivirin nebo kabotegravir žádný subjekt. Deset potvrzených virologických selhání při léčbě kabotegravirem plus rilpivirinem ve studii ATLAS-2M mělo podtyp HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) nebo komplexní (n=1).

Zkřížená rezistence

Mutovaný virus s lokálními mutacemi vedoucími k rezistenci na NNRTI

V souboru 67 rekombinantních laboratorních kmenů HIV-1 s jednou mutací v polohách reverzní transkriptázy spojených s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji zjišťovaných mutací K103N a Y181C, vykazoval rilpivirin antivirovou aktivitu proti 64 (96 %) z těchto kmenů. Jedinými mutacemi souvisejícími s rezistencí spojenými se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P, Y181I a Y181V. Mutace K103N sama o sobě ke snížené citlivosti na rilpivirin nevedla, nicméně mutace K103N a L100I vedly k sedminásobnému poklesu citlivosti na rilpivirin.

Rekombinantní klinické izoláty

Citlivost na rilpivirin byla uchována (násobná změna hodnoty ≤ biologická limitní hodnota stanovení) u 62 % ze 4 786 rekombinantních klinických izolátů HIV-1 rezistentních na efavirenz a/nebo nevirapin.

Virologicky suprimovaní dospělí

V analýze studií fáze 3 ATLAS a FLAIR provedené ve 48. týdnu 5/7 CVF mělo v okamžiku selhání fenotypovou rezistenci na rilpivirin. U těchto 5 pacientů byla pozorována fenotypová zkřížená rezistence na efavirenz (n=4), etravirin (n=3) a nevirapin (n=4).

Vliv na elektrokardiogram

V randomizované, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých subjektů s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu nebyl u perorálně podávaného rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně prokázán žádný vliv na interval QTcF. Plazmatické koncentrace rilpivirinu po injekcích přípravku REKAMBYS jsou srovnatelné s plazmatickými koncentracemi dosahovanými perorálním podáním rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně. Přípravek REKAMBYS v doporučené dávce 600 mg měsíčně nebo 900 mg každé 2 měsíce není spojen s klinicky relevantním vlivem na interval QTc.

Při studiu supraterapeutických dávek 75 mg perorálně podávaného rilpivirinu jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých byly maximální průměrné hodnoty upravené podle času (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdílů intervalu QTcF od placeba po úpravě podle výchozích hodnot 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Perorální podávání rilpivirinu v dávce 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v ustáleném stavu vedlo k průměrným hodnotám C_max přibližně 4,4násobně, respektive 11,6násobně vyšším, než jsou průměrné hodnoty C_max v ustáleném stavu pozorované při doporučené dávce 600 mg přípravku REKAMBYS jednou měsíčně. Perorální podávání 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v ustáleném stavu vedlo k průměrným hodnotám C_max přibližně 4,1násobně, resp. 10,7násobně vyšším, než jsou průměrné hodnoty C_max v ustáleném stavu pozorované při doporučené dávce 900 mg přípravku REKAMBYS každé 2 měsíce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Podávání každý měsíc

Účinnost přípravku REKAMBYS plus injekce kabotegraviru byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, aktivním komparátorem kontrolovaných, otevřených studiích noninferiority s paralelní skupinou fáze 3, FLAIR (201584) a ATLAS (201585). Primární analýza byla provedena poté, co všechny subjekty uskutečnily návštěvu ve 48. týdnu nebo poté, co účast ve studii předčasně ukončily.

Virologicky suprimovaní pacienti (předtím 20 týdnů léčení režimem založeným na dolutegraviru)

Ve studii FLAIR dostávalo 629 antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 20 týdnů režim obsahující INI dolutegravir (buď dolutegravir/abakavir/lamivudin nebo dolutegravir + 2 další NNRTI, pokud byly subjekty pozitivní na HLA-B*5701). Subjekty, které byly virologicky suprimované (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml, n=566) pak byly randomizovány (1:1) buď do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir nebo zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu. Subjekty randomizované do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir léčbu zahájily perorálním úvodním podáváním kabotegraviru (30 mg) v tabletách plus rilpivirinu (25 mg) v tabletách jednou denně po dobu nejméně 4 týdnů, následovala léčba injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600 mg, od 2. měsíce: 400mg injekce) plus injekcemi rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce, od 2. měsíce: 600mg injekce), každý měsíc, a to po dobu až 96 týdnů.

Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na předchozí antiretorvirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců)

Ve studii ATLAS bylo randomizováno (1:1) 616 HIV-1 infikovaných, antiretrovirovou terapií již léčených, virologicky suprimovaných (nejméně 6 měsíců) subjektů (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml), které dostávaly buď režim rilpivirin plus kabotegravir nebo zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu. Subjekty randomizované do skupiny léčené režimem rilpivirin plus kabotegravir léčbu zahájily perorálním úvodním podáváním tablety kabotegraviru (30 mg) plus tablety rilpivirinu (25 mg) jednou denně po dobu nejméně 4 týdnů, následovala léčba injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600 mg, od 2. měsíce: 400mg injekce) plus injekce rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce, od 2. měsíce: 600mg injekce), měsíčně, a to po dobu dalších 44 týdnů. Ve studii ATLAS dostávalo před randomizací jako základní třetí třídu léčiv 50 % subjektů NNRTI, 17 % inhibitor proteázy a 33 % inhibitor integrázy, přičemž toto rozložení bylo mezi léčebnými skupinami podobné.

Sloučené studie fáze 3

Při zahájení byl v souhrnné analýze ve větvi léčené rilpivirinem plus kabotegravirem medián věku subjektů 38 let, 27 % byly ženy, 27 % jiní než běloši, 1 % bylo ve věku ≥ 65 let a 7 % mělo počty CD4+ nižší než 350 buněk/mm³; tyto charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami podobné. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl podíl subjektů s RNA HIV-1 v plazmě ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu (algoritmus snapshot pro studium účinnosti na populaci všech zařazených pacientů (ITT-E population)).

V souhrnné analýze dvou studí fáze 3 byl ve 48. týdnu rilpivirin plus kabotegravir noninferiorní vzhledem ke stávajícímu antiretrovirovému režimu, pokud jde o podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml (1,9 %, resp. 1,7 %). Upravený rozdíl mezi terapií rilpivirinem plus kabotegravirem a stávajícím antiretrovirovým režimem (0,2; 95% interval spolehlivosti: -1,4; 1,7) splnil kritérium noninferiority (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pod 4 %) [viz tabulka 8].

Primární cílový parametr a další výsledky ve 48. týdnu, včetně výsledků podle klíčových výchozích faktorů, ve studiích FLAIR, ATLAS, a souhrnné údaje jsou uvedeny v tabulce 8 a v tabulce 9.

Tabulka 8: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích FLAIR a ATLAS ve

1. 48. týdnu (analýza přístupem Snapshot)

* Upraveno dle výchozích stratifikačních faktorů.

^† Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nedostatečné účinnosti, účast ukončily bez virové suprese. n=počet subjektů v každé léčebné skupině, CI=interval spolehlivosti, CAR=stávající antiretrovirový režim, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir.

Tabulka 9: Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml pro klíčové výchozí faktory ve 48. týdnu (výsledky přístupem Snapshot)

BMI=index tělesné hmotnosti, PI=inhibitor proteázy, INI=inhibitor integrázy, NNRTI=nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, RPV=rilpivirin, CAB=kabotegravir, CAR=stávající antiretrovirový režim

Ve studiích FLAIR a ATLAS byly rozdíly mezi terapiemi ve všech výchozích charakteristikách (počty CD4+, pohlaví, věk, rasa, BMI, výchozí třída třetího léčiva) srovnatelné.

1. 96. týden studie FLAIR

Ve studii FLAIR byly po 96 týdnech výsledky nadále konzistentní s výsledky po 48 týdnech. Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml u rilpivirinu plus kabotegraviru (n=283) byl 3,2 % a u stávajícího antiretrovirového režimu (n=283) 3,2 % (upravený rozdíl mezi terapiemi rilpivirinem plus kabotegravir a stávajícím antiretrovirovým režimem [0,0; 95% interval spolehlivosti: -2,9; 2,9]). Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 < 50 kopií/ml u rilpivirinu plus kabotegraviru byl 87 % a u stávajícího antiretrovirového režimu 89 %, (upravený rozdíl mezi terapiemi rilpivirinem plus kabotegravirem a stávajícím antiretrovirovým režimem [-2,8; 95 % interval spolehlivosti: -8,2; 2,5]).

124. týden studie FLAIR porovnávající přímé zahájení injekční léčby s perorální úvodní léčbou Ve studii FLAIR bylo provedeno hodnocení bezpečnosti a účinnosti ve 124. týdnu u pacientů, kteří se rozhodli v prodloužené fázi přejít ve 100. týdnu z abakaviru/dolutegraviru/lamivudinu na rilpivirin plus kabotegravir. Subjektům byla dána možnost přejít k perorální úvodní léčbě nebo ji vynechat, čímž byla vytvořena skupina s perorální úvodní léčbou a skupina s přímým zahájením injekční léčby.

Ve 124. týdnu byl podíl subjektů s RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml 1/121 (0,8 %) ve skupině s perorální úvodní léčbou a 1/111 (0,9 %) ve skupině s přímým zahájením injekční léčby. Míry virologické suprese (RNA HIV-1 < 50 kopií/ml) byly jak ve skupině s perorální úvodní léčbou (113/121 [93,4 %]), tak ve skupině s přímým zahájením injekční léčby (110/111 [99,1 %]), podobné.

Podávání každé 2 měsíce

Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na předchozí antiretorvirové terapii po dobu nejméně 6 měsíců)

Účinnost a bezpečnost injekcí rilpivirinu podávaných každé 2 měsíce byly hodnoceny v jedné randomizované, multicentrické, otevřené studii noninferiority s paralelní skupinou fáze 3b, ATLAS-2M (207966). Primární analýza byla provedena poté, co všechny subjekty uskutečnily návštěvu ve 48. týdnu nebo poté, co účast ve studii předčasně ukončily.

Ve studii ATLAS-2M bylo randomizováno (1:1) 1045 HIV-1 infikovaných, antiretrovirotiky již léčených, virologicky suprimovaných subjektů, které dostávaly režim injekcí rilpivirinu plus injekcí kabotegraviru podávaný buď každé 2 měsíce, nebo měsíčně. Subjekty původně léčené jinak než kabotegravirem/rilpivirinem dostávaly perorální úvodní léčbu sestávající z jedné tablety rilpivirinu (25 mg) plus jedné tablety kabotegraviru (30 mg) denně, a to po dobu nejméně 4 týdnů. Subjekty randomizované do skupiny léčené měsíčními injekcemi rilpivirinu (1. měsíc: 900mg injekce, od 2. měsíce: 600mg injekce) a injekcemi kabotegraviru (1. měsíc: 600mg injekce, od 2. měsíce: podávány 400mg injekce) dostávaly léčbu dalších 44 týdnů. Subjekty randomizované do skupiny léčené každé 2 měsíce injekcemi rilpivirinu (900mg injekce 1., 2., 4. měsíc a poté každé 2 měsíce) a injekcemi kabotegraviru (600mg injekce 1., 2., 4. měsíc a poté každé 2 měsíce) byly léčeny další 44 týdny. Před randomizací 63 %, 13 %, resp. 24 % subjektů dostávalo rilpivirin plus kabotegravir 0 týdnů, 1 až 24 týdnů, resp. > 24 týdnů.

Při zařazení byl medián věku subjektů 42 let, 27 % byly ženy, 27 % osoby jiné než bílé rasy, 4 % byla ve věku ≥ 65 let a 6 % mělo počty buněk CD4+ nižší než 350 buněk/mm³; tyto charakteristiky byly mezi léčebnými větvemi podobné.

Primárním cílovým parametrem ve studii ATLAS-2M byl podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu (algoritmus snapshot pro studium účinnosti na populaci všech zařazených pacientů (ITT-E population)).

Ve studii ATLAS-2M rilpivirin plus kabotegravir podávané každé 2 měsíce byly ve 48. týdnu noninferiorní vzhledem ke kabotegraviru a rilpivirinu podávaným každý měsíc pokud jde o podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml (1,7 %, resp, 1,0 % ). Upravený rozdíl mezi terapiemi kabotegravirem plus rilpivirinem podávanými každé 2 měsíce a každý měsíc (0,8; 95% interval spolehlivosti: -0,6; 2,2) splnil kritérium noninferiority (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pod 4 %).

Tabulka 10: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii ATLAS-2M po

1. 48. týdnech (analýza přístupem Snapshot)

* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.

† Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nedostatečné účinnosti, účast ukončily, zatímco nebyly suprimovány. n=počet subjektů v každé léčebné skupině, CI=interval spolehlivosti, CAR=stávající antiretrovirový režim. Tabulka 11: Podíl subjektů s plazmatickou koncentrací RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml pro klíčové výchozí faktory ve 48. týdnu ve studii ATLAS-2M (výsledky přístupem Snapshot).

BMI=index tělesné hmotnosti, CAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin

Ve studii ATLAS-2M nebyly rozdíly v primárním cílovém parametru hodnocení u všech výchozích charakteristik (počty lymfocytů CD4+, pohlaví, rasa, BMI, věk a předchozí expozice kabotegraviru/rilpivirinu) klinicky významné.

Výsledky účinnosti v 96. týdnu jsou konzistentní s výsledky primárního cílového parametru ve 48. týdnu. Podávání injekcí rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce je noninferiorní k rilpivirinu a kabotegraviru podávaným každý měsíc. Podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml v 96. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce (n = 522) byl 2,1 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc byl 1,1 % (n = 523) (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,0; 95% interval spolehlivosti: -0,6; 2,5]). Podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 < 50 kopií/ml v 96. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce byl 91 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc byl 90,2 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [0,8; 95% interval spolehlivosti: -2,8; 4,3]).

Výsledky účinnosti ve 152. týdnu jsou konzistentní s výsledky primárního cílového paratmetru ve 48. a 96. týdnu. Podávání injekcí rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce je noninferiorní k rilpivirinu a kabotegraviru podávaným každý měsíc. V analýze všech zařazených pacientů byl podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml ve 152. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce (n = 522) 2,7 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc (n = 523) 1,0 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,7; 95% interval spolehlivosti: 0,1; 3,3]). V analýze všech zařazených pacientů byl podíl subjektů s plazmatickou RNA HIV-1 < 50 kopií/ml ve 152. týdnu při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce 87 % a při podávání rilpivirinu plus kabotegraviru každý měsíc 86 % (upravený rozdíl v léčbě mezi podáváním rilpivirinu plus kabotegraviru každé 2 měsíce a každý měsíc [1,5; 95% interval spolehlivosti: -2,6; 5,6]).

Post-hoc analýzy

Multivariační analýzy sloučených studií fáze 3 (ATLAS do 96 týdnů, FLAIR do 124 týdnů, ATLAS-2M do 152 týdnů) hodnotily vliv různých faktorů na riziko CVF. Analýza výchozích faktorů (BFA, baseline factor analysis) zkoumala výchozí charakteristiky viru a charakteristiky účastníků a dávkovací režim; a multivariační analýza zahrnovala výchozí faktory a začlenila predikované plazmatické koncentrace léčiva po zahájení léčby na potvrzené virologické selhání (CVF) pomocí regresního modelování za využití procedury selekce proměnných. Po celkovém zhodnocení 4 291 osoboroků byla neupravená míra incidence CVF 0,54 na 100 osoboroků; bylo hlášeno 23 případů CVF (1,4 % z 1 651 osob účastnících se těchto studií).

Analýza výchozích faktorů prokázala, že s CVF souvisejí mutace spojené s rezistencí na rilpivirin (poměr míry incidence (IRR) = 21,65; p < 0,0001), podtyp HIV-1 A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) a index tělesné hmotnosti (IRR = 1,09 na jednotku vzestupu, p = 0,04; IRR = 3,97 při ≥ 30 kg/m², p = 0,01). Další proměnné včetně podávání každé 4 týdny nebo každých 8 týdnů, ženského pohlaví nebo mutací související s rezistencí na CAB/INI s potvrzeným virologickým selháním významně nesouvisely. Kombinace nejméně 2 následujících klíčových výchozích faktorů byla se zvýšeným rizikem potvrzeného virologického selhání spojena: mutace související s rezistencí na rilpivirin, podtyp HIV-1 A6/A1 nebo BMI ≥ 30 kg/m² (tabulka 12).

Tabulka 12 Virologické výsledky podle přítomnosti klíčových výchozích faktorů mutací spojených s rezistencí na rilpivirin, podtypu HIV-1 A6/A1¹ a BMI ≥ 30 kg/m²

¹ Klasifikace jako HIV-1 podtyp A1 nebo A6 podle databáze sekvencí HIV vedené u Los Alamos National Library

(červen 2020)

² Podle algoritmu FDA Snapshot RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu ve studii ATLAS, ve 124. týdnu ve studii FLAIR, ve

152. týdnu ve studii ATLAS-2M.

³ Definováno jako dvě po sobě jdoucí měření RNA HIV ≥ 200 kopií/ml.

⁴ Pozitivní prediktivní hodnota < 1 %; negativní prediktivní hodnota 98,5 %; senzitivita 34,8 %; specificita 71,9 % ⁵ Pozitivní prediktivní hodnota 19,3 %; negativní prediktivní hodnota 99,1 %; senzitivita 47,8 %; specificita 96,7 % ⁶ Soubor analytických dat se všemi nechybějícími kovariátami pro výchozí faktory (z celkového počtu 1 651 osob).

U pacientů s nejméně dvěma z těchto rizikových faktorů byl podíl subjektů s CVF vyšší, než bylo pozorováno u pacientů s žádným nebo jedním rizikovým faktorem, přičemž CVF byl identifikován u 6/24 pacientů [25,0%; 95% CI (9,8%; 46,7%)] léčených dávkovacím režimem každé 2 měsíce a u 5/33 pacientů [15,2%; 95% CI (5,1%; 31,9%)] léčených měsíčním dávkovacím režimem.

Perorální přemostění jinou antiretrovirovou terapií (ART)

Do retrospektivní analýzy souhrnných dat ze 3 klinických studií (FLAIR, ATLAS-2M a LATTE-2/studie 200056) bylo zařazeno 29 subjektů, které dostaly během léčby intramuskulárními injekcemi (i.m.) rilpivirinu plus dlouhodobě působícího kabotegraviru (LA) perorální přemostění po medián trvání 59 dnů (25. a 75. percentil 53-135) s jinou antiretrovirovou terapií (ART) než rilpivirin plus kabotegravir (alternativní perorální přemostění). Medián věku subjektů byl 32 let, 14 % byly ženy, 31 % osoby jiné než bílé rasy, 97 % dostalo režim s INI pro alternativní perorální přemostění, 41 % dostalo NNRTI jako součást alternativního režimu perorálního přemostění (včetně rilpivirinu v 11/12 případech) a 62 % dostalo NRTI. Tři subjekty odstoupily během perorálního přemostění nebo krátce po perorálním přemostění z důvodů, které nebyly bezpečnostní. Většina (≥ 96 %) subjektů si udržela virovou supresi (plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). V průběhu přemostění s alternativním perorálním přemostěním a v období po alternativním perorálním přemostění (až 2 injekce rilpivirinu plus kabotegraviru po perorálním přemostění) nebyly pozorovány žádné případy CVF (potvrzená plazmatická HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml).

Pediatrická populace

Bezpečnost, přijatelnost, snášenlivost a farmakokinetika rilpivirinu plus kabotegraviru byly hodnoceny v probíhající multicentrické, otevřené, nekomparativní studii fáze 1/2, MOCHA (IMPAACT 2017).

V kohortě 2 této studie vysadilo 144 virologicky suprimovaných dospívajících cART režim užívaný před studií a dostávalo jednu 25mg tabletu rilpivirinu plus jednu 30mg tabletu kabotegraviru denně po dobu nejméně 4 týdnů, po kterých následovaly i.m. injekce rilpivirinu každé 2 měsíce (1. a 2. měsíc: 900mg injekce a poté 900mg injekce každé 2 měsíce) a i.m. injekce kabotegraviru (1. a 2. měsíc: 600mg injekce a poté 600mg injekce každé 2 měsíce).

Při zahájení byl medián věku účastníků 15,0 let, medián tělesné hmotnosti byl 48,5 kg (rozmezí: 35,2; 100,9), medián BMI byl 19,5 kg/m² (rozmezí: 16,0; 34,3), 51,4 % byly dívky, 98,6 % bylo jiné než bílé rasy a 4 účastníci měli počty buněk CD4+ nižší než 350 buněk na mm³.

Antivirová aktivita byla hodnocena jako sekundární cíl, přičemž 139 ze 144 účastníků (96,5 % [algoritmus snapshot]) zůstalo ve 24. týdnu virologicky suprimováno (hodnota RNA HIV-1 v plazmě < 50 c/ml).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s injekcemi rilpivirinu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populační farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých a dospělých infikovaných HIV-1.

Tabulka 13 Farmakokinetické parametry rilpivirinu po perorálním podávání jednou denně a po zahajovací, měsíční nebo dvouměsíční intramuskulární injekci rilpivirinu u dospělých

^a Na základě individuálních post-hoc odhadů z farmakokinetického modelu populace dostávající rilpivirin i.m.

(souhrnné údaje ze studií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M).

^b tau je dávkovací interval: 24 hodin pro perorální podání; 1 nebo 2 měsíce pro i.m. injekce každý měsíc nebo každé

2 měsíce.

^c Pro perorální rilpivirin představuje C_tau pozorované souhrnné údaje ze studií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M,

AUC_(0-tau) a C_max představují farmakokinetické údaje ze studií perorálního rilpivirinu fáze 3 ^d Pokud se podával s perorální úvodní léčbou, C_max zahajovací injekce primárně odráží perorální podávání, protože zahajovací injekce se podávala ve stejný den jako poslední perorální dávka. Pokud se podával bez perorální úvodní léčby (zahájení injekční léčby přímo, n=110), byla pozorovaná geometrická průměrná hodnota C_max rilpivirinu (5.; 95. percentil) (1 týden po zahajovací injekci) 68,0 ng/ml (28; 220) a pozorovaná geometrická průměrná hodnota C_tau rilpivirinu byla 49 ng/ml (18; 138).

^e Údaje ke 48. týdnu.

Absorpce

Injekce rilpivirinu s prodlouženým uvolňováním vykazují kinetiku absorpce s omezenou rychlostí (tj. farmakokinetiku „flip-flop“), což je důsledkem pomalé absorpce z gluteálního svalu do systémového oběhu, což má za následek stabilní plazmatické koncentrace rilpivirinu.

Po jedné intramuskulární dávce jsou plazmatické koncentrace rilpivirinu detekovatelné první den a postupně stoupají, až po mediánu doby 3 až 4 dnů dosáhnou maximálních plazmatických koncentrací. Po podání jedné dávky rilpivirinu je rilpivirin v plazmě detekován až 52 týdnů nebo déle. Po 1 roce podávání injekcí měsíčně nebo každé 2 měsíce se dosáhne přibližně 80 % farmakokinetické expozice rilpivirinu v ustáleném stavu.

Plazmatická expozice rilpivirinu se zvyšuje úměrně dávce nebo o něco méně než úměrně k dávce po jednorázových a opakovaných i.m. injekcích v dávkách v rozmezí od 300 do 1 200 mg.

Distribuce

Rilpivirin se in vitro z přibližně 99,7 % váže na plazmatické proteiny, primárně na albumin. Na základě analýzy populační farmakokinetiky se typický zdánlivý objem centrálního kompartmentu (Vc/F) rilpivirinu po i.m. podání odhaduje na 132 litrů, což odráží střední distribuci do periferních tkání.

Rilpivirin je přítomen v mozkomíšním moku (CSF). U subjektů infikovaných HIV-1 léčených režimem injekce rilpivirinu plus injekce kabotegraviru byl medián poměru koncentrace rilpivirinu v CSF ke koncentracím v plazmě (n=16) 1,07 až 1,32 % (rozmezí: nekvantifikovatelné až 1,69 %). Konzistentně s terapeutickými koncentracemi rilpivirinu v CSF byla koncentrace RNA HIV-1 v CSF (n=16) < 50 kopií/ml u 100 % a < 2 kopie/ml u 15/16 (94 %) subjektů. Ve stejný okamžik byla koncentrace RNA HIV-1 v plazmě (n=18) < 50 kopií/ml u 100 % a < 2 kopie/ml u 12/18 (66,7 %) subjektů.

Biotransformace

Experimenty in vitro ukazují, že rilpivirin primárně podstupuje oxidativní metabolismus zprostředkovaný systémem cytochromu P450 (CYP) 3A.

Eliminace

Průměrná hodnota zdánlivého biologického poločasu rilpivirinu po podání rilpivirinu je limitována rychlostí absorpce a byla odhadnuta na 13 – 28 týdnů.

Zdánlivá plazmatická clearance (CL/F) rilpivirinu byla odhadnuta na 5,08 l/hod.

Po jednorázovém perorálním podání ¹⁴C-rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity zachytit ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici představoval nezměněný rilpivirin v průměru 25 % podané dávky. V moči byla detekována pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky).

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyly po intramuskulárním podání v expozici rilpivirinu pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly.

Rasa

Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv rasy na expozici rilpivirinu pozorován.

BMI

Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv BMI na expozici rilpivirinu pozorován.

Starší pacienti

Po intramuskulárním podání nebyl žádný klinicky relevantní vliv věku na expozici rilpivirinu pozorován. Farmakokinetické údaje o rilpivirinu u subjektů > 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u pacientů s renální insuficiencí studována. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky potřebná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu se rilpivirin musí používat opatrně, protože plazmatické koncentrace mohou být sekundárně k renální dysfunkci zvýšeny v důsledku narušené absorpce, distribuce a/nebo metabolizace léčiva. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu se kombinace rilpivirinu se silným inhibitorem CYP3A smí používat pouze pokud přínosy převáží nad riziky. Protože se rilpivirin silně váže na plazmatické proteiny, není pravděpodobné, že by se významně odstraňoval hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Rilpivirin se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami byla expozice perorálně podávanému rilpivirinu po opakovaných dávkách u pacientů s lehkou poruchou funkce jater o 47 % vyšší a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byla vyšší o 5 %. Nicméně nelze vyloučit, že expozice farmakologicky aktivnímu, nenavázanému rilpivirinu je při středně těžké poruše funkce jater významně zvýšena. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nenavrhuje, ale doporučuje se opatrnost. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nebyl rilpivirin studován. Proto se rilpivirin u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz bod 4.2).

Pacienti koinfikovaní HBV/HCV

Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že koinfekce virem hepatitidy B a/nebo C neměla po perorálním podání rilpivirinu na expozici rilpivirinu žádný klinicky relevantní vliv.

Pediatričtí pacienti

Famakokinetika rilpivirinu u dětí ve věku méně než 12 let a u dospívajících s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyla pro rilpivirin stanovena.

Dospívající

Populační farmakokinetické analýzy neodhalily žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici mezi dospívajícími účastníky (ve věku nejméně 12 let a s tělesnou hmotností 35 kg nebo více) a dospělými účastníky infikovanými a neinfikovanými HIV-1. Proto u dospívajících s tělesnou hmotností ≥ 35 kg není úprava dávkování nutná.

Tabulka 14 Farmakokinetické parametry rilpivirinu po perorálním podávání jednou denně a po zahajovací, měsíční nebo dvouměsíční intramuskulární injekci rilpivirinu u dospívajících (ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg)

^a Na základě individuálních post-hoc odhadů z farmakokinetického modelu populace dostávající rilpivirin i.m.

(MOCHA, IMPAACT 2017).

^b tau je dávkovací interval: 24 hodin pro perorální podání; 1 nebo 2 měsíce pro i.m. injekce každý měsíc nebo každé

2 měsíce.

^c Hodnoty farmakokinetického parametru perorální úvodní léčby představují ustálený stav. ^d Pokud se podával s perorální úvodní léčbou, C_max zahajovací injekce primárně odráží perorální podávání, protože zahajovací injekce se podávala ve stejný den jako poslední perorální dávka; nicméně hodnoty AUC_tau a C_tau ve 4. týdnu odrážejí zahajovací injekci.

^e Měsíční injekce: 11. i.m injekce dlouhodobě působícího rilpivirinu (40 až 44 týdnů po zahajovací injekci). ^f Injekce každé 2 měsíce: 6. i.m injekce dlouhodobě působícího rilpivirinu (36 až 44 týdnů po zahajovací injekci).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Všechny studie byly provedeny s rilpivirinem k perorálnímu podání s výjimkou studií lokální snášenlivosti provedených s injekcemi rilpivirinu.

Toxicita při opakovaném podání

U hlodavců byla pozorována jaterní toxicita spojená s indukcí jaterních enzymů. U psů byly zaznamenány účinky podobné cholestáze.

Reprodukční toxikologické studie

Studie na zvířatech nepřinesly žádné důkazy relevantní embryonální nebo fetální toxicity nebo účinků na reprodukční funkce. U potkanů a králíků u perorálního rilpivirinu nebyla žádná teratogenita. Expozice při hladinách bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) na embryo/plod u potkanů byly ≥ 12násobně a u králíků ≥ 57násobně vyšší než expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka 25 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV-1 nebo 600 mg nebo 900 mg jako intramuskulární injekce rilpivirinu ve formě dlouhodobě působící injekční suspenze.

Karcinogeneze a mutageneze

Perorálně podávaný rilpivirin byl hodnocen na karcinogenní potenciál podáním perorální sondou myším a potkanům po dobu až 104 týdnů. Při nejnižších dávkách testovaných ve studiích karcinogenity byly systémové expozice (na základě AUC) rilpivirinu ≥ 17násobně (myši) a ≥ 2násobně (potkani) vyšší než expozice u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka 25 mg jednou denně u pacientů infikovaných HIV-1 nebo 600 mg nebo 900 mg jako intramuskulární injekce rilpivirinu ve formě dlouhodobě působící injekční suspenze. U potkanů nebyla pozorována žádná s léčivem související neoplasmata. U myší byl rilpivirin pozitivní na hepatocelulární neoplasmata jak u samic, tak u samců. Zjištěné hepatocelulární nálezy u myší mohou být specifické pro hlodavce.

Rilpivirin byl testován s negativním výsledkem za nepřítomnosti a přítomnosti metabolického aktivačního systému v in vitro Amesově testu reverzních mutací a v in vitro testu klastogenity myšího lymfomu. Rilpivirin v in vitro mikronukleárním testu u myší neindukoval poškození chromozomů.

Lokální tolerance rilpivirinu

Po dlouhodobém opakovaném i.m. podávání rilpivirinu psům a miniprasatům byl pozorován mírný, krátkodobý (tj. 1 až– 4 dny u miniprasat) erytém, přičemž v místě injekce byla při pitvě pozorována bílá depozita doprovázená otokem a změnou zabarvení drénujících lymfatických uzlin. Mikroskopické vyšetření prokázalo v místě vpichů infiltraci makrofágy a eozinofilní depozita. Odpověď v podobě infiltrace makrofágy byla rovněž zaznamenána v drénujících/regionálních lymfatických uzlinách. Tyto nálezy byly spíše považovány za reakci na depozitum než za projev lokálního podráždění.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

poloxamer 338

monohydrát kyseliny citronové (E 330)

monohydrát glukosy

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

hydroxid sodný (E 524) (k úpravě pH a k zajištění izotonicity)

voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo ředicími roztoky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření byla prokázána na dobu 6 hodin při teplotě 25 °C.

Jakmile se suspenze natáhne do injekční stříkačky, musí se injekce podat co nejdříve, nicméně v injekční stříkačce může zůstat až 2 hodiny. Pokud je doba 2 hodin překročena, léčivo, injekční stříkačka a jehla se musí zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Před podáním se injekční lahvička musí nechat ohřát na pokojovou teplotu (nepřekračovat teplotu 25 °C). Injekční lahvička může při pokojové teplotě zůstat v krabičce po dobu až 6 hodin; nedávejte zpět do chladničky. Pokud se nepoužije během 6 hodin, musí se injekční lahvička zlikvidovat (viz bod 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I.

600mg balení

Jedno balení obsahuje jednu 4ml injekční lahvičku z čirého skla s butylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhávacím víčkem, 1 injekční stříkačku (odstupňování po 0,2 mm), 1 adaptér na injekční lahvičku a jednu injekční jehlu (23 G, délka 1½ palce (38,1 mm)).

900mg balení

Jedno balení obsahuje jednu 4ml injekční lahvičku z čirého skla s butylovou elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhávacím víčkem, 1 injekční stříkačku (kalibrace po 0,2 mm), 1 adaptér na injekční lahvičku a jednu injekční jehlu (23 G, délka 1½ palce (38,1 mm)).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Úplný návod k použití a přípravku REKAMBYS a k zacházení s ním je uveden v příbalové informaci (viz Návod k použití).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

600 mg: EU/1/20/1482/001

900 mg: EU/1/20/1482/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. prosince 2020

Datum posledního prodloužení:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.