RASAGILINE EGIS - souhrnné informace

1.  NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rasagiline Egis 1 mg tablety

2.   KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje rasagilinum 1 mg (jako rasagilini tartras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.  LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami. Průměr tablety je asi 6,5 mm.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikace

Rasagiline Egis je indikován u dospělých k léčbě idiopatické Parkinsonovy nemoci v monoterapii (bez levodopy) nebo jako součást kombinované léčby (s levodopou) u pacientů s kolísáním účinnosti na konci dávkovacího intervalu (end of dose fluktuation)

4.2  Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka rasagilinu je 1 mg (jedna tableta přípravku Rasagiline Egis) jednou denně, užívaná s levodopou nebo bez ní.

Může být podáván s jídlem nebo nalačno.

Starší pacienti

U starších pacientů není třeba měnit dávku (viz bod 5.2).

Porucha. funkce jater

Rasagilin je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3) Pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké poruchy funkce jater na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou zvláštní opatření zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rasagiline Egis nebyla u dětí a dospívajících stanovena. V indikaci Parkinsonovy nemoci není u pediatrické populace pro přípravek Rasagiline Egis žádné relevantní použití.

Způsob podání

Perorální podání. Přípravek Rasagiline Egis lze užívat bez ohledu na jídlo.

4.3  Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžná léčba jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) nebo pethidinem (viz bod 4.5). Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 14 dnů.

Těžká porucha funkce jater.

4.4   Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné užívání rasagilinu s jinými léčivými přípravky

Je třeba vyvarovat se současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5). Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby rasagilinem má uplynout nejméně pět týdnů. Mezi vysazením rasagilinu a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem má uplynout nejméně 14 dnů.

Současné podávání rasagilinu a dextromethorfanu nebo sympatomimetik, jako například přípravků k dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin, se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné užívání rasagilinu a levodopy

Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou se nežádoucí účinky levodopy zvýšit a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento nežádoucí účinek zlepšit.

Při souběžném podávání rasagilinu s levodopou byly hlášeny hypotenzní účinky. Pacienti s Parkinsonovou nemocí jsou mimořádně citliví na nežádoucí účinek hypotenze kvůli již existujícím potížím při chůzi.

Dopaminergní účinky

Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí

Rasagilin může způsobit denní ospalost, somnolenci a občas, zejména při souběžném užívání s jinými léčivými přípravky s dopaminergními účinky, usínání při každodenních činnostech. Pacienti musí být o tomto účinku informováni a musí být varováni, aby během léčby rasagilinem dbali zvýšené opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů. Pacienti, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizoda náhlého usnutí, nesmějí řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Poruchy kontroly impulzů (ICD)

U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou vyskytnout poruchy kontroly impulzů (ICD). Podobná hlášení ICD byla obdržena po uvedení rasagilinu na trh. Pacienti by měli být pravidelně sledováni pro výskyt poruchy kontroly impulzů. Pacienti a ošetřovatelé by měli být seznámeni s behaviorálními symptomy poruch kontroly impulzů, které byly pozorovány při léčbě rasagilinem, včetně případů kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a kompulzivního utrácení a nakupování.

Melanom

Výskyt případů melanomu během programu klinického vývoje vzbudil podezření o možné spojitosti s rasagilinem. Shromážděná data ukazují, že vyšší riziko rakoviny kůže (ne pouze melanomu) souvisí s Parkinsonovou nemocí a nikoli s nějakými určitými léčivými přípravky. Podezřelé kožní léze mají být zhodnoceny odborníkem.

Porucha funkce jater

Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Pokud u pacientů dojde k progresi z lehké poruchy funkce jater na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory MAO

Rasagilin je v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) kontraindikován, protože zde existuje riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

Pethidin

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném podávání pethidinu a inhibitorů MAO, včetně jiného selektivního MAO-B inhibitoru. Souběžné podávání rasagilinu a pethidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sympatomimetika

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání inhibitorů MAO a sympatomimetik. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a sympatomimetik, jako například přípravků pro dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Dextromethorfan

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při současném podávání dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje současné podávání rasagilinu a dextromethorfanu (viz bod 4.4).

SNRI/SSRI/tri- a tetracyklická antidepresiva

Je třeba se vyvarovat současného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).

Současné podávání rasagilinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/ selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických studiích viz bod 4.8.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při současném podávání SSRI, SNRI, tricyklických i tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, mají být antidepresiva podávána s opatrností.

Látky ovlivňující aktivitu CYP1A2

Studie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který odpovídá za metabolismus rasagilinu.

Inhibitory CYP1A2

Současné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou koncentrace (AUC) rasagilinu o 83 %. Současné podávání rasagilinu a teofylinu (substrát CYP1A2) nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tedy měnit plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat opatrně.

Induktory CYP1A2Existuje riziko, že plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů – kuřáků by mohly být sníženy v důsledku indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.

Jiné izoenzymy cytochromu P450

Studie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci 1 ^g/ml (odpovídá hladině 160krát vyšší než je průměr hladin Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikerém opakovaném podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že je nepravděpodobné, že terapeutické koncentrace rasagilinu budou způsobovat klinicky významné interference se substráty uvedených enzymů (viz bod 5.3).

Levodopa a jiné léčivé přípravky proti Parkinsonově ne­moci

U pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených rasagilinem jako doplňkem k chronické léčbě levodopou, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby levodopou na clearance rasagilinu.

Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearanci rasagilinu po perorálním podání o 28 %.

Interakce mezi tyraminem a rasagilinem:

Výsledky pěti pokusných studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených dávkou rasagilinu 0,5 nebo 1 mg/den nebo placebem jako kombinované terapie s podáváním levodopy po dobu šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu, ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O používání rasagilinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Jako předběžné opatření je vhodné se používání rasagilinu u těhotných žen vyhnout.

Kojení

Neklinické údaje naznačují, že rasagilin způsobuje inhibici sekrece prolaktinu a může tedy inhibovat laktaci. Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání rasagilinu kojící matce je třeba opatrnosti.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rasagilinu na fertilitu u člověka. Neklinické údaje naznačují, že rasagilin nemá žádný vliv na fertilitu.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U pacientů se somnolencí/epi­zodami náhlého usnutí může mít rasagilin výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti mají být upozorněni na to, že nemají obsluhovat nebezpečné stroje včetně řízení motorových vozidel do té doby, než se ujistí, že na ně rasagilin nemá nepříznivý vliv.

Pacienti léčení rasagilinem vykazující somnolenci a/nebo epizody náhlého usnutí musí být poučeni, aby neřídili ani neprováděli činnosti, u nichž by jim nebo jiným osobám v důsledku snížené pozornosti hrozilo riziko vážného úrazu či úmrtí (např. při obsluze strojů), dokud nenabydou dostatek zkušeností s rasagilinem a jinými dopaminergními léky a nebudou schopni posoudit, zda tyto přípravky nepříznivě ovlivňují jejich mentální a/nebo motorické funkce či nikoli.

Pokud se kdykoli během léčby vyskytne intenzivnější somnolence nebo nové epizody usínání v průběhu každodenních činností (např. při sledování televize, spolujízdě v automobilu apod.), pacienti nesmí řídit ani vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti.

Pacienti nemají v průběhu léčby řídit, obsluhovat stroje ani pracovat ve výškách, pokud se u nich dříve vyskytla somnolence a/nebo pokud bez varovných příznaků usínali již před užíváním rasagilinu.

Pacienti musí být upozorněni na možné zesilující účinky sedativ, alkoholu nebo jiných látek tlumících centrální nervový systém (např. benzodiazepinů, antipsychotik, antidepresiv) v kombinaci s rasagilinem nebo při současném užívání léků zvyšujících hladinu rasagilinu v plazmě (např. ciprofloxacinu), (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích s pacienty s Parkinsonovou nemocí byly nejčastěji hlášeny následující nežádoucí účinky: při monoterapii bolesti hlavy, deprese, závratě a chřipka (chřipka a rinitida); při kombinaci s léčbou levodopou dyskineze, ortostatická hypotenze, pád, bolesti břicha, nauzea, zvracení a sucho v ústech; v obou režimech muskuloskeletální bolesti, jako např. bolesti zad a šíje a artralgie. Tyto nežádoucí účinky nebyly spojeny se zvýšeným výskytem vysazení přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1 a 2 podle tříd orgánových systémů a četnosti za využití následující zvyklosti: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Monoterapie

Níže uvedený tabulkový seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.

Kombinovaná terapie

Níže uvedený tabulkovýseznam zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ortostatická hypotenze

• V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla hlášena závažná ortostatická hypotenze u jednoho subjektu (0,3 %) v ramenu s rasagilinem (studie přídatné léčby) a žádný případ v ramenu s placebem. Údaje z klinických hodnocení dále naznačují, že ortostatická hypotenze se nejčastěji vyskytuje v prvních dvou měsících léčby rasagilinem a má tendenci se v průběhu času snižovat.

Hypertenze

Rasagilin selektivně inhibuje MAO-B a v indikované dávce (1 mg/den) není spojen se zvýšenou senzitivitou k tyraminu. V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (monoterapie a přídatná léčba) nebyly hlášeny případy závažné hypertenze u žádného subjektu v ramenu s rasagilinem. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících rasagilin hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku, včetně vzácného výskytu případů závažné hypertenzní krize, přičemž tyto příhody měly souvislost s požitím neznámého množství potraviny bohaté na tyramin. Po uvedení přípravku na trh byl hlášen jeden případ zvýšení krevního tlaku u pacienta, který současně s rasagilinem používal oční vazokonstringens hydrochlorid tetryzolinu.

Poruchy kontroly impulzů

Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí

U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou dopaminergní terapií se může vyskytnout nadměrná denní spavost (hypersomnie, letargie, sedace, spánkové ataky, somnolence, náhlé usnutí). Podobné schéma nadměrné denní spavosti bylo hlášeno po uvedení rasagilinu na trh.

Byly hlášeny případy pacientů léčených rasagilinem a jinými dopaminergními léčivými přípravky, kteří usínali v průběhu běžných každodenních činností. Ačkoli mnoho těchto pacientů hlásilo somnolenci při léčbě rasagilinem spolu s dalšími dopaminergními léčivými přípravky, někteří pociťovali nepřítomnost jakýchkoli varovných příznaků, jako je nadměrná ospalost, a domnívali se, že byli bezprostředně před příhodou bdělí. Některé z nežádoucích účinků byly hlášeny více než 1 rok po zahájení léčby.

Halucinace

U Parkinsonovy nemoci se mohou vyskytovat halucinace a zmatenost. Tyto příznaky byly v rámci postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří byli léčeni rasagilinem.

Serotoninový syndrom

• V klinických studiích bylo vyloučeno současné podávání fluoxetinu nebo fluvoxaminu s rasagilinem, ale bylo umožněno podávání rasagilinu a následujících antidepresiv v těchto dávkách: amitriptylin <50 mg/den, trazodon <100 mg/den, citalopram <20 mg/den, sertralin <100 mg/den a paroxetin <30 mg/den (viz bod 4.5).

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených antidepresivy, meperidinem, tramadolem, methadonem nebo propoxyfenem současně s rasagilinem hlášeny případy potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu spojeného s agitovaností, zmateností, rigiditou, pyrexií a myoklonem.

Maligní melanom

Výskyt kožního melanomu v placebem kontrolovaných klinických studiích byl 2/380 (0,5 %) u skupiny léčené rasagilinem v dávce 1 mg v kombinaci s levodopou oproti výskytu 1/388 (0,3 %) ve skupině s placebem. Další případy maligního melanomu byly hlášeny během období po uvedení na trh. Tyto případy byly ve všech zprávách označeny jako závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http:/

4.9 Předávkování

Symptomy

Symptomy zaznamenané po předávkování rasagilinem v dávkách v rozmezí od 3 mg do 100 mg zahrnovaly hypománii, hypertenzní krizi a serotoninový syndrom

Předávkování může být spojeno s významnou inhibicí MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné dávky byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírného nebo středního stupně a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým podáváním levodopy a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po vysazení léčby. Tyto symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání neselektivních inhibitorů MAO.

Léčba

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou a podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy typu B,

ATC kód: N04BD02

Mechanismus účinku:

Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.

1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I při monoterapii a ve studiích II a III při kombinované terapii s podáváním levodopy.

Monoterapie:

Ve studii I byli 404 pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin v dávce 1 mg/den (134 pacienti) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacienti) a podávání trvalo 26 týdnů, bez aktivního komparátoru.

• V této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na stupnici Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou změnou při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last Observation Carried Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem –4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, –2,7]; p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem –3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, –2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, část II: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem –2,7, 95% CI [-3,87, –1,55], p<0,0001; pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem –1,68, 95% CI [-2,85, –0,51], p=0,0050). Efekt byl zřejmý, i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným onemocněním. Byl zřejmý signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno stupnicí PD-QUALIF).

Kombinovaná terapie:

Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (231 pacient) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon, v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami levodopy (LD)/inhibitoru dekarboxylázy (227 pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (159 pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacienti) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (149 pacientů). Podávání trvalo 26 týdnů.

• V obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku léčby, zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná pomocí „čtyřiadvaceti­hodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící kontrolou).

Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání s placebem –0,78 h, 95% interval spolehlivosti [-1,18, –0,39], p=0,0001. Průměrný pokles celkové denní doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80h, 95% interval spolehlivosti [-1,20, –0,41], p<0,0001) a ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg.

Ve studii III byl průměrný rozdíl v porovnání s placebem –0,94 h, 95% interval spolehlivosti [-1,36, –0,51], p<0,0001. Bylo rovněž zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 0,5 mg, toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cíl („endpoint“) při zjišťování účinnosti byla potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech kohortách (ITT, per protocol a pacienti, kteří dokončili studii).

Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických funkcí UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za 0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně

36 %.

Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je Cmax snížena přibližně o 60 % a expozice (AUC) snížena přibližně o 20 %. Protože AUC není podstatně narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce:

Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l. Vazba na plazmatické proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného ¹⁴C je přibližně 60 až 70 %.

Biotransformace

Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vzniká: 1-aminoindan, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan. Pokusy in vitro ukazují, že obě cesty metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním izoenzymem, který se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace rasagilinu a jeho metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy. Experimenty ex vivo a in vitro prokazují, že rasagilin není ani inhibitorem, ani induktorem hlavních enzymů CYP450 (viz bod 4.5).

Eliminace

Po perorálním podání rasagilinu značeného ¹⁴C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím moči (62,6 %) a na druhém místě stolicí (21,8 %), přičemž celkově se zregeneruje 84,4 % dávky za období 38 dní. Méně než 1 % rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika rasagilinu je při dávce v rozmezí 0,5–2 mg u pacientů s Parkinsonovou nemocí lineární. Jeho terminální poločas je 0,6–2 hodiny.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota Cmax se zvýšila o 38 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 568 % a hodnota Cmax o 83 % (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s lehkou (CLcr 50–80 ml/min) poruchou funkce ledvin a středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30–49 ml/min) byly podobné jako u zdravých osob.

Starší pacienti

Věk nemá na farmakokinetiku rasagilinu u starších osob (>65 let) velký vliv (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě standardních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenity, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomových aberací při koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nej sou dosažitelné.

Rasagilin nebyl karcinogenní u potkanů při systémové expozici dosahující 84–339násobku předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený výskyt kombinovaných bronchiolárních/al­veolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových expozicích dosahujících 144–213násobku předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob předbobtnalý kukuřičný škrob mastek

natrium-stearyl-fumarát

6.2   Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3   Doba použitelnosti

3 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5   Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr, průhledný PVC/PE/PVdC-Al blistr

Velikost balení: 7, 10, 28, 30, 60, 84, 98, 100 nebo 112 tablet

HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem, obsahující vysoušedlo (silikagel)

Velikost balení: 30 nebo 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6   Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

27/593/15-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12. 2015

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu RASAGILINE EGIS

Jak se RASAGILINE EGIS podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10 I

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
E-mail: egispraha@egispraha.cz
Telefon: +420 227 129 111