Souhrn údajů o přípravku (SPC) - INTELENCE
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
INTELENCE 25 mg tablety
INTELENCE 100 mg tablety
INTELENCE 200 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
INTELENCE 25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje etravirinum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 40 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), je tedy v podstatě bez sodíku.
INTELENCE 100 mg tablety
Jedna tableta obsahuje etravirinum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 160 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), je tedy v podstatě bez sodíku.
INTELENCE 200 mg tablety
Jedna tableta obsahuje etravirinum 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), je tedy v podstatě bez sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
INTELENCE 25 mg tablety
Tableta
Bílé až téměř bílé podlouhlé tablety s půlicí rýhou s vyraženým „TMC“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
INTELENCE 100 mg tablety
Tableta
Bílé až téměř bílé podlouhlé tablety s půlicí rýhou s vyraženým „T125“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
INTELENCE 200 mg tablety
Tableta
Bílé až téměř bílé bikonvexní podlouhlé tablety s půlicí rýhou s vyraženým „T200“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
INTELENCE je indikován v kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy a jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirovými přípravky a u pediatrických pacientů od věku 2 let již dříve léčených antiretrovirovými přípravky (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekcí.
Dávkování
INTELENCE musí být vždy podáván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.
Dospělí
Doporučená dávka etravirinu u dospělých je 200 mg (jedna 200 mg tableta nebo dvě 100 mg tablety), které se užívají perorálně dvakrát denně po jídle (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (od 2 let do méně než 18 let věku)
Doporučená dávka etravirinu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 10 kg) je založena na tělesné hmotnosti (viz tabulka níže). Tablety přípravku INTELENCE se užívají perorálně po jídle (viz bod 5.2).
Tabulka 1: Doporučená dávka etravirinu pro pediatrické pacienty od 2 do méně než 18 let věku
| Tělesná hmotnost | Dávka | Tablety |
| ≥ 10 až < 20 kg | 100 mg dvakrát denně | čtyři 25 mg tablety dvakrát denně nebo jedna 100 mg tableta dvakrát denně |
| ≥ 20 až < 25 kg | 125 mg dvakrát denně | pět 25 mg tablet dvakrát denně nebo jedna 100 mg tableta a jedna 25 mg tableta dvakrát denně |
| ≥ 25 až < 30 kg | 150 mg dvakrát denně | šest 25 mg tablet dvakrát denně nebo jedna 100 mg tableta a dvě 25 mg tablety dvakrát denně |
| ≥ 30 kg | 200 mg dvakrát denně | osm 25 mg tablet dvakrát denně nebo dvě 100 mg tablety dvakrát denně nebo jedna 200 mg tableta dvakrát denně |
Vynechaná dávka
Jestliže pacient opomine užít dávku přípravku INTELENCE a vzpomene si na to do 6 hodin od doby pravidelného užití, má užít přípravek co nejdříve spolu s jídlem a další dávku užít v normálně plánovaném čase. Jestliže pacient zapomene užít dávku přípravku INTELENCE a vzpomene si na to po více než 6 hodinách od doby pravidelného užití, vynechanou dávku neužije a dále pokračuje podle obvyklého dávkovacího schématu.
Pokud pacient zvrací během 4 hodin po užití přípravku, je nutno co nejdříve po jídle užít další dávku přípravku INTELENCE. Pokud pacient zvrací po více než 4 hodinách od užití přípravku, nemusí užít další dávku až do následujícího pravidelně naplánovaného užití.
Starší pacienti
Informace týkající se užití přípravku INTELENCE u pacientů ve věku > 65 let jsou omezené (viz bod 5.2), proto je u této skupiny pacientů při jeho podávání nutná opatrnost.
Prucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class A nebo B) není nutná úprava dávky; u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno přípravek INTELENCE užívat s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C) nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Z tohoto důvodu se přípravek INTELENCE u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (méně než 2 roky)
Přípravek INTELENCE se nemá používat u dětí mladších než 2 roky. V současnosti dostupné údaje o dětech ve věku mezi 1 a 2 roky jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2 a naznačují, že u této věkové skupiny přínosy nepřevažují nad riziky. Ohledně dětí mladších než 1 rok nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Pacienty je nutno poučit, aby polykali tablety celé a zapíjeli je tekutinou, např. vodou. Pacienti, kteří nejsou schopni polknout celou tabletu(y), mohou tabletu dispergovat ve sklenici vody (viz bod 4.4).
Návod k disperzi tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s elbasvirem/grazoprevirem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
INTELENCE má být optimálně kombinován s jinými antiretrovirovými přípravky, které jsou účinné proti virům pacienta (viz bod 5.1).
Snížená virologická odpověď byla pozorována u pacientů s kmeny virů, jež měly 3 nebo více z následujících mutací - V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V a G190A/S (viz bod 5.1).
Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat aktuální systém interpretace analýzy výsledků rezistence.
Pro kombinaci etravirinu s raltegravirem nebo maravirokem nejsou k dispozici jiné údaje než ze studií lékových interakcí (viz bod 4.5).
Závažné kožní reakce a hypersenzitivní reakce
Při užívání etravirinu byly hlášeny závažné kožní reakce. V klinických studiích byly vzácně hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme (< 0,1 %). Jestliže se objeví závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem INTELENCE ukončit.
Klinické údaje jsou omezené a zvýšené riziko kožních reakcí u pacientů s kožními reakcemi spojenými s NNRTI v anamnéze nelze vyloučit. U těchto pacientů, zejména v případě anamnézy závažných kožních reakcí na léčivé přípravky, je nutno postupovat opatrně.
V souvislosti s užíváním etravirinu byly hlášeny případy těžkých hypersenzitivních syndromů, občas fatální, včetně DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky) a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Syndrom DRESS je charakterizován vyrážkou, horečkou, eozinofilií a systémovými příznaky (které zahrnují mj. závažnou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústní dutině, konjunktivitidu, hepatitidu, eozinofilii). Doba nástupu je většinou po 3 – 6 týdnech a výsledek je většině případů příznivý, pokud dojde k vysazení přípravku a zahájení léčby kortikoidy.
Pacienty je nutno informovat, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se vyskytne závažná vyrážka nebo hypersenzitivní reakce. U pacientů, u kterých je diagnostikována hypersenzitivní reakce během léčby, je nutno léčbu přípravkem INTELENCE okamžitě ukončit.
Odklad ukončení léčby přípravkem INTELENCE po nástupu závažné kožní vyrážky může vést k život ohrožujícím reakcím.
U pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli hypersenzitivním reakcím, není možno léčbu přípravkem INTELENCE znovu zahájit.
Vyrážka
U etravirinu byla hlášena vyrážka. Nejčastěji byla vyrážka mírná až středně závažná, vyskytovala se ve 2. týdnu léčby a po 4. týdnu nebyla častá. Vyrážka byla převážně samoomezující a většinou se upravila během 1 až 2 týdnů při pokračování léčby. Při předepisování přípravku INTELENCE ženám mají mít předepisující na paměti, že incidence vyrážky byla u žen vyšší (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
U dětí, které nemohou tabletu (tablety) polknout celou (celé), ji (je) lze dispergovat v tekutině. O tom lze uvažovat pouze, pokud je pravděpodobné, že dítě v tekutině užije celou dávku obsaženou v tabletě (tabletách) (viz body 4.2 a 6.6). Důležitost užití celé dávky musí být zdůrazněna dítěti a osobám jej ošetřujícím, aby se zamezilo příliš nízké expozici a nedostatečné virologické odpovědi. V případě jakýchkoli pochybností, že dítě bude užívat celou dávku obsaženou v tabletě (tabletách) dispergovanou v tekutině, je nutno zvážit léčbu jiným antiretrovirovým léčivým přípravkem.
Starší jedinci
U geriatrických pacientů jsou zkušenosti omezené: ve fázi III klinických hodnocení dostávalo etravirin 6 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 53 pacientů ve věku 56 - 64 roků. Typ a incidence nežádoucích účinků byly u pacientů ve věku > 55 roků podobné těm, které se vyskytly u mladších pacientů (viz body 4.2 a 5.2).
Těhotenství
Vzhledem k vyšší expozice etravirinu během těhotenství je zapotřebí opatrnosti u těhotných žen, ktere vyžadují souběžné podání léčivých přípravků nebo trpí komorbiditami, které mohou dále zvyšovat expozici etravirinem.
Pacienti se současným onemocněním
Porucha funkce jater
Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry a vysoce se váže na plazmatické bílkoviny. Při vystavení nevázanému podílu lze očekávat účinky (které nebyly sledovány), proto je k léčbě pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nutno přistupovat s opatrností. Etravirin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto se jeho podávání v této skupině pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Současná infekce HBV (virem hepatitidy B) nebo HCV (virem hepatitidy C)
U pacientů infikovaných zároveň virem hepatitidy B nebo C je nutno postupovat opatrně, protože v současnosti není dostatek údajů. Nelze vyloučit potenciální riziko zvýšení hodnot jaterních enzymů. Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se může při zahájení CART vyskytnout zánětlivá reakce vyvolaná asymptomatickými nebo reziduálními oportunními patogeny, která může být příčinou závažných klinických stavů nebo zhoršení symptomů. Reakce tohoto typu byly obvykle pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny, a pokud je to nutné, má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).
Osteonekróza
Ačkoli etiologie je považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikoidů, konzumace alkoholu, těžké imunosuprese, vyššího body mass indexu), byly zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo dlouhodobou expozicí CART hlášeny případy osteonekrózy. Pacienty je nutno poučit, aby v případě bolesti kloubů, ztuhlosti kloubů nebo problémů s pohyblivostí vyhledali lékaře.
Lékové interakce
Vzhledem k výrazné farmakokinetické interakci (76% snížení AUC etravirinu), která může závažně narušit virologickou odpověď na etravirin, se nedoporučuje kombinovat etravirin s tipranavirem/ritonavirem.
Kombinace etravirinu s daklatasvirem, atazanavirem/kobicistatem nebo darunavirem/kobicistatem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Další informace o lékových interakcích viz bod 4.5.
Laktózová intolerance a laktázová deficience
INTELENCE 25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
INTELENCE 100 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 160 mg monohydrátu laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici etravirinu
Etravirin je metabolizován CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19 a metabolity potom podstupují glukuronidaci uridindifosfát glukuronosyltranferázou (UDPGT). Léčivé přípravky, které indukují CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19, mohou zvyšovat clearance etravirinu s následným snížením koncentrace etravirinu v plazmě.
Souběžné podávání etravirinu a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19, může snižovat clearance etravirinu s následným zvýšením koncentrace etravirinu v plazmě.
Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny etravirinem
Etravirin je slabým induktorem CYP3A4. Souběžné podávání etravirinu s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4, může vést k poklesu koncentrace těchto látek v plazmě. To může snížit nebo zkrátit jejich terapeutické účinky.
Etravirin je slabým inhibitorem CYP2C9 a CYP2C19. Etravirin je také slabým inhibitorem P-glykoproteinu. Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou převážně metabolizovány CYP2C9 nebo CYP2C19 nebo transportovány P-glykoproteinem, může mít za následek zvýšení koncentrace těchto přípravků v plazmě, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek nebo ovlivnit profil jejich nežádoucích účinků.
Známé a teoretické interakce s vybranými antiretrovirovými a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka neobsahuje vše.
Tabulka interakcí
Interakce mezi etravirinem a souběžně podávanými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, neprovedeno „ND“, interval spolehlivosti jako „CI“).
Tabulka 2: Interakce a doporučení pro dávkování s dalšími léčivými přípravky
| Léčivé přípravky podle terapeutických oblastí | Vliv na hladiny léčivých látek Průměrný poměr nejmenších čtverců (90% CI; 1,00 = žádný vliv) | Doporučení pro souběžné podávání |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antiretrovirové látky | ||
| NRTI | ||
Didanosin 400 mg jednou denně | didanosin AUC ↔ 0,99 (0,79 - 1,25) Cmin ND Cmax ↔ 0,91 (0,58 - 1,42) etravirin AUC ↔ 1,11 (0,99 - 1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93 - 1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02 - 1,32) | Nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetické parametry didanosinu a etravirinu. Přípravek INTELENCE a didanosin lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Tenofovir-disoproxil 245 mg jednou denněb | tenofovir AUC ↔ 1,15 (1,09 - 1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13 - 1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04 - 1,27) etravirin AUC ↓ 0,81 (0,75 - 0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73 - 0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75 - 0,88) | Nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetické parametry tenofoviru a etravirinu. Přípravek INTELENCE a tenofovir lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Jiné NRTI | Nebylo studováno, ale vzhledem k primární cestě vylučování ledvinami u dalších NRTI se interakce neočekávají (např. abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin). | Přípravek INTELENCE lze s těmito NRTI užívat bez úpravy dávkování. |
| NNRTI | ||
| Efavirenz Nevirapin Rilpivirin | Kombinace dvou NNRTI se neukázala jako přínosná. Souběžné užívání ertravirinu s efavirenzem nebo nevirapinem může způsobit významný pokles plazmatických koncentrací etravirinu a ztrátu terapeutického účinku etravirinu Současné užívání etravirinu s rilpivirinem může způsobit snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě a ztrátu jeho terapeutického účinku. | Souběžné podávání přípravku INTELENCE s dalšími NNRTI se nedoporučuje. |
| Inhibitory HIV proteázy (PI) - nepotencované (tj. bez souběžného podávání nízkých dávek ritonaviru) | ||
| Indinavir | Souběžné podávání etravirinu s indinavirem může způsobit významný pokles plazmatických koncentrací indinaviru a ztrátu terapeutického účinku indinaviru. | Souběžné podávání přípravku INTELENCE s indinavirem se nedoporučuje. |
| HIV PI - potencované s nízkými dávkami ritonaviru | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg jednou denně | atazanavir AUC ↓ 0,86 (0,79 - 0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55 - 0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89 - 1,05) etravirin AUC ↑ 1,30 (1,18 - 1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12 - 1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17 - 1,44) | Přípravek INTELENCE a atazanavir/ritonavir lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně | darunavir AUC ↔ 1,15 (1,05 - 1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90 - 1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01 - 1,22) etravirin AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44 - 0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57 - 0,82) | Přípravek INTELENCE a darunavir/ritonavir lze užívat bez úpravy dávkování (viz také bod 5.1). |
| Fosamprenavir/ritona-vir 700/100 mg dvakrát denně | amprenavir AUC ↑ 1,69 (1,53 - 1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39 - 2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47 - 1,79) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a | Souběžné podávání amprenaviru/ritonaviru a fosamprenaviru/ritonaviru s přípravkem INTELENCE může vyžadovat snížení jejich dávek. Pro snížení dávek lze zvážit užití přípravku ve formě perorálního roztoku. |
Lopinavir/ritonavir (tablety) 400/100 mg dvakrát denně | lopinavir AUC ↔ 0,87 (0,83 – 0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73 – 0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82 – 0,96) etravirin AUC ↓ 0,65 (0,59 – 0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49 – 0,62) Cmax ↓ (0,70 (0,64 – 0,78) | Přípravek INTELENCE a lopinavir/ritonavir lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Sachinavir/ritonavir 1 000/100 mg dvakrát denně | sachinavir AUC ↔ 0,95 (0,64 - 1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46 - 1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70 - 1,42) etravirin AUC ↓ 0,67 (0,56 - 0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58 - 0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,75) | Přípravek INTELENCE a sachinavir/ritonavir lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dvakrát denně | tipranavir AUC ↑ 1,18 (1,03 - 1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96 - 1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02 - 1,27) etravirin AUC ↓ 0,24 (0,18 - 0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13 - 0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22 - 0,40) | Souběžné podávání tipranaviru/ritonaviru s přípravkem INTELENCE se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| HIV PI – potencované kobicistatem | ||
| Atazanavir/kobicistat Darunavir/kobicistat | Nebylo studováno. Souběžné podávání etravirinu s atazavirem/kobicistatem nebo darunavirem/kobicistatem může způsobit pokles plazmatických koncentrací PI a/nebo kobicistatu, což může způsobit ztrátu terapeutického účinku a vznik rezistence. | Souběžné podávání přípravku INTELENCE s atazanavirem/kobicistate m nebo darunavirem/kobicistatem se nedoporučuje. |
| Antagonisté CCR5 | ||
Maravirok 300 mg dvakrát denně Maravirok/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg dvakrát denně | maravirok AUC ↓ 0,47 (0,38 - 0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53 - 0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28 - 0,57) etravirin AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98 - 1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95 - 1,17) maravirok AUC ↑ 3,10* (2,57 - 3,74) Cmin ↑ 5,27* (4,51 - 6,15) Cmax ↑ 1,77* (1,20 - 2,60) * ve srovnání s maravirokem 150 mg dvakrát denně. | Doporučená dávka maraviroku v kombinaci s přípravkem INTELENCE a PI je 150 mg dvakrát denně s výjimkou fosamprenaviru/ritonaviru, které se s maravirokem nedoporučují. Úprava dávkování přípravku INTELENCE není nutná. Viz také bod 4.4. |
| Inhibitory fúze | ||
Enfuvirtid 90 mg dvakrát denně | etravirin* AUC ↔a C0h ↔a Koncentrace enfuvirtidu nebyly studovány, neočekává se žádný vliv. * na základě analýzy farmakokinetiky v populaci | Při souběžném podávání přípravku INTELENCE a enfuvirtidu se neočekává žádná interakce. |
| Inhibitory integrázy | ||
Dolutegravir 50 mg jednou denně Dolutegravir + darunavir/ritonavir 50 mg jednou denně + 600/100 mg dvakrát denně Dolutegravir + lopinavir/ritonavir 50 mg jednou denně + 400/100 mg dvakrát denně | dolutegravir AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegravir AUC↓ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,.00) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a dolutegravir AUC↔ 1,11(1,02-1,20) Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45) Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a | Etravirin významně snižuje plazmatické koncentrace dolutegraviru. Vliv etravirinu na plasmatické koncentrace dolutegraviru byl zmírněn současným podáním kombinace darunavir/ritonavir nebo lopinavir/ritonavir, a očekává se zmírnění po podání kombinace atazanavir/ritonavir. Přípravek INTELENCE lze užívat s dolutegravirem pouze v případě současného podání kombinace atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir nebo lopinavir/ritonavir. Tyto kombinace lze užívat bez úpravy dávkování. |
Raltegravir 400 mg dvakrát denně | raltegravir AUC ↓ 0,90 (0,68 - 1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34 - 1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68 - 1,15) etravirin AUC ↔ 1,10 (1,03 - 1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10 - 1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97 - 1,12) | Přípravek INTELENCE a raltegravir lze užívat bez úpravy dávkování. |
| ANTIARYTMIKA | ||
Digoxin 0,5 mg jednorázová dávka | digoxin AUC ↑ 1,18 (0,90 - 1,56) Cmin ND Cmax ↑ 1,19 (0,96 - 1,49) | Přípravek INTELENCE a digoxin lze užívat bez úpravy dávkování. Při kombinaci s přípravkem INTELENCE se doporučuje monitorování hladin digoxinu. |
Amiodaron Bepridil Disopyramid Flekainid Lidokain (systémově podávaný) Mexiletin Propafenon Chinidin | Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek INTELENCE snižuje plazmatické koncentrace těchto antiarytmik. | Při souběžném podávání přípravku INTELENCE a antiarytmik je nutná opatrnost a doporučuje se, pokud je to možné, monitorování terapeutických koncentrací antiarytmik. |
| ANTIBIOTIKA | ||
| Azithromycin | Nebylo studováno. Vzhledem k vylučování azithromycinu žlučí se neočekávají interakce mezi azithromycinem a přípravkem INTELENCE. | Přípravek INTELENCE a azithromycin lze užívat bez úpravy dávkování. |
Klarithromycin 500 mg dvakrát denně | klarithromycin AUC ↓ 0,61 (0,53 - 0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38 - 0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57 - 0,77) 14-OH-klarithromycin AUC ↑ 1,21 (1,05 - 1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90 - 1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13 - 1,56) etravirin AUC ↑ 1,42 (1,34 - 1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36 - 1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38 - 1,56) | Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena; nicméně koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu byla zvýšena. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou účinnost proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být změněna celková účinnost proti tomuto patogenu; proto je při léčbě MAC nutno zvážit jinou alternativu než klarithromycin. |
| ANTIKOAGULANCIA | ||
| Warfarin | Nebylo studováno. Očekává se, že etravirin zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. | Při kombinaci warfarinu s přípravkem INTELENCE se doporučuje monitorovat INR (international normalized ratio). |
| ANTIKONVULZIVA | ||
| Karbamazepin Fenobarbital Fenytoin | Nebylo studováno. Očekává se, že karbamazepin, fenobarbital a fenytoin snižují plasmatické koncentrace etravirinu. | Kombinace se nedoporučuje. |
| ANTIMYKOTIKA | ||
Flukonazol 200 mg jednou ráno | flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88 - 1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84 - 0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85 - 1,00) etravirin AUC ↑ 1,86 (1,73 - 2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90 - 2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60 - 1,91) | Přípravek INTELENCE a flukonazol lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol | Nebylo studováno. Posakonazol, účinný inhibitor CYP3A4, může zvyšovat plazmatické koncentrace etravirinu. Itrakonazol a ketokonazol jsou účinné inhibitory a zároveň substráty CYP3A4. Souběžné systémové podávání itrakonazolu nebo ketokonazolu a etravirinu může zvyšovat plazmatické koncentrace etravirinu. Zároveň mohou být etravirinem sníženy plazmatické koncentrace itrakonazolu nebo ketokonazolu. | Přípravek INTELENCE a tato antimykotika lze užívat bez úpravy dávkování. |
Vorikonazol 200 mg dvakrát denně | vorikonazol AUC ↑ 1,14 (0,88 - 1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87 - 1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75 - 1,21) etravirin AUC ↑ 1,36 (1,25 - 1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41 - 1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16 - 1,38) | Přípravek INTELENCE a vorikonazol lze užívat bez úpravy dávkování. |
| ANTIMALARIKA | ||
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a
| artemether AUC ↓ 0,62 (0,48 – 0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67 -1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55 – 0,94) dihydroartemisinin AUC ↓ 0,85 (0,75 – 0,97) Cmin ↓ 0,83 (0,71 – 0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71 – 0,99) lumefantrin AUC ↓ 0,87 (0,77 – 0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83 – 1,15) Cmax ↔ 1,07 (0,94 – 1,23) etravirin AUC ↔ 1,10 (1,06 – 1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04 – 1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06 – 1,17) | Při současném podávání přípravku INTELENCE a artemetheru/lumefantrinu je nutné důkladné monitorování antimalarické odpovědi, protože pozorovaný pokles expozice artemetheru a jeho aktivnímu metabolitu dihydroartemisinu může vést ke snížení antimalarické účinnosti. U přípravku INTELENCE není nutná úprava dávky |
| ANTITUBERKULOTIKA | ||
| Rifampicin Rifapentin | Nebylo studováno. Očekává se, že rifampicin a rifapentin snižují plazmatické koncentrace etravirinu. INTELENCE je nutno užívat v kombinaci s potencovaným PI. Rifampicin je v kombinaci s potencovaným PI kontraindikován. | Kombinace se nedoporučuje. |
Rifabutin 300 mg jednou denně | Spolu s potencovaným PI: Studie interakcí nebyly provedeny. Na základě historických údajů lze očekávat snížení expozice etravirinu a zvýšení expozice rifabutinu a zejména 25-O-desacetyl-rifabutinu. Bez potencovaného PI (mimo doporučené indikace pro etravirin): rifabutin AUC ↓ 0,83 (0,75 - 0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66 - 0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78 - 1,03) 25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↓ 0,83 (0,74 - 0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70 - 0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72 - 1,00) etravirin AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56 - 0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,74) | Kombinaci přípravku INTELENCE s potencovaným PI a rifabutinu je nutno užívat opatrně vzhledem k riziku snížení expozice etravirinu a riziku zvýšení expoxice rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu. Doporučuje se důkladné monitorování virologické odpovědi a nežádoucích účinků spojených s rifabutinem. Úprava dávkování rifabutinu viz souhrny údajů o přípravku společně podávaným potencovaným PI. |
| BENZODIAZEPINY | ||
| Diazepam | Nebylo studováno, očekává se, že etravirin zvyšuje plazmatické koncentrace diazepamu. | Je nutno zvážit alternativu k diazepamu. |
| KORTIKOSTEROIDY | ||
Dexamethason (systémově podávaný) | Nebylo studováno. Očekává se, že dexamethason snižuje plazmatické koncentrace etravirinu. | Systémově podávaný dexamethason je nutno užívat opatrně nebo zvážit alternativu, zvláště při chronickém užívání. |
| ESTROGENOVÁ KONTRACEPTIVA | ||
Ethinylestradiol 0,035 mg jednou denně Norethisteron 1 mg jednou denně | ethinylestradiol AUC ↑ 1,22 (1,13 - 1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01 - 1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21 - 1,46) norethisteron AUC ↔ 0,95 (0,90 - 0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68 - 0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98 - 1,12) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a | Kombinaci estrogenových a/nebo progesteronových kontraceptiv a přípravku INTELENCE lze užívat bez úpravy dávkování. |
| ANTIVIROTIKA PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV) | ||
| Ribavirin | Nebylo studováno, ale vzhledem k vylučování ribavirinu ledvinami se interakce neočekávají. | Kombinaci přípravku INTELENCE a ribavirinu lze užívat bez úpravy dávkování. |
| Daklatasvir | Nebylo studováno. Souběžné podávání etravirinu s daklatasvirem může snížit koncentrace daklatasviru | Souběžné podávání přípravku INTELENCE s daklatasvirem se nedoporučuje. |
| Elbasvir/grazoprevir | Nebylo studováno. Souběžné podávání etravirinu s elbasvirem/grazoprevirem může snížit koncentrace elbasviru a grazopreviru, což vede ke snížení terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru. | Souběžné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY | ||
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace etravirinu. | Kombinace se nedoporučuje. |
| INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY | ||
Atorvastatin 40 mg jednou denně | atorvastatin AUC ↓ 0,63 (0,58 - 0,68) Cmin ND Cmax ↑ 1,04 (0,84 - 1,30) 2-OH-atorvastatin AUC ↑ 1,27 (1,19 - 1,36) Cmin ND Cmax ↑ 1,76 (1,60 - 1,94) etravirin AUC ↔ 1,02 (0,97 - 1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93 - 1,02) | Kombinaci přípravku INTELENCE a atorvastatinu lze užívat bez úpravy dávkování, nicméně je možné, že dávku atorvastatinu bude nutno upravit podle klinické odpovědi. |
| Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin | Nebylo studováno. Neočekávají se žádné interakce mezi pravastatinem a etravirinem. Lovastatin, rosuvastatin a simvastatin jsou substráty CYP3A4 a souběžné podávání s etravirinem může vést k nižším plazmatickým koncentracím inhibitorů HMG Co-A reduktázy. Fluvastatin a rosuvastatin jsou metabolizovány CYP2C9 a souběžné podávání s etravirinem může vést k vyšším plazmatickým koncentracím inhibitorů HMG Co-A reduktázy. | Může být nutná úprava dávkování těchto inhibitorů HMG Co-A reduktázy. |
| ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ | ||
Ranitidin 150 mg dvakrát denně | etravirin AUC ↓ 0,86 (0,76 - 0,97) Cmin ND Cmax ↓ 0,94 (0,75 - 1,17) | Přípravek INTELENCE lze podávat souběžně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování. |
| IMUNOSUPRESIVA | ||
| Cyklosporin Sirolimus Takrolimus | Nebylo studováno. Očekává se, že etravirin snižuje plazmatické koncentrace cyklosporinu, sirolimu a takrolimu. | Souběžné podávání systémových imunosupresiv je nutno provádět opatrně, protože při souběžném podávání s přípravkem INTELENCE mohou být ovlivněny plazmatické koncentrace cyklosporinu, sirolimu a takrolimu. |
| NARKOTICKÁ ANALGETIKA | ||
Methadon individuální dávka v rozmezí od 60 mg do 130 mg jednou denně | R(-) methadon AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96 - 1,09) S(+) methadon AUC ↔ 0,89 (0,82 - 0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81 - 0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83 - 0,97) etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔a | V době souběžného podávání přípravku INTELENCE a po něm nebyla na základě klinického stavu nutná úprava dávkování methadonu. |
| INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) | ||
Sildenafil 50 mg jedna dávka Tadalafil Vardenafil | sildenafil AUC ↓ 0,43 (0,36 - 0,51) Cmin ND Cmax ↓ 0,55 (0,40 - 0,75) N-desmethyl-sildenafil AUC ↓ 0,59 (0,52 - 0,68) Cmin ND Cmax ↓ 0,75 (0,59 - 0,96) | K dosažení požadovaného klinického účinku může být při souběžném podávání inhibitorů PDE-5 s přípravkem INTELENCE nutná úprava dávkování inhibitorů PDE-5. |
| INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ | ||
| Klopidogrel | Údaje in vitro ukazují, že etravirin má na CYP2C19 ihibiční vlastnosti. Je tedy možné, že in vivo může etravirin inhibovat metabolismus klopidogrelu na jeho aktivní metabolit touto inhibicí CYP2C19. Klinický význam této interakce nebyl prokázán. | Doporučuje se, aby se současné podávání etravirinu a klopidogrelu raději nepoužívalo. |
| INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY | ||
Omeprazol 40 mg jednou denně | etravirin AUC ↑ 1,41 (1,22 - 1,62) Cmin ND Cmax ↑ 1,17 (0,96 - 1,43) | Přípravek INTELENCE lze s inhibitory protonové pumpy souběžně podávat bez úpravy dávkování. |
| INHIBITORY SELEKTIVNÍHO VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU (SSRI) | ||
Paroxetin 20 mg jednou denně | paroxetin AUC ↔ 1,03 (0,90 - 1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75 - 1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95 - 1,20) etravirin AUC ↔ 1,01 (0,93 - 1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98 - 1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96 - 1,15) | Přípravek INTELENCE lze s paroxetinem souběžně podávat bez úpravy dávkování. |
a Srovnání je založeno na historických kontrolách.
b Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. Poznámka: Ve studiích lékových interakcí byly použity různé lékové formy a/nebo dávky etravirinu, které vedly k obdobným expozicím, a proto interakce relevantní pro jednu formu jsou relevantní i pro ostatní.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Aby se stanovila bezpečnost pro plod, je při rozhodování o podání antiretrovirové látky k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, obecně nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.
Přestup přes placentu byl nalezen u březích potkaních samic, ale není známo, zda dochází k přestupu etravirinu přes placentu u těhotných žen. Studie na zvířatech neukázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryofetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Na základě údajů od zvířat je riziko malformací u lidí nepravděpodobné. Z klinických údajů nevyplývají žádné bezpečnostní problémy, ale údaje jsou velmi omezené.
Kojení
Etravirin se vylučuje do lidského mléka.
Ženy užívající přípravek INTELENCE mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí. Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.
Fertilita
U člověka nejsou dostupné žádné údaje o účincích etravirinu na fertilitu. U potkanů nebyl při podávání přípravku INTELENCE zjištěn žádný účinek na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek INTELENCE má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Studie vlivu přípravku INTELENCE na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. U subjektů léčených etravirinem byly hlášeny nežádoucí účinky jako je somnolence a vertigo a mají tedy být při posuzování pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje brány do úvahy (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu bezpečnosti
Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 %) všech intenzit hlášenými u etravirinu byly vyrážka, průjem, nauzea a bolest hlavy. Ve studiích fáze III byla u pacientů, kteří dostávali etravirin, míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků 7,2 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl důvodem pro přerušení léčby, byla vyrážka.
Přehledný souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených etravirinem jsou shrnuty v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).
Tabulka 3: Nežádoucí účinky pozorované u etravirinu v klinických hodnoceních a po registraci přípravku
| Třídy orgánových systémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinky |
Poruchy krve a lymfatického systému | časté | trombocytopenie, anemie, pokles počtu neutrofilů |
| méně časté | pokles počtu leukocytů |
| Poruchy imunitního systému | časté | léková hypersenzitivita |
| méně časté | syndrom imunitní reaktivace | |
| Poruchy metabolismu a výživy | časté | diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, zvýšení lipoproteinu o nízké hustotě (LDL), hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie, dyslipidemie, anorexie |
| Psychiatrické poruchy | časté | úzkost, insomnie, poruchy spánku |
| méně časté | stav zmatenosti, dezorientace, noční můry, nervozita, abnormální sny | |
| Poruchy nervového systému | velmi časté | bolesti hlavy |
| časté | periferní neuropatie, parestezie, hypestezie, amnézie, somnolence | |
| méně časté | křeč, synkopa, třes, hypersomnie, porucha pozornosti | |
| Poruchy oka | časté | rozmazané vidění |
| Poruchy ucha a labyrintu | méně časté | vertigo |
| Srdeční poruchy | časté | infarkt myokardu |
| méně časté | fibrilace síní, angina pectoris | |
| Cévní poruchy | časté | hypertenze |
| vzácné | hemoragická cévní mozková příhodaa | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | časté | námahová dušnost |
| méně časté | bronchospasmus | |
| Gastrointestinální poruchy | velmi časté | průjem, nauzea |
| časté | gastroesofageální reflux, zvracení, bolest břicha, abdominální distenze, flatulence, gastritida, zácpa, sucho v ústech, stomatitida, zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny amylázy v krvi | |
| méně časté | pankreatitida, hematemeze, říhání | |
| Poruchy jater a žlučových cest | časté | zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) |
| méně časté | hepatitida, steatóza jater, cytolytická hepatitida, hepatomegalie | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | velmi časté | vyrážka |
| časté | noční pocení, suchá kůže, svědění | |
| méně časté | angioneurotický edéma, otok obličeje, hyperhidróza | |
| vzácné | Stevens-Johnsonův syndroma, erythema multiformea | |
| velmi vzácné | toxická epidermální nekrolýzaa, DRESSb | |
| Poruchy ledvin a močových cest | časté | renální selhání, zvýšení hladiny kreatininu v krvi |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | méně časté | gynekomastie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | časté | únava |
| méně časté | pomalé reakce |
a Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány v jiných klinických hodnoceních, než byly DUET-1 a DUET-2. b Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny z postmarketingových zkušeností s etravirinem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
Vyrážka byla nejčastě lehká až středně těžká, obecně makulární až makulopapulární nebo erytematózní, nejčastěji se vyskytovala ve druhém týdnu léčby, přičemž po 4. týdnu léčby nebyla častá. Vyrážka byla převážně omezující, a většinou se upravila během 1 až 2 týdnů pokračující léčby (viz bod 4.4). Incidence vyrážky byla ve studiích DUET v ramenech léčených etravirinem vyšší u žen než u mužů (vyrážka stupně ≥ 2 byla hlášena u 9/60 [15,0 %] žen v porovnání s 51/539 [9,5 %] u mužů; vysazení léčby v důsledku vyrážky bylo hlášeno u 3/60 [5,0 %] žen v porovnání s 10/539 [1,9 %] u mužů) (viz bod 4.4). Ohledně závažnosti nebo vysazení léčby kvůli vyrážce nebyl mezi pohlavími žádný rozdíl. Klinické údaje jsou omezené, přičemž zvýšené riziko kožních reakcí u pacientů s kožními reakcemi souvisejícími s NNRTI v anamnéze nelze vyloučit (viz bod 4.4).
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) u HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to zejména u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě. Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace (od 1 roku do méně než 18 let věku)
Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na dvou jednoramenných studiích. PIANO (TMC125-C213) je hodnocení fáze II, ve kterém 101 již antiretrovirotiky léčených pediatrických pacientů ve věku 6 let až méně než 18 let infikovaných HIV-1 dostávalo přípravek INTELENCE v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. TMC125-C234/IMPAACT P1090 je hodnocení fáze I/II, ve kterém 26 již antiretrovirotiky léčených pediatrických pacientů ve věku 1 rok až méně než 6 let infikovaných HIV-1 dostávalo přípravek INTELENCE v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).
Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u pediatrických pacientů byly v PIANO a TMC125-C234/IMPAACT P1090 srovnatelné s těmi, které byly hlášeny u dospělých. V PIANO byla vyrážka hlášena častěji u dívek než u chlapců [vyrážka stupně ≥ 2 byla hlášena u 13/64 (20,3 %) dívek oproti 2/37 (5,4 %) chlapců; přerušení léčby kvůli vyrážce bylo hlášeno u 4/64 (6,3 %) dívek oproti 0/37 (0 %) chlapců] (viz bod 4.4). Vyrážka byla většinou lehká nebo středně těžká, makulárního/papulózního typu, a vyskytovala se v druhém týdnu léčby. Vyrážka byla převážně omezující a většinou se upravila během 1 týdne pokračující léčby.
V poregistrační retrospektivní kohortové studii zaměřené na doložení dlouhodobého bezpečnostního profilu etravirinu u dětí a dospívajících infikovaných HIV-1 léčených etravirinem spolu s dalšími antiretrovirotiky k léčbě infekce HIV-1 (N = 182) byl Stevens-Johnsonův syndrom hlášen s vyšší incidencí (1 %), než tomu bylo v klinických hodnoceních u dospělých (< 0,1 %).
Další zvláštní skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
V souhrnné analýze hodnocení DUET-1 a DUET-2 byl výskyt jaterních změn vyšší u pacientů se současnou infekcí léčených etravirinem ve srovnání s pacienty se současnou infekcí ve skupině s placebem. INTELENCE je nutno u těchto pacientů používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
K symptomům předávkování etravirinem nejsou dostupné žádné údaje, ale je možné že nejčastěji se objevujícími příznaky budou nejčastěji hlášené nežádoucí účinky etravirinu, tj. vyrážka, průjem, nauzea a bolest hlavy. Na léčbu předávkování etravirinem není specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem INTELENCE spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že se etravirin silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG04.
Mechanismus účinku
Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Etravirin se váže přímo na reverzní transkriptázu (RT) a blokuje RNA-dependentní a DNA-dependentní DNA polymerázovou aktivitu tím, že naruší katalytické místo enzymu.
Antivirová aktivita in vitro
Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 v T-buňkách a primárních buňkách s mediánem hodnoty EC50 v rozpětí od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M (subtypy A, B, C, D, E, F a G) s hodnotami od 0,3 do 1,7 nM a proti HIV-1 skupiny O primárních izolátů s mediánem hodnot EC50 od 11,5 to 21,7 nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitro účinnost proti divokým typům HIV-2 se středními hodnotami EC50 v rozmezí od 5,7 do 7,2 µM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se vzhledem k chybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním k nukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy. Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu (FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % ze 6 171 klinických izolátů rezistentních k NNRTI.
Rezistence
Účinnost etravirinu ve vztahu k rezistenci k NNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně u etravirinu podávaného v kombinaci s darunavirem/ritonavirem (DUET-1 a DUET-2). Potencované inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání s ostatními antiretrovirovými skupinami vyšší odolnost k rezistenci.Hraniční hodnoty (breakpoints) pro sníženou účinnost u etravirinu (> 2 mutace spojené s etravirinem na počátku léčby, viz oddíl klinických výsledků) se objevují při podání etravirinu v kombinaci s potencovanými inhibitory proteázy. Tyto hranice citlivosti mohou být nižší u kombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované inhibitory proteázy.
V klinických hodnoceních III. fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace u pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím etravirin byly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI (RAMs). Ve všech dalších provedených klinických hodnoceních s etravirinem u HIV-1 infikovaných pacientů se nejčastěji objevily následující mutace: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y.
Zkřížená rezistence
Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty efavirenzem a/nebo nevirapinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Již dříve léčení dospělí pacienti
Pivotní studie
Průkaz účinnosti etravirinu je založen na 48týdenních údajích ze 2 klinických hodnocení fáze III DUET-1 a DUET-2. Tato klinická hodnocení měla identické uspořádání a v obou byla pozorována podobná účinnost etravirinu. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou uvedených hodnocení.
Charakteristiky hodnocení
- Uspořádání: randomizovaná (1:1) dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná. - Léčba: etravirin ve srovnání s placebem přidávaný k základní terapii (BR) zahrnující darunavir/ritonavir (DRV/rtv) a zkoušejícím vybraný N(t)RTI a s možností přidat enfuvirtid (ENF).
Hlavní kriteria pro zařazení:
- HIV-1 plazmatická virová nálož > 5 000 HIV-1 RNA kopií/ml při zařazování • 1 nebo více mutací spojených s rezistencí na NNRTI (RAM) při zařazování nebo na základě předchozí genotypické analýzy (tj. archivovaná rezistence) • 3 nebo více primárních PI mutací při zařazování
- stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8 týdnů.
- Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF v BR, předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože.
Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože
(< 50 HIV-1 RNA kopií/ml).
Souhrn výsledků účinnosti
Tabulka 4: DUET-1 a DUET-2 - sloučená 48týdenní data
Etravirin + BR n = 599 | Placebo + BR n = 604 | Rozdíly v léčbě (95% CI) | |
| Základní charakteristiky | |||
| Medián plazmatické HIV-1 RNA | 4,8 log10 kopií/ml | 4,8 log10 kopií/ml | |
| Medián počtu CD4 buněk | 99 x 106 buněk/l | 109 x 106 buněk/l | |
| Výsledky | |||
Potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml)a n (%) Celkem de novo ENF Nikoli de novo ENF | 363 (60,6 %) 109 (71,2 %) 254 (57,0 %) | 240 (39,7 %) 93 (58,5 %) 147 (33,0 %) | 20,9 % (15,3 %; 26,4 %)d 12,8 % (2,3 %; 23,2 %)f 23,9 % (17,6 %; 30,3 %) f |
< 400 HIV-1 RNA kopií/mla n (%) | 428 (71,5 %) | 286 (47,4 %) | 24,1 % (18,7 %; 29,5 %)d |
| HIV-1 RNA log10 průměrná změna od výchozí hodnoty (log10 kopií/ml)b | -2,25 | -1,49 | -0,6 (-0,8; -0,5)c |
| Průměrná změna v počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty (x 106/l)b | +98,2 | +72,9 | 24,4 (10,4; 38,5)c |
| Jakékoli potvrzené projevy choroby AIDS a/nebo úmrtí n (%) | 35 (5,8 %) | 59 (9,8 %) | -3,9 % (-6,9 %; -0,9 %)e |
a Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
b Nedokončení je považováno za selhání (NC = F).
c Rozdíly v léčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců z modelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních faktorů. Hodnota P < 0,0001 pro průměrný pokles HIV-1 RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu CD4 buněk.
d Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P < 0,0001 z logistického regresního modelu zahrnujícího stratifikační faktory.
e Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,0408
f Interval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P z CMH testu pro kontrolu stratifikačních faktorů = 0,0199 pro de novo, a < 0,0001 pro nikoli de novo.
Vzhledem k tomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza udělána pro 2 ENF ramena (pacienti znovu užívající ENF nebo neužívající ENF oproti pacientům užívajícím ENF de novo). Souhrnná analýza ze 48. týdne hodnocení DUET-1 a DUET-2 prokázala, že výsledky ve skupině s etravirinem jsou příznivější než u skupiny s placebem bez ohledu na to, zda byl ENF použit de novo (p = 0,0199) nebo nikoli (p < 0,0001). Výsledky této analýzy (data ze 48. týdne) pro obě ramena ENF jsou shrnuty v tabulce 4.
Klinického výstupu (definované nemoci AIDS a/nebo smrti) dosáhlo významně méně pacientů ve skupině s etravirinem ve srovnání s placebem (p = 0,0408).
V tabulce 5 je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí (definovaných jako virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu podle výchozí virologické nálože a výchozího počtu CD4 buněk (sloučené údaje hodnocení DUET).
Tabulka 5: DUET 1 a DUET 2 - sloučená dat
| Podskupiny | Procento pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 | |
Etravirin + BR n = 599 | Placebo + BR n = 604 | |
Výchozí hodnota HIV-1 RNA < 30 000 kopií/ml ≥ 30 000 a < 100 000 kopií/ml ≥ 100 000 kopií/ml | 75,8 % 61,2 % 49,1 % | 55,7 % 38,5 % 28,1 % |
Výchozí hodnota počtu CD4 (x 106/l) < 50 ≥ 50 a < 200 ≥ 200 a < 350 ≥ 350 | 45,1 % 65,4 % 73,9 % 72,4 % | 21,5 % 47,6 % 52,0 % 50,8 % |
Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz
V hodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3 nebo více následujících mutací: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a G190S (mutace spojené s rezistencí na etravirin) spojena s poklesem virologické odpovědi na etravirin (viz tabulka 6). Tyto individuální mutace se objevily v přítomnosti mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C.
Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy výsledků testů rezistence.
Tabulka 6: Procento pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml v týdnu 48 ve srovnání s výchozím počtem mutací spojených s rezistencí na etravirin s vyloučením populace nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-2
Výchozí počet mutací spojených s rezistencí na etravirin * | Skupiny léčené entravirinem n = 549 | |
| Znovu užívající/neužívající ENF | de novo ENF | |
| Celkový počet | 63,3 % (254/401) | 78,4 % (109/139) |
| 0 | 74,1 % (117/158) | 91,3 % (42/46) |
| 1 | 61,3 % (73/119) | 80,4 % (41/51) |
| 2 | 64,1 % (41/64) | 66,7 % (18/27) |
| ≥ 3 | 38,3 % (23/60) | 53,3 % (8/15) |
Skupiny dostávající placebo N = 569 | ||
| Celkový počet | 37,1 % (147/396) | 64,1 % (93/145) |
* Mutace spojené s rezistencí na etravirin = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Poznámka: všichni pacienti v hodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím z darunaviru/rtv a zkoušejícím vybraným NRTI a s možností přidat enfuvirtid.
Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená s rezistencí na NNRTI v klinických hodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je spojena s rezistencí k etravirinu. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve skupině dostávající etravirin. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení s dalšími mutacemi spojenými s rezistencí k NNRTI jsou potřebné další údaje.
Údaje z hodnocení DUET ukazují, že násobné změny (fold change = FC) v EC50 k etravirinu na začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi s postupně se snižujícími odpověďmi pozorovanými nad FC 3 a FC 13.
Podskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů v DUET-1 a DUET-2 a nereprezentují definitivní klinické hranice citlivosti na etravirin.
Předběžné přímé srovnání s inhibitorem proteázy u pacientů dříve neléčených inhibitory proteázy (Protease Inhibitor naïve patients) (hodnocení TMC125-C227)
TMC125-C227 byla předběžným randomizovaným aktivně kontrolovaným otevřeným klinickým hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost etravirinu v léčebném režimu, který není schválen pro současnou indikaci. V klinickém hodnocení TMC125-C227 byl etravirin (N = 59) podáván se 2 NRTI, které byly vybrány zkoušejícím (tj. bez ritonavirem potencovaných PI), a srovnáván se zkoušejícím vybranou kombinací PI s 2 NRTI (N = 57). Populace v hodnocení zahrnovala pacienty dříve neléčené (naïve) PI a pacienty dříve léčené NNRTI s prokázanou rezistencí na NNRTI.
Ve 12. týdnu byla virologická odpověď větší v kontrolní skupině léčené PI (-2,2 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 53) ve srovnání se skupinou, které byl podáván etravirin (-1.4 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 40). Rozdíl mezi léčenými skupinami byl statisticky signifikantní.
Na základě výsledků tohoto hodnocení se etravirin nedoporučuje používat v kombinaci s N(t)RTI, ale jen u pacientů s virologickým selháním při použití léčebných režimů s NNRTI a N(t)RTI.
Pediatrická populace
Již dříve léčení pediatričtí pacienti (ve věku 6 až méně než 18 let)
PIANO je klinické hodnocení fáze II s jedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost etravirinu u 101 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1, již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 6 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg. Klinické hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném režimu s potvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥ 500 kopií/ml. Při screeningu byla požadována citlivost viru na etravirin.
Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 3.9 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk byl 385x 106 buněk/l.
| Tabulka 7: Virologické odpovědi (ITT - TLOVR), změna od výchozího stavu log10 virové nálože (NC = F) a změna od výchozího stavu procenta CD4 buněk a jejich počtu (NC = F) ve 24. týdnu studie TMC125-C213 a spojených studií DUET | |||||||
Hodnocení Věk při screeningu Skupina léčby | TMC125-C21 3 6 až < 12 let ETR n = 41 | TMC125-C213 12 až < 18 let ETR n = 60 | TMC125- C213 6 až < 18 let ETR n = 101 | Souhrn hodnocení DUET ≥ 18 let ETR n = 599 | |||
| Virologické parametry | |||||||
| Virová nálož < 50 kopií/ml | |||||||
| 24 (58,5) | 28 (46,7) | 52 (51,5) | 363 (60,6) | ||||
| ve 24. týdnu, n (%) | |||||||
| Virová nálož < 400 kopií/ml | |||||||
| 28 (68,3) | 38 (63,3) | 66 (65,3) | 445 (74,3) | ||||
| ve 24. týdnu, n (%) | |||||||
| ≥ 1 log10 snížení od | |||||||
| výchozího stavu ve | 26 (63,4) | 38 (63,3) | 64 (63,4) | 475 (79,3) | |||
| |||||||
| Změna od výchozího stavu v log10 virové nálože (kopie/ml) ve 24. týdnu, průměr (SE) a medián (rozpětí) | -2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4) | ||||||
| -1,62 (0,21) | -1,44 (0,17) | -1,51 (0,13) | |||||
| -1,68 (-4,3; 0,9) | -1,68 (-4,0; 0,7) | -1,68 (-4,3; 0,9) | |||||
| Imunologické parametry | |||||||
Změna od výchozího stavu v počtu CD4 buněk (x 106 buněk/l), průměr (SE) a medián (rozpětí) | 125 (33,0) 124 (-410; 718) | 104 (17,5) 81 (-243; 472) | 112 (16,9) 108 (-410; 718) | 83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517) | |||
| Změna od výchozího stavu v procentu CD4 buněk, medián (rozpětí) | 4 % (-9; 20) | 3 % (-4; 14) | 4 % (-9; 20) | 3 % (-7; 23) | |||
N = počet pacientů s údaji; n = počet pozorování.
Ve 48. týdnu mělo 53,5 % všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož 50 HIV-1 RNA kopií/ml podle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s < 400 HIV-1RNA kopií/ml byl 63,4 %. Průměrná změna HIV-1 RNA v plazmě od výchozí hodnoty byla do 48. týdne -1,53 log10 kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 106 buněk/l.
Již léčení pediatričtí pacienti (1 rok až méně než 6 let)
Studie TMC125-C234/IMPAACT P1090 je studie fáze I/II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u 20 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až méně než 6 let (kohorta I) a 6 antiretrovirotiky již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 2 roky (kohorta II). Do kohorty III (≥ 2 měsíce až < 1 rok) nebyli zařazeni žádní pacienti. Do této studie byli zařazeni pacienti s antiretrovirovou léčbou virologicky selhávající po dobu nejméně 8 týdnů nebo s léčbou přerušenou na nejméně 4 týdny s virologickým selháním retrovirového režimu v anamnéze, u nichž byla potvrzena plasmatická virová nálož RNA HIV-1 vyšší než 1 000 kopií/ml a u nichž při screeningu nebyla prokázána fenotypová rezistence na etravirin.
Tabulka 8 shrnuje výsledky virologické odpovědi ve studii TMC125-C234/IMPAACT P1090. Tabulka 8: Virologické odpovědi (ITT-FDA Snapshot*) ve 48. týdnu ve studii TMC125-
C234/IMPAACT P1090
Kohorta I ≥ 2 roky až <6 let (n = 20) | Kohorta II ≥ 1 až <2 roky (n = 6) | |
| Výchozí hodnoty | ||
| Plasmatická RNA HIV-1 | 4,4 log10 kopií/ml | 4,4 log10 kopií/ml |
| Medián počtu buněk CD4+ Medián výchozích hodnot CD4+ v procentech | 817,5 × 106 buněk/l (27,6 %) | 1 491,5 × 106 buněk/l (26,9 %) |
| ||
| Virologická odpověď (plasmatická virová nálož <400 kopií RNA HIV-1/ml) | 16/20 (80,0 %) | 1/6 (16,7 %) |
| Medián změny od výchozích hodnot plasmatické RNA HIV-1 do 48. týdne | -2,31 log10 kopií/ml | -0,665 log10 kopií/ml |
| Medián změny od výchozích hodnot počtu CD4+ | 298,5 × 106 buněk/l (5,15 %) | 0 × 106 buněk/l (-2,2 %) |
N=počet subjektů v léčebné skupině.
* Přístup spočívající v hodnocení všech zařazených pacientů metodou Snapshot dle FDA (Intent-to-treat-FDA
Snapshot).
Analýzy podskupin ukázaly, že u subjektů ve věku 2 roky až méně než 6 let byla virologická odpověď [RNA HIV < 400 kopií/ml] 100,0 % [6/6] u subjektů, které polykaly tabletu s etravirinem celou, 100 % [4/4] u subjektů, které užívaly kombinaci jak etravirinu dispergovaného v tekutině, tak celých tablet s etravirinem, a 60 % [6/10] u subjektů, které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině. Ze 4 subjektů, které virologickou odpověď nevykázaly a které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině, 3 vykázaly virologické selhání a měly problémy s adherencí, a jeden léčbu vysadil před 48. týdnem z bezpečnostních důvodů.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických hodnocení s přípravkem INTELENCE u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u infekcí virem lidské imunodeficience v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP), ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Těhotenství a období po porodu
Etravirin (200 mg dvakrát denně) hodnocený v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky v klinickém hodnocení u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší v těhotenství než po porodu a nižší v případě expozice nevázaného etravirinu (viz bod 5.2). V tomto klinickém hodnocení nedošlo k novým klinicky relevantním bezpečnostním nálezům pro matku nebo novorozence.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti etravirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých jedinců a u dříve léčených HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů. Expozice etravirinu byla nižší (35 –50 %) u pacientů infikovaných HIV-1 než u zdravých jedinců.
Tabulka 9: Farmakokinetické parametry populace u etravirinu v dávce 200 mg dvakrát denně u dospělých pacientů nakažených HIV-1 (integrované údaje z hodnocení fáze III ve 48. týdnu)*
| Parametr | Etravirin 200 mg dvakrát denně n = 575 |
| AUC12h (ng•h/ml) | |
| Geometrický průměr ± standardní odchylka | 4 522 ± 4 710 |
| Medián (rozpětí) | 4 380 (458 – 59 084) |
| C0h (ng/ml) |
| Geometrický průměr ± standardní odchylka | 297 ± 391 |
| Medián (rozpětí) | 298 (2 – 4 852) |
* Všichni pacienti nakažení HIV-1 zahrnutí do klinických hodnocení fáze III dostávali darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jako součást základního režimu. Z tohoto důvodu se faramakokinetické parametry uvedené v tabulce, vztahují k hodnotám etravirinu při jeho společném podání s darunavirem/ritonavirem.
Poznámka: Medián upravené proteinové vazby EC50 pro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.
Absorpce
Intravenózní léková forma etravirinu není k dispozici, proto není absolutní biologická dostupnost etravirinu známa. Po perorálním podání s jídlem je obvykle dosaženo maximální koncentrace etravirinu v plazmě v průběhu 4 hodin.
U zdravých jedinců není absorpce etravirinu ovlivněna souběžným perorálním podáváním ranitidinu nebo omeprazolu, léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludku.
Vliv potravy na absorpci
Systémová expozice (AUC) etravirinu byla snížena přibližně o 50 %, když byl etravirin podáván nalačno, ve srovnání s podáním po jídle. Proto musí být INTELENCE užíván po jídle.
Distribuce
Za podmínek in vitro je etravirin vázán přibližně z 99,9 % na proteiny plazmy, především na albumin (99,6 %) a α1-kyselý glykoprotein (97,66 % - 99,02 %). Distribuce do jiných kompartmentů než do plazmy (např. cerebrospinálního moku, sekretů genitálního traktu) nebyla u lidí hodnocena.
Biotransformace
Experimenty s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) in vitro naznačují, že je etravirin převážně metabolizován oxidací jaterním systémem cytochromu CYP450 (CYP3A) a v menším rozsahu CYP2C, následně pak glukuronidací.
Eliminace z organismu
Po aplikaci radioaktivně značeného 14C-etravirinu bylo ve stolici nalezeno 93,7 % a v moči 1,2 % aplikované dávky 14C-etravirinu. Ve stolici bylo nalezeno 81,2 % až 86,4 % podané dávky ve formě nezměněného etravirinu. Ve stolici nalezený nezměněný etravirin je pravděpodobně neabsorbovaný přípravek. V moči nebyl nezměněný etravirin detekován. Terminální vylučovací poločas etravirinu byl přibližně 30 - 40 hodin.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace (ve věku 1 rok až méně než 18 let)
Farmakokinetika etravirinu u 122 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 1 roku do méně než 18 let ukázala, že podání dávek založených na tělesné hmotnosti vede k expozicím etravirinu srovnatelným s expozicemi u dospělých dostávajících etravirin v dávce 200 mg dvakrát denně (viz body 4.2 a 5.2). Populační farmakokinetické parametry etravirinu AUC12h a C0h jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka 10: Farmakokinetické parametry etravirinu u již léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 18 let (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analýza po 48 týdnech, intenzivní farmakokinetika] a PIANO [analýza po 48 týdnech, populační farmakokinetika])
| Věkové rozmezí (roky) | ≥ 1 rok až < 2 roky (Kohorta II) | ≥ 2 roky až < 6 let (Kohorta I) | 6 let až < 18 let |
| Parametr | Etravirin n = 6 | Etravirin n = 15 | Etravirin n = 101 |
| AUC12h (ng•h/ml) |
Geometrický průměr ± standardní odchylka | 3 328 ± 3 138 | 3 824 ± 3 613 | 3 729 ± 4 305 |
| Medián (rozpětí) | 3 390 (1 148 – 9 989) | 3 709 (1 221 – 12 999) | 4 560 (62 - 28 865) |
| C0h (ng/ml) | |||
Geometrický průměr ± standardní odchylka | 193 ± 186 | 203 ± 280 | 205 ± 342 |
| Medián (rozmezí) | 147 (0a - 503) | 180 (54 - 908) | 287 (2 - 2 276) |
a Jeden subjekt v kohortě II v rámci intenzivní návštěvy PK měl koncentrace etravirinu před dávkou pod detekčním limitem.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u HIV infikovaných pacientů ukázala, že se farmakokinetika etravirinu významně neliší v hodnoceném věkovém rozmezí (18 až 77 roků), 6 jedinců bylo ve věku 65 let nebo starších (viz body 4.2 a 4.4).
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice. Do studie byl zařazen omezený počet žen.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza etravirinu u HIV infikovaných pacientů neukázala patrné rozdíly v expozici etravirinu mezi bělošskou, hispánskou a černou rasou. U jiných ras nebyla farmakokinetika dostatečně hodnocena.
Porucha funkce jater
Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A) poruchou funkce jater s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class B) s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty nebyla farmakokinetická dispozice etravirinu po opakovaném podání u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater ovlivněna. Koncentrace nenavázané látky však nebyly stanoveny. Lze očekávat zvýšenou expozici nenavázané látce. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak doporučuje se opatrnost. INTELENCE nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C), a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Populační farmakokinetická analýza hodnocení DUET-1 a DUET-2 ukázala sníženou clearance (potenciálně vedoucí ke zvýšené expozici a změně bezpečnostního profilu) etravirinu u pacientů infikovaných současně HIV-1 a viry hepatitidy B a/nebo C. Na základě omezených dostupných údajů u pacientů infikovaných současně viry hepatitidy B a/nebo C je nutno při podávání přípravku INTELENCE těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost (viz body 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Výsledky ze studie s radioaktivně značeným 14C-etravirinem ukázaly, že je močí vyloučeno < 1,2 % podané dávky. V moči nebyl nalezen žádný nezměněný léčivý přípravek, takže může být očekáván minimální dopad postižení ledvin na vylučování etravirinu. Vzhledem k tomu, že se etravirin silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významnou měrou odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).
Těhotenství a období po porodu
Klinické hodnocení TMC114HIV3015 u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu hodnotila etravirin v dávce 200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Expozice celkového etravirinu po podání 200 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně vyšší během těhotenství než po porodu (viz tabulka 11). Rozdíly byly méně výrazné pro expozici nevázaného etravirinu.
U žen užívajících 200 mg etravirinu dvakrát denně byly zjištěny vyšší průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin v těhotentví než po porodu. V průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství byly průměrné hodnoty těchto parametrů srovnatelné.
Tabulka 11: Farmakokinetická data celkového etravirinu po podání 200 mg etravirinu dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu.
Farmakokinetika etravirinu průměr ± SD (medián) | 200 mg etravirinu dvakrát denně po porodu n = 10 | 200 mg etravirinu dvakrát denně v druhém trimestru n = 13 | 200 mg etravirinu dvakrát denně ve třetím trimestru n = 10 a |
| Cmin, ng/ml | 269 ± 182 (284) | 383 ± 210 (346) | 349 ± 103 (371) |
Cmax, ng/ml AUC12h, h*ng/ml | 569 ± 261 (528) 5 004 ± 2 521 (5 246) | 774 ± 300 (828) 6 617 ± 2 766 (6 836) | 785 ± 238 (694) 6 846 ± 1 482 (6 028) |
a n = 9 pro AUC12h
Hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu byly porovnávány mezi sebou u každého subjektu hodnocení v průběhu druhého a třetího trimestru těhotěnství a dále po porodu. V rámci tohoto intraindividuálního srovnávání byly hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu -1,2krát;-1,4krát a -1,4krát vyšší ve druhém trimestru těhotenství než po porodu a -1,1krát;-1,4krát a -1,2krát vyšší ve třetím trimestru těhotenství než po porodu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické studie s etravirinem byly provedeny na myších, potkanech, králících a psech. U myší byla jako klíčový cílový orgán identifikována játra a koagulační systém. Hemoragické kardiomyopatie byly pozorovány pouze u myších samců a byly považovány za sekundární nález závažné koagulopatie zprostředkované vitaminem K. U potkanů byly jako klíčové cílové orgány identifikovány játra, štítná žláza a koagulační systém. Expozice u myší byla ekvivalentní s expozicí u lidí, zatímco u potkanů byla nižší, než je klinická expozice při doporučované dávce. U psů byly, při expozici přibližně 8krát vyšší než je expozice u lidí při doporučované dávce (200 mg dvakrát denně), pozorovány změny na játrech a žlučníku.
Ve studii provedené u potkanů při expozičních hladinách, které jsou ekvivalentní s lidskými při klinicky doporučované dávce, nebyl pozorován vliv na páření nebo fertilitu. Při expozicích, které byly při klinicky doporučované dávce ekvivalentní s lidskými, nebyl u potkanů a králíků nalezen teratogenní účinek etravirinu. Etravirin neměl, při expozicích ekvivalentních doporučeným klinickým dávkám, vliv na potomstvo při kojení ani po odstavení.
Etravirin nebyl kancerogenní u potkanů a samců myší. U samic myší byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů. Pozorované hepatocelulární nálezy u samic myší se obecně považují za specifické pro hlodavce, spojené s indukcí jaterních enzymů, a s omezeným významem pro člověka. Při nejvyšších zkoušených dávkách byly systémové expozice (založené na AUC) etravirinu 0,6násobné (u myší) a 0,2 až 0,7násobné (u potkanů) ve srovnání s expozicemi u lidí při doporučované terapeutické dávce (200 mg dvakrát denně).
Studie s etravirinem in vitro a in vivo neodhalily mutagenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
INTELENCE 25 mg tablety
Hypromelosa
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Monohydrát laktosy
INTELENCE 100 mg tablety
Hypromelosa
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Monohydrát laktosy
INTELENCE 200 mg tablety
Hypromelosa
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
INTELENCE 25 mg tablety
2 roky.
8 týdnů po otevření lahvičky.
INTELENCE 100 mg tablety
2 roky.
INTELENCE 200 mg tablety
2 roky.
6 týdnů po otevření lahvičky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neodstraňujte sáčky s vysoušedlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
INTELENCE 25 mg tablety
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 2 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.
Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.
INTELENCE 100 mg tablety
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.
Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.
INTELENCE 200 mg tablety
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 60 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.
Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celou tabletu(y), mohou tabletu(y) rozpustit ve sklenici vody. Pacienty je nutno poučit, aby postupovali, jak je uvedeno dále:
- dát tabletu(y) do 5 ml (1 čajová lžička) vody nebo alespoň tolika tekutiny, aby byl veškerý léčivý přípravek ponořen,
- dobře promíchat, dokud se tekutina mléčně nezakalí,
- je-li to nutné, přidat další vodu nebo alternativně pomerančový džus nebo mléko (pacienti nesmějí dát tablety do pomerančového džusu nebo mléka, aniž by nejdříve přidali vodu), - okamžitě vypít,
- vypláchnout sklenici několikrát vodou, pomerančovým džusem nebo mlékem a veškerou tekutinu po vypláchnutí vypít, aby bylo zaručeno, že pacient dostane celou dávku.
Tableta (tablety) přípravku INTELENCE dispergovaná (dispergované) v tekutině se musí užít před jinými tekutinami s antiretrovirotiky, které je třeba užívat současně.
Pacienta a osobu o něj pečující je nutno poučit, aby se obrátil(a) na předepisujícího lékaře, pokud není schopen polknout celou dávku, pokud se disperguje v tekutině (viz bod 4.4).
Nesmějí se používat teplé (> 40 °C) nápoje nebo nápoje sycené oxidem uhličitým.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
25 mg: EU/1/08/468/003
100 mg: EU/1/08/468/001
200 mg: EU/1/08/468/002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. srpna 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 23. srpna 2018
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/