RAMLADIO - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramladio 5 mg/5 mg tvrdé tobolky

Ramladio 5 mg/10 mg tvrdé tobolky

Ramladio 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

Ramladio 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tvrdé tobolky 5 mg/5 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Tvrdé tobolky 5 mg/10 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Tvrdé tobolky 10 mg/5 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas). Tvrdé tobolky 10 mg/10 mg:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Tvrdé tobolky 5 mg/5 mg:

Tělo tobolky je oranžovohnědé barvy s natištěnou černou značkou „0505“. Víčko tobolky je oranžovohnědé barvy. Obsahem tobolky je bílý nebo téměř bílý prášek s možnými krystaly. Tobolka velikosti č. 2.

Tvrdé tobolky 5 mg/10 mg:

Tělo tobolky je bílé až téměř bílé barvy s natištěnou šedou až černou značkou „0510“. Víčko tobolky je hnědočervené barvy. Obsahem tobolky je bílý nebo téměř bílý prášek s možnými krystaly. Tobolka velikosti č. 0.

Tvrdé tobolky 10 mg/5 mg:

Tělo tobolky je bílé až téměř bílé barvy s natištěnou šedou až černou značkou „1005“. Víčko tobolky je oranžovohnědé barvy. Obsahem tobolky je bílý nebo téměř bílý prášek s možnými krystaly. Tobolka velikosti č. 0.

Tvrdé tobolky 10 mg/10 mg:

Tělo tobolky je hnědočervené barvy s natištěnou bílou značkou „1010“. Víčko tobolky je hnědočervené barvy. Obsahem tobolky je bílý nebo téměř bílý prášek s možnými krystaly. Tobolka velikosti č. 0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ramladio je indikován jako substituční léčba hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně kontrolován ramiprilem a amlodipinem podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinaci, ale v samostatných tabletách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.

Fixní kombinace není vhodná k zahájení léčby.

Před převedením na přípravek Ramladio mají být pacienti stabilizováni na daných dávkách jednotlivých složek užívaných ve stejnou dobu. Dávka přípravku Ramladio má být stanovena na základě výše dávky jednotlivých složek obsažených v kombinaci v době změny přípravku.

Je-li nutná úprava dávkování, provádí se individuální titrace jednotlivých složek kombinovaného přípravku.

Zvláštní populace

Pacienti léčení diuretiky

Opatrnost se doporučuje u pacientů léčených diuretiky, neboť u těchto pacientů se může vyskytnout deplece tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Za účelem nalezení optimální zahajovací a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se má dávka pro pacienty stanovit titrací jednotlivých složek, tj. ramiprilu a amlodipinu.

Během léčby přípravkem Ramladio je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku.

• V případě zhoršení renálních funkcí je třeba užívání přípravku Ramladio zastavit a jeho složky mají být podávány samostatně v adekvátně upravených dávkách.

• - pokud je clearance kreatininu >60 ml/min, není nutno upravovat iniciální dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka ramiprilu je 10 mg;

• – pokud je clearance kreatininu 30–60 ml/min, není nutno upravovat iniciální dávku (2,5 mg/den); maximální denní dávka ramiprilu je 5 mg;

• – pokud je clearance kreatininu 10–30 ml/min, iniciální dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka ramiprilu je 5 mg;

• – u hemodialyzovaných hypertoniků: ramipril je mírně dialyzovatelný; iniciální dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; léčivý přípravek má být podán za několik hodin po provedení hemodialýzy.

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování amlodipinu.

Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin se má dialyzovaným pacientům podávat se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

• V případě poruchy funkce jater může být eliminace amlodipinu prodloužena. Přípravek se má podávat těmto pacientům se zvláštní opatrností, neboť doporučení pro přesné dávkování týkající se amlodipinu nebylo stanoveno (viz bod 4.4).

U pacientů s poruchou funkce jater lze léčbu ramiprilem zahájit pouze pod pečlivým lékařským dohledem, maximální denní dávka činí 2,5 mg ramiprilu.

Tento léčivý přípravek neumožňuje podání 2,5mg dávky ramiprilu.

Přípravek Ramladio v síle ramiprilu 1,25 mg a 2,5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem ramiprilu v síle 1,25 mg a 2,5 mg.

Starší pacienti

Starším pacientům je možné podávat obvyklé dávky amlodipinu, při zvyšování dávky se doporučuje opatrnost (viz bod 5.2).

Vzhledem k vyšší pravděpodobnosti nežádoucích účinků mají být zahajovací dávky ramiprilu sníženy a následná titrace dávky má být postupná. Podávání přípravku Ramladio se nedoporučuje u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

Přípravek Ramladio se nedoporučuje k použití u dětí a dospívajících do 18 let věku vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky se mají užívat perorálně jednou denně, každý den ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Nesmí se kousat ani drtit. Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou.

4.3 Kontraindikace

Vztahující se k ramiprilu:

• – Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II).

• – Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

• – Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině.

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• – Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí nebo v případě hemodynamicky nestabilních stavů.

• – Současné užívání přípravku Ramladio s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1)

Vztahující se k amlodipinu:

• – Závažná hypotenze.

• – Šok (včetně kardiogenního šoku).

• – Obstrukce odtokové části levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).

• – Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Vztahující se k ramiprilu/am­lodipinu:

• – Všechny kontraindikace vztahující se ke každé jednotlivé složce přípravku tak, jak jsou uvedeny výše, se vztahují i na fixní kombinaci ramiprilu/amlo­dipinu.

• – Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné ACE inhibitory (angiotenzin konvertujícího enzymu), deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění vztahující se ke každé jednotlivé složce přípravku tak, jak jsou uvedena níže, se vztahují i na fixní kombinaci ramiprilu/amlo­dipinu.

Vztahující se k ramiprilu:

Zvláštní populace

Těhotenství

V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračující léčba ACE inhibitory/an­tagonisty AIIRA nepovažuje za nezbytnou, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství prokázáno, musí být léčba ACE inhibitory/an­tagonisty AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem hypotenze

• – Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

• – pacienti se závažnou hypertenzí.

• – pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním.

• – pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně).

• – pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční.

• – pacienti, kteří mají nebo u nichž může vzniknout deplece tekutin nebo solí (včetně pacientů užívajících diuretika).

• – pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem.

• – pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• – Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu.

• – Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze.

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Chirurgický výkon

Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních _ funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).

V případě angioedému musí být ramipril vysazen.

Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U takových pacientů se objevily bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby ramiprilem.

Monitoring elektrolytů: hyperkaíemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (např. heparin, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol) nebo stavy, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelné monitorování sérové hladiny draslíku (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatrémie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatrémie, se doporučuje pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie/a­granulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/a­granulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří současně trpí kolagenózou (např. lupus erythematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černošské populace v porovnání s ostatními.

Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnostiky kašle.

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním

Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třída NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být podávány s opatrností pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater

Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti

U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vztahující se k ramiprilu:

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace, při použití některých vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia zvýšena. Hladina lithia se musí monitorovat.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat glykémii.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol): Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol

(trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Vztahující se k amlodipinu:

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

CYP3A4 inhibitory: Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Klarithromycin: Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku zesilují účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus: Při současném podávání amlodipinu a takrolimu existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není úplně známý. Při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem je zapotřebí sledovat hladinu takrolimu v krvi a v případě potřeby dávku takrolimu upravit. Je to z důvodu zabránění toxicitě takrolimu.

Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž bylo pozorováno variabilní zvýšení minimální koncentrace cyklosporinu (v průměru 0 %-40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin je denní dávka simvastatinu limitována 20 mg.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství a kojení:

Přípravek Ramladio se nedoporučuje užívat v prvním trimestru těhotenství a je kontraindikován ve druhém a třetím trimestru těhotenství.

Přípravek Ramladio se nedoporučuje užívat během kojení. Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Ramladio nebo ji přerušit, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Těhotenství

Vztahující se k ramiprilu:

Nedoporučuje se užívat přípravek Ramladio v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání přípravku ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitorem nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem pro používání v těhotenství. Po zjištění těhotenství musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni kvůli možné hypotenzi, oligurii a hyperkalemii (viz také body 4.3 a 4.4).

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.

Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Vztahující se k ramiprilu:

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

Vztahující se k amlodipinu:

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Rozhodnutí, zda pokračovat či přerušit kojení, nebo zda pokračovat či přerušit užívání amlodipinu, má záviset na zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ramladio může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé nežádoucí příhody (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať, bolest hlavy, únava) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít především na začátku léčby nebo při převádění z jiných léčivých přípravků. Je nutná opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s hypotenzí. Mezi závažné nežádoucí účinky patří cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, angioedém, hyperkalemie, porucha funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/a­granulocytóza.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace, zrudnutí, bolesti břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována s použitím následující konvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Během samostatné léčby ramiprilem nebo amlodipinem byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Neexistují žádné informace o předávkování ramiprilem/am­lodipinem u lidí.

Vztahující se k ramiprilu:

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory zahrnují výraznou periferní vazodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je symptomatická a podpůrná. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou z krevního oběhu odstraňuje obtížně.

Vztahující se k amlodipinu:

U lidí jsou zkušenosti s úmyslným předávkováním omezené.

Symptomy

Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byla též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a fatálnímu konci.

Léčba

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování kardiorespiračních funkcí, elevaci dolních končetin a pozorné sledování objemu cirkulujících tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinků blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům až do 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje jeho absorpci.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzatorního zvýšení tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku za 1 až 2 hodiny, maximálního účinku je obvykle dosaženo 3 až 6 hodin po jednorázovém perorálním podání. Antihypertenzní účinek po jednorázovém podání přetrvává obvykle 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuální léčbě ramiprilem je obvykle pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je setrvalý po dlouhodobém podávání trvajícím 2 roky.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence:

Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než 9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (onemocnění koronárních cév v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), nebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, ať už se tato onemocnění vyskytují samotně nebo v kombinaci (primárně kombinovaných stavů).

Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3 577 pacientů ve věku >55 let (bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normotenzí nebo hypertenzí.

Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3–40], p=0,027.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) a inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkový rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

• 1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

• 2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí podávání jedné dávky denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k náhlé hypotenzi.

Podání amlodipinu nebylo asociováno s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami koncentrací lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy

• II- IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu subjektu hodnocení při stanovení pomocí měření tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory či klinické symptomatologie.

• III- IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE nedošlo po podání amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo kombinace mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointes­tinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointes­tinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu byly u těchto pacientů zvýšené. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení

Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je množství v mateřském mléce nedetekovatelné. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny v plazmě

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován s dosažením vrcholové plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransforma­ce/eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při jedné denní dávce konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Použití u poruchy funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené klinické údaje. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.

Použití u starších pacientů

Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ramipril

Po perorálním podání hlodavcům a psům nevykázal ramipril schopnost vyvolat akutní toxicitu.

Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.

Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie:

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility:

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m²).

V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mu­tageneze:

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m²) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Hypromelosa 6cP

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulosa

Magnesium-stearát (E470b)

Tobolka

Tvrdé tobolky 5 mg/5 mg a tvrdé tobolky 10 mg/5 mg

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Želatina

Černý potiskový inkoust (šelak (E904), propylenglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), černý oxid železitý (E172))

Tvrdé tobolky 5 mg/10 mg

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Želatina

Černý potiskový inkoust (šelak (E904), propylenglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), černý oxid železitý (E172))

Tvrdé tobolky 10 mg/10 mg

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Želatina

Bílý potiskový inkoust (šelak (E904), propylenglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), oxid titaničitý (E171))

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVCAl fólie): 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek, v krabičce.

Jednodávkový blistr (OPA/Al/PVCPET/Al fólie): 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1 a 100 × 1 tvrdá tobolka, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ramladio 5 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/569/16-C

Ramladio 5 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/570/16-C

Ramladio 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/571/16-C

Ramladio 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/572/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 10. 2017

Další informace o léčivu RAMLADIO

Jak se RAMLADIO podává: perorální podání - tvrdá tobolka
Výdej léku: na lékařský předpis

Velikost balení: 100X1

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz