• Těhotenství: použijte, pokud přínos převáží riziko. (8.1)
• Kojící matky: při podání kojící ženě je třeba postupovat s opatrností. (8.3)

INFORMACE PRO PACIENTA – viz bod 17.

Revize textu: 12/2014

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ: OBSAH

• 1. INDIKACE A POUŽITÍ

2. DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ

• 2.1 Dávkování u akutní nekomplikované chřipky

• 2.2 Dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin

• 2.3 Příprava RAPTVABu pro intravenózní infuzi

• 2.4 Kompatibilita přípravku

• 3. LÉKOVÉ FORMY A SÍLY

• 4. KONTRAINDIKACE

5. VAROVÁNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

• 5.1 Závažné kožní reakce a reakce přecitlivělosti

• 5.2 Neuropsychi­atrické příhody

• 5.3 Riziko bakteriálních infekcí

6. NEŽÁDOUCÍ PŘÍHODY

• 6.1 Zkušenosti z klinického hodnocení

• 6.2 Zkušenosti po uvedení výrobku na trh

7. LÉKOVÉ INTERAKCE

• 7.1 Očkovací látka proti chřipce

8. POUŽITÍ U ZVLÁŠTNÍCH SKUPIN POPULACE

8.1 Těhotenství

• 8.3 Kojící matky

• 8.4 Použití v pediatrii

• 8.5 Použití v geriatrii

• 8.6 Pacienti s narušenou funkcí ledvin

• 8.7 Pacienti se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci

• 10. PŘEDÁVKOVÁNÍ

• 11. POPIS

12. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

• 12.1 Mechanismus účinku

• 12.2 Fyziologie srdce

• 12.3 Farmakoki­netika

• 12.4 Mikrobiologie

13. PREKLINICKA TOXIKOLOGIE

• 13.1 Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

• 13.2 Toxikologie a/nebo farmakologie na zvířatech

14. KLINICKÉ STUDIE

• 14.1 Akutní nekomplikovaná chřipka u dospělých

• 14.2 Závažná chřipka vyžadující hospitalizaci

• 16. ZPŮSOB DODÁVÁNÍ / UCHOVÁVÁNÍ A NAKLÁDÁNÍ S PŘÍPRAVKEM

• 17. INFORMACE PRO PACIENTA

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ

1. INDIKACE A POUŽITÍ

RAPIVAB je indikován pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u pacientů ve věku 18 let a starších, kteří mají příznaky ne déle než 2 dny.

Omezení použití:

• Účinnost přípravku RAPIVAB je založena na klinických hodnoceních přirozeně se vyskytující chřipky, kde převládajícím typem chřipky byl virus chřipky' A; studie se zúčastnil jen omezený počet subjektů infikovaných virem chřipky B.
• Účinnost nemohla být stanovena u pacientů se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci (viz Klinické studie (14.2)).

• 2. DÁVKOVÁNÍA­PODÁNÍ

2.1 DÁVKOVÁNÍ U AKUTNÍ NEKOMPLIKOVANÉ CHŘIPKY

RAPIVAB podejte do 2 dnů od nástupu příznaků chřipky.

Doporučená dávka přípravku RAPIVAB u dospělých ve věku 18 let a starších s akutní nekomplikovanou chřipkou je jednorázově 600 mg a je podávána v intravenózní infuzi po dobu 15 až 30 minut.

2.2 DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S POŠKOZENÍM FUNKCE LEDVIN

Po podání přípravku RAPIVAB subjektům s renální dysfunkcí byly pozorovány významně zvýšené expozice léčivem (viz Klinická farmakologie (12.3)). Proto by se měla dávka RAPIVABu u pacientů se základní clearancí kreatininu nižší než 50 ml/min snížit podle doporučení v tabulce 1. U pacientů s clearancí kreatininu 50 ml/min nebo vyšší není vyžadována žádná úprava dávky RAPIVABu (viz Klinická farmakologie (12.3)).

U pacientů s chronicky zhoršenou funkcí ledvin udržovaných na hemodialýze by měl být RAPIVAB

^Vypočteno pomocí Cockroftóvy a Gaultovy rovnice.

2.3 PŘÍPRAVA RAPIVABU PRO INTRAVENÓZNÍ INFUZI

Při přípravě RAPIVABu postupujte asepticky, aby se zamezilo neúmyslné mikrobiální kontaminaci. V roztoku není přítomno žádné konzervační činidlo ani bakteriostatic­ká látka.

Při přípravě zředěného roztoku RAPIVABu postupujte podle následujících kro­ků:

• (a) Nepoužívejte, je-li pečeť na uzávěru lahvičky poškozená nebo chybí.

• (b) Před podáním vizuálně zkontrolujte přípravek RAPIVAB, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy.

• © Vhodnou dávku roztoku RAPIVABu 10 mg/ml zřeďte (viz Dávkováni a podání (2)) 0,9% nebo 0,45% chloridem sodným s 5% dextrózou nebo laktátovým Ringerovým roztokem na maximální objem 100 ml.

• (d) Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzi v délce 15 až 30 minut.

• (e) Veškerý nepoužitý naředěný roztok po 24 hodinách zlikvidujte.

2.4 KOMPATIBILITA PŘÍPRAVKU

Injekce RAPIVABu je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu sodného, nebo 0,45% roztokem chloridu sodného s 5% dextrózou nebo laktátovým Ringerovým roztokem. RAPIVAB nemíchejte ani nepodávejte společně s jinými intravenózními přípravky.

Injekce RAPIVABu je kompatibilní s materiály, které se pro podání běžně používají, jako s vaky z polyvinylchloridu (PVC), polypropylenovými injekčními stříkačkami a polyetylenovými hadičkami.

3. LÉKOVÉ FORMY A SÍLY

4.

• Těhotenství: použijte, pokud přínos převáží riziko. (8.1)
• Kojící matky: při podání kojící ženě je třeba postupovat s opatrností. (8.3)

INFORMACE PRO PACIENTA – viz bod 17.

Revize textu: 12/2014

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ: OBSAH

• 1. INDIKACE A POUŽITÍ

2. DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ

• 2.1 Dávkování u akutní nekomplikované chřipky

• 2.2 Dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin

• 2.3 Příprava RAPTVABu pro intravenózní infuzi

• 2.4 Kompatibilita přípravku

• 3. LÉKOVÉ FORMY A SÍLY

• 4. KONTRAINDIKACE

5. VAROVÁNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

• 5.1 Závažné kožní reakce a reakce přecitlivělosti

• 5.2 Neuropsychi­atrické příhody

• 5.3 Riziko bakteriálních infekcí

• 6.1 Zkušenosti z klinického hodnocení

• 6.2 Zkušenosti po uvedení výrobku na trh

• 7.1 Očkovací látka proti chřipce

• 8.3 Kojící matky

• 8.4 Použití v pediatrii

• 8.5 Použití v geriatrii

• 8.6 Pacienti s narušenou funkcí ledvin

• 8.7 Pacienti se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci

• 10. PŘEDÁVKOVÁNÍ

• 11. POPIS

12. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

• 12.1 Mechanismus účinku

• 12.2 Fyziologie srdce

• 12.3 Farmakoki­netika

• 12.4 Mikrobiologie

• 13.1 Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

• 13.2 Toxikologie a/nebo farmakologie na zvířatech

• 14.1 Akutní nekomplikovaná chřipka u dospělých

• 14.2 Závažná chřipka vyžadující hospitalizaci

• 16. ZPŮSOB DODÁVÁNÍ / UCHOVÁVÁNÍ A NAKLÁDÁNÍ S PŘÍPRAVKEM

• 17. INFORMACE PRO PACIENTA

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ

1. INDIKACE A POUŽITÍ

RAPIVAB je indikován pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u pacientů ve věku 18 let a starších, kteří mají příznaky ne déle než 2 dny.

Omezení použití:

• Účinnost přípravku RAPIVAB je založena na klinických hodnoceních přirozeně se vyskytující chřipky, kde převládajícím typem chřipky byl virus chřipky' A; studie se zúčastnil jen omezený počet subjektů infikovaných virem chřipky B.
• Účinnost nemohla být stanovena u pacientů se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci (viz Klinické studie (14.2)).

• 2. DÁVKOVÁNÍA­PODÁNÍ

2.1 DÁVKOVÁNÍ U AKUTNÍ NEKOMPLIKOVANÉ CHŘIPKY

RAPIVAB podejte do 2 dnů od nástupu příznaků chřipky.

Doporučená dávka přípravku RAPIVAB u dospělých ve věku 18 let a starších s akutní nekomplikovanou chřipkou je jednorázově 600 mg a je podávána v intravenózní infuzi po dobu 15 až 30 minut.

2.2 DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S POŠKOZENÍM FUNKCE LEDVIN

Po podání přípravku RAPIVAB subjektům s renální dysfunkcí byly pozorovány významně zvýšené expozice léčivem (viz Klinická farmakologie (12.3)). Proto by se měla dávka RAPIVABu u pacientů se základní clearancí kreatininu nižší než 50 ml/min snížit podle doporučení v tabulce 1. U pacientů s clearancí kreatininu 50 ml/min nebo vyšší není vyžadována žádná úprava dávky RAPIVABu (viz Klinická farmakologie (12.3)).

U pacientů s chronicky zhoršenou funkcí ledvin udržovaných na hemodialýze by měl být RAPIVAB

^Vypočteno pomocí Cockroftóvy a Gaultovy rovnice.

2.3 PŘÍPRAVA RAPIVABU PRO INTRAVENÓZNÍ INFUZI

Při přípravě RAPIVABu postupujte asepticky, aby se zamezilo neúmyslné mikrobiální kontaminaci. V roztoku není přítomno žádné konzervační činidlo ani bakteriostatic­ká látka.

Při přípravě zředěného roztoku RAPIVABu postupujte podle následujících kro­ků:

• (a) Nepoužívejte, je-li pečeť na uzávěru lahvičky poškozená nebo chybí.

• (b) Před podáním vizuálně zkontrolujte přípravek RAPIVAB, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy.

• © Vhodnou dávku roztoku RAPIVABu 10 mg/ml zřeďte (viz Dávkováni a podání (2)) 0,9% nebo 0,45% chloridem sodným s 5% dextrózou nebo laktátovým Ringerovým roztokem na maximální objem 100 ml.

• (d) Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzi v délce 15 až 30 minut.

• (e) Veškerý nepoužitý naředěný roztok po 24 hodinách zlikvidujte.

• 5. VAROVÁNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

5.1 ZÁVAŽNÉ KOŽNÍ REAKCE / REAKCE PŘECITLIVĚLOSTI

• V klinických studiích a při používání přípravku RAPIVAB po registraci byly hlášeny vzácné případy závažných kožních reakcí včetně erythema multiforme; po registraci přípravku RAPIVAB byl také hlášen Stevens-Johnsonův syndrom. Dojde-li k závažné kožní reakci nebo se objeví podezření na tuto reakci, je potřeba zahájit odpovídající léčbu.

5.2 NEUROPSYCHIATRICKÉ PŘÍHODY

Chřipka může být spojena s řadou neurologických a behaviorálních příznaků, k nimž mohou patřit příhody jako halucinace, delirium a abnormální chování, které mají v některých případech fatální následky. K těmto příhodám může docházet za podmínek encefalitidy nebo encefalopatie, mohou se však objevit i u nekomplikované chřipky.

Po registraci se vyskytly zprávy (z Japonska) o deliriu a abnormálním chování, které vedly k poškození zdraví u pacientů s chřipkou, kterým byly podány inhibitory neuraminidázy včetně RAPIVABu. Protože tyto příhody byly během klinické praxe hlášeny na základě dobrovolnosti, nelze provést odhad četnosti, zdá se však, že jsou málo časté. Tyto příhody byly hlášeny především u dětských pacientů a měly často náhlý nástup a rychle odezněly. Příspěvek RAPIVABu k těmto příhodám nebyl stanoven. Pacienti s chřipkou by měli být pečlivě sledováni, jestli se u nich neobjeví známky abnormálního chování.

5.3 RIZIKO BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ

6.

• Těhotenství: použijte, pokud přínos převáží riziko. (8.1)
• Kojící matky: při podání kojící ženě je třeba postupovat s opatrností. (8.3)

INFORMACE PRO PACIENTA – viz bod 17.

Revize textu: 12/2014

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ: OBSAH

• 1. INDIKACE A POUŽITÍ

2. DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ

• 2.1 Dávkování u akutní nekomplikované chřipky

• 2.2 Dávkování u pacientů s poškozením funkce ledvin

• 2.3 Příprava RAPTVABu pro intravenózní infuzi

• 2.4 Kompatibilita přípravku

• 3. LÉKOVÉ FORMY A SÍLY

• 4. KONTRAINDIKACE

5. VAROVÁNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

• 5.1 Závažné kožní reakce a reakce přecitlivělosti

• 5.2 Neuropsychi­atrické příhody

• 5.3 Riziko bakteriálních infekcí

• 6.1 Zkušenosti z klinického hodnocení

• 6.2 Zkušenosti po uvedení výrobku na trh

• 7.1 Očkovací látka proti chřipce

• 8.3 Kojící matky

• 8.4 Použití v pediatrii

• 8.5 Použití v geriatrii

• 8.6 Pacienti s narušenou funkcí ledvin

• 8.7 Pacienti se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci

• 10. PŘEDÁVKOVÁNÍ

• 11. POPIS

12. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

• 12.1 Mechanismus účinku

• 12.2 Fyziologie srdce

• 12.3 Farmakoki­netika

• 12.4 Mikrobiologie

• 13.1 Karcinogeneze, mutageneze, zhoršení plodnosti

• 13.2 Toxikologie a/nebo farmakologie na zvířatech

• 14.1 Akutní nekomplikovaná chřipka u dospělých

• 14.2 Závažná chřipka vyžadující hospitalizaci

• 16. ZPŮSOB DODÁVÁNÍ / UCHOVÁVÁNÍ A NAKLÁDÁNÍ S PŘÍPRAVKEM

• 17. INFORMACE PRO PACIENTA

ÚPLNÉ INFORMACE PRO PŘEDEPISOVÁNÍ

1. INDIKACE A POUŽITÍ

RAPIVAB je indikován pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u pacientů ve věku 18 let a starších, kteří mají příznaky ne déle než 2 dny.

Omezení použití:

• Účinnost přípravku RAPIVAB je založena na klinických hodnoceních přirozeně se vyskytující chřipky, kde převládajícím typem chřipky byl virus chřipky' A; studie se zúčastnil jen omezený počet subjektů infikovaných virem chřipky B.
• Účinnost nemohla být stanovena u pacientů se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci (viz Klinické studie (14.2)).

• 2. DÁVKOVÁNÍA­PODÁNÍ

2.1 DÁVKOVÁNÍ U AKUTNÍ NEKOMPLIKOVANÉ CHŘIPKY

RAPIVAB podejte do 2 dnů od nástupu příznaků chřipky.

Doporučená dávka přípravku RAPIVAB u dospělých ve věku 18 let a starších s akutní nekomplikovanou chřipkou je jednorázově 600 mg a je podávána v intravenózní infuzi po dobu 15 až 30 minut.

2.2 DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S POŠKOZENÍM FUNKCE LEDVIN

Po podání přípravku RAPIVAB subjektům s renální dysfunkcí byly pozorovány významně zvýšené expozice léčivem (viz Klinická farmakologie (12.3)). Proto by se měla dávka RAPIVABu u pacientů se základní clearancí kreatininu nižší než 50 ml/min snížit podle doporučení v tabulce 1. U pacientů s clearancí kreatininu 50 ml/min nebo vyšší není vyžadována žádná úprava dávky RAPIVABu (viz Klinická farmakologie (12.3)).

U pacientů s chronicky zhoršenou funkcí ledvin udržovaných na hemodialýze by měl být RAPIVAB

^Vypočteno pomocí Cockroftóvy a Gaultovy rovnice.

2.3 PŘÍPRAVA RAPIVABU PRO INTRAVENÓZNÍ INFUZI

Při přípravě RAPIVABu postupujte asepticky, aby se zamezilo neúmyslné mikrobiální kontaminaci. V roztoku není přítomno žádné konzervační činidlo ani bakteriostatic­ká látka.

Při přípravě zředěného roztoku RAPIVABu postupujte podle následujících kro­ků:

• (a) Nepoužívejte, je-li pečeť na uzávěru lahvičky poškozená nebo chybí.

• (b) Před podáním vizuálně zkontrolujte přípravek RAPIVAB, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy.

• © Vhodnou dávku roztoku RAPIVABu 10 mg/ml zřeďte (viz Dávkováni a podání (2)) 0,9% nebo 0,45% chloridem sodným s 5% dextrózou nebo laktátovým Ringerovým roztokem na maximální objem 100 ml.

• (d) Naředěný roztok podávejte intravenózní infuzi v délce 15 až 30 minut.

• (e) Veškerý nepoužitý naředěný roztok po 24 hodinách zlikvidujte.

• 5. VAROVÁNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

5.1 ZÁVAŽNÉ KOŽNÍ REAKCE / REAKCE PŘECITLIVĚLOSTI

• V klinických studiích a při používání přípravku RAPIVAB po registraci byly hlášeny vzácné případy závažných kožních reakcí včetně erythema multiforme; po registraci přípravku RAPIVAB byl také hlášen Stevens-Johnsonův syndrom. Dojde-li k závažné kožní reakci nebo se objeví podezření na tuto reakci, je potřeba zahájit odpovídající léčbu.

• V jiných částech těchto informací jsou rozebrány následující nežádoucí příhody:

• Závažné kožní reakce a reakce přecitlivělosti {viz Varováni a opatření pro použití (5.1))
• Neuropsychiatrické příhody {viz Varováni a opatřeni pro použití (5.2)}

6.1 ZKUŠENOSTI Z KLINICKÉHO HODNOCENÍ

Protože klinická hodnocení se provádějí za značně odlišných podmínek, nelze výskyt nežádoucích příhod pozorovaných v klinických hodnoceních určitého léku přímo srovnávat s výskytem v klinických hodnoceních jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

• V pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných hodnoceních dostalo 1399 subjektů s akutní nekomplikovanou chřipkou jednotlivou dávku RAPIVABu podanou intravenózně nebo intramuskulámě v dávkách až 600 mg. U 664 subjektů, které dostaly 600 mg RAPIVABu (intravenózně nebo intramuskulámě) byl nejčastěji pozorovanou nežádoucí příhodou průjem, který se vyskytoval u 8 % oproti 7 % u subjektů, kterým bylo podáno placebo. U žádného subjektu, který dostal 600 mg RAPIVABu, nedošlo k závažné nežádoucí příhodě; kvůli nežádoucí příhodě ukončilo studii méně než 1 % subjektů.

Klinicky významné laboratorní abnormality (DAIDS stupně 2–4), uvedené v tabulce 2, se vyskytovaly častěji u subjektů léčených 600 mg RAPIVABu (intravenózně nebo intramuskulámě) než u subjektů, léčených placebem. Zařazeny byly pouze příhody, vyskytující se u >2 %.

“Četnosti jsou založeny na laboratorních abnormalitách, které se objevily při léčbě.

V podskupině subjektů se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci, léčených 600 mg RAPIVABu jako monoterapií (N=101), byly častěji než u placeba hlášeny také následující nežádoucí příhody: zácpa (4 % vs, 2 %), nespavost (3 % vs. 0 %), zvýšená AST (3 % vs. 2 %) a hypertenze (2 % vs. 0 %).

6.2 ZKUŠENOSTI PO UVEDENÍ NA TRH

Při používání RAPIVABu v Japonsku byly po jeho registraci identifikovány další následující nežádoucí příhody. Protože jsou příhody po registraci hlášeny u populace nejasné velikosti na základě dobrovolnosti, není vždy možné odhadnout spolehlivě jejich četnost nebo stanovit kauzální vztah s expozicí léčivem.

Dermatologické: Steven-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida. vyrážka (viz Varování a opatřeni pro použití (5.1)).

Psychiatrické: abnormální chování, halucinace (vžz Varování a opatření pro použití (5.2)).

7. LÉKOVÉ INTERAKCE

Tato Část popisuje klinicky závažné lékové interakce RAPIVABu. Studie interakce léčivo-léčivo jsou popsány v dokumentaci na jiném místě (viz Klinická farmakologie (12.3)).

7.1 OČKOVACÍ LÁTKA PROTI CHŘIPCE

Inaktivovaná očkovací látka proti chřipce může být podána v souvislosti s použitím RAPIVABu kdykoli. U živé oslabené očkovací látky proti chřipce (LAIV) mohou antivirotika inhibovat replikaci viru, a mohou tudíž snížit účinnost očkovací látky. Souběžné použití RAPIVABu a LAIV intranasálně hodnoceno nebylo. Vzhledem k potenciálu pro interferenci mezi těmito dvěma přípravky se vyhněte použití LAIV během 2 týdnů před nebo 48 hodin po podání RAPIVABu, pokud to není lékařsky indikováno.

8.3 KOJÍCÍ MATKY

RAPIVAB nebyl zkoušen u kojících matek. Není známo, zda se RAPIVAB vylučuje do materského mléka. Přínos pro vývoj a zdraví při kojení by měl být zvažován spolu s klinickou potřebou RAPIVABu pro matku a potenciálními nežádoucími účinky léčiva nebo zdravotním stavem matky pro kojené dítě. Studie na krysách prokázaly, že RAPIVAB je vylučován do mléka v hodnotách nižších než je koncentrace léčiva v plazmě matky, přičemž jeho hladina (plocha pod křivkou) dosahovala zhruba 0,5násobeku hladiny v krvi matky.

8.4 POUŽITÍ V PEDIATRII

U pac ientů mladších 18 let nebyla bezpečnosLanLu­činnost stanovena.___________­_______ ____

V jediné větvi studie provedené v Japonsku bylo 117 dětských subjektů s nekomplikovanou chřipkou ve věku 28 dnů až 16 let léčeno jedinou dávkou RAPIVABu 10 mg/kg. K nejčastějším klinickým a laboratorním nežádoucím příhodám patřil snížený počet neutrofilů, průjem a zvracení.

8.5 POUŽITÍ V GERIATRII

Klinická hodnocení RAPIVABu neobsahovala dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se stanovilo, zda reagují jinak než mladší subjekty. Jiné hlášené klin ické zkušenosti neodhalily rozdíly v expozicích mezi staršími a mladšími subjekty {viz Klinická farmakologie (12.3)).

8.6 PACIENTI S NARUŠENOU FUNKCÍ LEDVIN

Pro pacienty s clearancí kreatininu nižší než 50 ml/min je doporučena snížená dávka RAPIVABu (víz Dávkování a podáni (2.2), Klinická farmakologie (12.3)). Úprava dávky není požadována pro jednotlivé podání RAPIVABu pacientům s clearancí kreatininu 50 ml/min nebo vyšší (víz Dávkování a podáni (2.2), Klinická farmakologie (12.3)).

U pacientů s chronicky narušenou funkcí ledvin udržovaných na hemodialýze by měl být RAPIVAB podán po dialýze v dávce, upravené podle funkce ledvin (víz Dávkováni a podáni (2.2), Klinická farmakologie (12.3)).

• 8.7 PACIENTI SE ZÁVAŽNOU CHŘIPKOU VYŽADUJÍCÍ HOSPITALIZACI Nebylo prokázáno, že by použití RAPIVABu bylo přínosem pro pacienty se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci (víz Indikace a použili (1) a Klinické studie (14.2)).

10. PŘEDÁVKOVÁNÍ

S akutním předávkováním RAPIVABu nejsou u lidí žádné zkušenosti. Léčba předávkování RAPIVABem by měla obnášet všeobecná podpůrná opatření včetně monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Žádné specifické antidotum na předávkování RAPIVABem neexistuje.

RAPIVAB se z organismu vylučuje renální exkrecí a může být odstraněn hemodialýzou.

11. POPIS

RAPIVAB (peramivir) je inhibitor neuraminidázy viru chřipky'. Chemický název je trihydrát kyseliny (1S, 2S, 3R, 4R)-3-[(lS)-l-acetylamino)-2-etylbutyl]-4-(karbaminodoy­lamino)-2-hydroxycyklope­nankarboxylové. Chemický vzorec je C1SH28N4O4.3H2O, což představuje molekulovou hmotnost 382,45. Strukturní vzorec jeho molekuly je následující:

(vzorec v originálu)

RAPIVAB v injekci je čirý, bezbarvý, sterilní izotonický roztok (200 mg ve 20 ml) ve skleněných lahvičkách, opatřených gumovými zátkami a uzávěrem flip-off barvy královské modři. Každý ml obsahuje 10 mg peramiviru (na bezvodé bázi) v 0,9% roztoku chloridu sodného. pH může být upraveno hydroxidem sodným dle USP a/nebo kyselinou chlorovodíkovou dle USP. pH je v rozmezí 5,5–8,5.

• 12. KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

12.1 MECHANISMUS ÚČINKU

Peramivir je antivirotikum účinkující proti viru chřipky {viz Mikrobiologie (12.4)).

12.2 ELEKTROFYZIOLOGIE SRDCE

Při dvojnásobné maximální doporučené dávce RAPIVAB neprodlužoval interval QTc v žádném klinicky významném rozsahu.

12.3 FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika RAPIVABu byla hodnocena u dospělých pacientů v hodnoceních fáze 1. Farmakokinetické parametry po intravenózním podání RAPIVABu (0,17– až 2násobek doporučené dávky) vykazovaly lineární vztah mezi dávkou a parametry expozice (C,_IU1X a plocha pod křivkou). Po intravenózním podání jednotlivé dávky RAPIVABu 600 mg v průběhu 30 minut bylo maximální koncentrace v séru (C_inax) ve výši 46 800 ng/inl (46,8 pg/ml) dosaženo na konci infuze. Hodnoty plochy pod křivkou AUCo.«> byly 102 700 ng.h/ml.

Distribuce

Vazba peramiviru in vitro na bílkoviny lidské plazmy je nižší než 30 %.

Na základě analýzy farmakokinetiky populace byl centrální distribuční objem 12,56 litru. Metabolismus a vylučování

Peramivir není substrátem pro enzymy CYP, neovlivňuje glukuronidaci a není substrátem ani inhibitorem transportu, zprostředkovaným P-glykoproteinem.

Peramivir není u člověka významně metabolizován.

Poločas vylučování RAPIVABu po intravenózním podání 600 mg v jednotlivé dávce zdravým subjektům je přibližně 20 hodin. RAPIVAB je vylučován především ledvinami. Renální clearance nezměněného peramiviru činí zhruba 90 % celkové clearance. Po vícenásobných dávkách, buď jednou nebo dvakrát denně po dobu až 10 dnů. byla pozorována zanedbatelná akumulace.

SPECIFICKÉ SKUPINY POPULACE

Rasa: Farmakokinetika peramiviru byla hodnocena především na kavkazském plemeni a Asiatech. Na základě analýzy farmakokinetiky populace s rasou jako kovariátem byl distribuční objem závislý na hmotnosti a příslušnosti k asijské rase. Na základě hmotnosti nebo příslušnosti k asijské rase nebyla nutná žádná úprava dávky.

Pohlaví: Farmakokinetika peramiviru byla podobná u mužů i u žen.

Geriatričtí pacienti: Farmakokinetika peramiviru u starších subjektů se podobala farmakokinetice mladších subjektů. Špičkové koncentrace peramiviru po jednotlivém intravenózním podání dávky 4 mg/kg byly u starších subjektů ve srovnání s mladými dospělými přibližně o 10 % vyšší (22 647 vs. 20 490 ng/ml). Expozice (AUCo-n) peramivirem v ustáleném stavu byla u starších subjektů přibližně o 34 % vyšší oproti mladým dospělým (61 572 vs. 46 000 ng.h/ml). Pro starší pacienty není nutná úprava dávky'.

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin: Studie byla provedena na subjektech s různým stupněm poškození ledvin. Při srovnání se souběžnou kohortou s normální funkcí ledvin nebyla pozorována žádná změna průměrného C'irax (6 subjektů v kohortě). Průměrná AUCo_,» po jednotlivé intravenózní dávce 2 mg/kg se vsak u subjektů s clearancí kreatininu 50–79, 30–49 a 10–29 ml/min zvýšila o 28 %. 302%resp.412%.

Hemodialýza byla účinná pro snížení systémové expozice peramiviru o 73 % až 81 %. U pacientů s clearancí kreatininu nižší než 50 ml/min se doporučuje snížená dávka RAPIVABu {vizDávkování a podáni (2.2)).

Pacienti se zhoršenou funkcíjater: Farmakokinetika peramiviru u subjektů se zhoršenou funkcí jater studována nebyla. U pacientů se zhoršenou funkcí jater se vzhledem na cestě vylučování peramiviru nepředpokládají žádné klinicky' významné změny.

HODNOCENI LÉKOVÝCH INTERAKCÍ

Potenciál pro CYP zprostředkované interakce týkající se RAPIVABu a jiných léčiv, je vzhledem ke známé cestě eliminace RAPIVABu nízký a data ze studií in vitro naznačují, že RAPIVAB cytochrom P450 neindikuje ani neinhibuje.

Když byl RAPIVAB podán spolu s orálně podávaným rimantidinem, oseltamivirem nebo orálními antikoncepčními přípravky obsahujícími etinylestradiol a levonorgestrel, nebo když byl intramuskulámí peramivir podán s orálně podávaným probenecidem, nebyly zjištěny žádné důkazy interakcí léčivo-léčivo.

RAPIVAB se vylučuje především močí glomerulámí filtrací.

12.4 MIKROBIOLOGIE

MECHANISMUS ÚČINKU

Peramivir je inhibitor neuraminidázy viru chřipky, enzymu, který uvolňuje z plazmatické membrány infikovaných buněk virové částice. Střední inhibiční aktivita neuraminidázy (hodnoty IC₅₀) peramiviru v biochemických zkouškách proti viru chřipky A/H1N1, viru chřipky A/H3N2 a klinických izolátů viru chřipky B činily ve stanovení neuraminidázy s fluorescenčně značeným substrátem MUNANA 0,16 nM (n=44; rozsah 0,01–1,77 nM), 0,13 nM (n=32; rozsah 0,05–11 nM), resp. 0,99 nM (n=39; rozsah 0,04–54,2 nM).

ANTIVIROVÉ PŮSOBENÍ

Antivirová aktivita peramiviru proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům viru chřipky byla stanoveno na buněčné kultuře. Koncentrace peramiviru nezbytná pro inhibici viru chřipky v buněčné kultuře se lišila v závislosti na použité metodě stanovení a na testovaném viru. Průměrné koncentrace peramiviru pro 50% účinek (hodnoty EC₅₀) činily pro virus chřipky A/H IN 1, virus chřipky A/H3N2 a kmeny viru B ve zkouškách na buněčných kulturách 2,6 nM (n=13; rozsah 0,09–21 nM), 0,08 nM (n=17; rozsah 0,01–1,9 nM), resp. 4,8 nM (n=l 1; rozsah 0,06–120 nM).

Vztah mezi antivirovou aktivitou v buněčné kultuře, inhibiční aktivitou při stanovení neuraminidázy a inhibici replikace viru chřipky u člověka stanoveny nebyly.

REZISTENCE

Buněčná kultura: Sériovým pasážováním viru v buněčné kultuře za přítomnosti vzrůstajících koncentrací peramiviru byly získány izoláty viru chřipky A a B se sníženou citlivostí na peramivir. Snížená citlivost viru chřipky vůči inhibici peramivirem může být dána substitucemi aminokyseliny ve virové neuraminidáze nebo hemaglutininových bílkovinách (tabulka 3).

Tabulka 3; Substituce aminokyselin selektované peramivirem ve studiích na buněčné kultuře

In vivo: V klinických izolátech, odebraných během klinického hodnocení peramiviru, byly pozorovány izoláty viru chřipky A a B s nahrazenými aminokyselinami, související se sníženu citlivosti na peramivir (tabulka 4). Substituce aminokyselin byla také pozorována v izolátech virů, jejichž vzorky byly odebrány během studií sledování skupin, což může souviset se sníženou citlivostí na peramivir (tabulka 4). Klinický dopad této snížené citlivosti není znám.

Tabulka 4: Substituce aminokyselin neuraminidázy související se sníženou citlivostí vůči

peramiviru v klinických izolátech viru

U jedinců, kteří nedostali RAPIVAB, byly pozorovány kolující kmeny sezónní chřipky s expresí substitucí neuraminidázy, související s rezistencí. Při rozhodování, zda použít RAPIVAB, by předepisující lékaři měli uvážit dostupné informace z CDC ohledně obrazu citlivosti viru chřipky na léčivo a účinky léčby.

ZKŘÍŽENÁ REZISTENCE

U biochemických stanovení a zkoušek na buněčné kultuře byla pozorována zkřížená rezistence mezi peramivirem, oseltamivirem a zanamivirem. Substituce aminokyselin, které vedly ke snížené citlivosti vůči peramiviru a bud’ oseltamiviru nebo zanamiviru jsou shrnuty v tabulce 5. Klinický význam této snížené citlivosti není znám.

Žádná jednotlivá substituce aminokyseliny, která by mohla způsobit zkříženou rezistenci mezi třídou inhibitorů neuraminidázy (peramivir, oseltamivir, zanamivir) a třídou inhibitorů iontových kanálů M2 (amantadin, rimantadin), nebyla identifikována. Virus však může nést v neuraminidáze s rezistencí související substituci inhibitoru neuraminidázy a v M2 s rezistencí související substituci inhibitoru iontového kanálu M2, a proto může být rezistentní vůči oběma třídám inhibitorů. Klinický význam hodnocení fénotypické zkřížené rezistence nebyl dosud stanoven.

IMUNITNÍ ODPOVĚĎ

Nebyla provedena žádná studie interakce očkovací látky a peramiviru.

• 13. PREKL1NICKÁ TOXIKOLOGIE

13.1 KARCINOGENEZE, MUTAGENEZE, ZHORŠENÍ PLODNOSTI

Karcinogeneze

Studie karcinogenity při intravenózním podání peramiviru provedeny nebyly. Ve studii orální karcinogenity na krysách Sprague-Dawley však nebyly při expozicích léčivem ve výši 0,2 až 0,5násobku klinicky doporučené dávky 600 mg/den pozorovány žádné novotvary, související s léčivem.

Mutageneze

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně Amesova testu reverzní mutace baktérií, testu chromozomální aberace vaječníků čínského křečka a testu mikrojádra u myši in vivo nebyl peramivir při intravenózním podání mutagenní ani klastogenní.

Zhoršení fertility

Peramivir nevykazoval žádné účinky na páření nebo fertilitu u krys až do dávky 600 mg/kg/den, kdy byly expozice přibližně osminásobkem expozic u člověka při klinicky doporučené dávce.

13.2 TOXIKOLOGIE A/NEBO FARMAKOLOGIE NA ZVÍŘATECH

U králíků způsoboval peramivir nekrózu renálních tubulů a abnormální funkci ledvin. Toxicita obnášela dilataci tubulů a nekrózu s bílkovinnými odlitky v korových oblastech, dilatované tubuly s mineralizací v oblastech kortikomedulámího spojení a multifokální regeneraci tubulů. Králík byl zřejmě citlivým druhem pro renální toxicitu peramiviru, která byla pozorována při expozicích přibližně dvoj- až čtyřnásobných, než jsou expozice u člověka při klinicky doporučené dávce.

• 14. KLINICKÉ STUDIE

14.1 AKUTNÍ NEKOMPLIKOVANÁ CHŘIPKA U DOSPĚLÝCH

Studii 621 bylo randomizované, multicentrické, zaslepené hodnocení prováděné v Japonsku, které hodnotilo jediné intravenózní podání RAPIVABu 300 mg, RAPIVABu 600 mg nebo placeba trvající přes 30 minut subjektům s akutní nekomplikovanou chřipkou ve věku 18 až 65 let. Subjekty se mohly studie zúčastnit, pokud jejich tělesná teplota přesahovala 38 °C (v podpaží) a pokud měly pozitivní rychlý test na antigeny viru chřipky, doprovázené minimálně dvěma příznaky (kašel, nosní symptomy, bolest v krku, myalgie, mrazení/pocení, zchvácenost, únava nebo bolest hlavy-)- Všechny zařazené subjekty mohly kromě toho užívat léky na snížení horečky.

Hodnocená léčba byla zahájena do 48 hodin od nástupu příznaků. Subjekty účastníci se hodnocení byly dvakrát denně požádány o vlastní hodnocení svých příznaků chřipky jako „žádných“, „mírných“, „středně závažných“ nebo „závažných“. Primární cílový parametr, doba do úlevy od příznaků, byla definována jako počet hodin od počátku podání hodnoceného léčiva do počátku období 24 hodin, kdy všech sedm příznaků chřipky (kašel, bolest v krku, ucpaný nos, bolest hlavy, horečnatý stav, myalgie a únava) buď zmizelo, nebo byly přítomny na úrovni nikoli vyšší než „mírné“ po dobu minimálně 21,5 hodiny.

Populaci pro stanovení účinnosti, skládající se ze subjektů š potvrzenou chřipkou a podaným hodnoceným léčivem, tvořilo celkem 297 subjektů. U 98 subjektů, zařazených do skupiny, které byla podána dávka 600 mg RAPIVABu, byl průměrný věk 34 let; 55 % tvořili muži, 34 % bylo kuřáků, 99 % bylo infikováno virem chřipky A a 1 % virem chřipky B. Většina subjektů (53 %) měla v době návštěvy lékaře chřipku trvající méně než 24 hodin.-----

Celkově došlo u subjektů léčených 600 mg RAPIVABu k úlevě kombinovaných příznaků chřipky průměrně o 21 hodin dříve než u subjektů, které byly léčeny placebem. Střední doba do dosažení normální tělesné teploty (méně než 37 °C) byla ve skupině 600 mg o 12 hodin kratší než u placeba. Pro stanovení účinnosti RAPIVABu u subjektů infikovaných virem chřipky B nebyl do studie zařazen dostatečný počet subjektů.

14.2 ZÁVAŽNÁ CHŘIPKA VYŽADUJÍCÍ HOSPITALIZACI

Účinnost RAPIVABu nemohla být stanovena u pacientů se závažnou chřipkou, vyžadující hospitalizaci (viz Indikace a použiti (1)).

Na 398 subjektech se závažnou chřipkou vyžadující hospitalizaci byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie, kontrolovaná placebem (Studie 301). V této studii byly subjekty randomizovány do skupin, které v době do 72 hodin od nástupu příznaků dostávaly RAPIVAB 600 mg denně po dobu 5 dnů plus standardní péči, nebo standardní péči plus placebo. Primárním cílovým parametrem byla doba do klinického zlepšení, definovaná jako doba v hodinách od počátku hodnocené léčby do zlepšení minimálně 4 z pěti známek (teplota, sycení kyslíkem, dechová frekvence, srdeční frekvence nebo systolický krevní tlak), udrženého po dobu minimálně 24 hodin. RAPIVAB plus standardní péče střední dobu do klinického zlepšení oproti samotné standardní léčbě nijak nezlepšily.

• 16. ZPŮSOB DODÁVÁNÍ / UCHOVÁVÁNÍ A NAKLÁDÁNÍ S PŘÍPRAVKEM RAPIVAB injekce je čirý, bezbarvý, sterilní izotonický roztok. Každá lahvička najedno použití obsahuje 200 mg ve 20 ml (10 mg/ml) peramiviru v průhledné skleněné lahvičce (NDC č. 61364–181 –01). RAPIVAB injekce se dodává v papírových krabičkách obsahujících tři lahvičky najedno použití (NDC č. 61364–181–03).

Lahvičky přípravku RAPIVAB injekce uchovávejte v původních krabičkách při 20 až 25 °C. Jsou povoleny odchylky 15 až 30 °C.

Je-li pečeť uzávěru lahvičky narušena nebo chybí, přípravek nepoužívejte.

17. INFORMACE PRO PACIENTA

Informujte pacienty o následujících skutečnostech:

• Při použití přípravku RAPIVAB existuje riziko závažných kožních reakcí. Dojde-li ke kožní reakci, měli by pacienti vyhledat okamžitou lékařskou pomoc (viz Varování a opatření pro použití (5.1)).
• U pacientů s chřipkou existuje riziko neuropsychiatric­kých příhod. Pokud se u pacientů po podání RAPIVABu objeví známky abnormálního chování, měli by se spojit se svým lékařem (viz Varování a opatřeni pro použití (5.2)).

Další informace o léčivu RAPIVAB

Jak se RAPIVAB podává: intravenózní podání - injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Ampulka
Velikost balení: 3X20ML