Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/12,5 mg tablety

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/12,5 mg

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/25 mg

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum25 mg

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/25 mg obsahuje 129 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/12,5 mg: růžové, podlouhlé, nepotahované ploché tablety, 5 x 10 mm, s půlicí rýhou na jedné straně a bočních stěnách, označené “R2”.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/25 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, 5 x 10 mm, s půlicí rýhou na jedné straně a bočních stěnách, a na jedné straně označené “25”.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Tato kombinace s pevnou dávkou je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není možné spolehlivě kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Dávka se musí stanovit individuálně podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku. Podávání fixní kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu se obvykle doporučuje po titraci dávky jednou ze složek.

Léčba přípravkem Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum musí začínat na nejnižší dostupné dávce. V případě potřeby je možné dávku progresivně zvyšovat k dosažení cílového krevního tlaku; maximální povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů současně léčených diuretiky se doporučuje opatrnost, protože se v začátcích léčby může vyskytnout hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.

Pokud přerušení léčby není možné, doporučuje se léčbu zahájit nejmenší možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Doporučuje se, aby následně byla provedena změna počáteční denní dávky, která nesmí překročit 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum je při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) vzhledem k přítomnosti složky hydrochlorothiazidu kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vyžadovat snížené dávkování přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum. Pacienti s hodnotami clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min po podávání ramiprilu samotného majíbýt léčeni fixní kombinací s nejnižší dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu. Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem, přičemž maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum je při závažné poruše funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Úvodní dávky mají být nižší a následná titrace dávky má být postupnější vzhledem ke zvýšené pravděpodobnosti nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum se doporučuje užívat jednou denně, ve stejnou denní dobu, obvykle ráno. Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum lze užívat před jídlem, s jídlem nebo po jídle, protože příjem potravy nemá na jeho biologickou dostupnost vliv (viz bod 5.2).

Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum je nutné zapíjet. Nesmí se ani žvýkat, ani drtit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakýkoli jiný ACE inhibitor (angiotensin konvertujícího enzymu), jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Angioedém v anamnéze (dědičný, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA)
• Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)
• Významná bilaterální stenóza renálních arterií nebo stenóza renální arterie jediné fungující ledviny
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
• Závažná porucha funkce ledvin u nedialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min
• Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které se mohou následkem léčby přípravkem Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum zhoršovat (viz bod 4.4)
• Závažná porucha funkce jater, hepatická encefalopatie
• Současné užívání přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) je kontraindikováno (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) se v těhotenství zahajovat nesmí. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství.

Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

Pacienti se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE, především pokud se ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podává poprvé nebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Významnou aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron je třeba očekávat a lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku je nezbytný například u:

• pacientů se závažnou hypertenzí
• pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním
• pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• pacientů s jednostrannou stenózou renální arterie s druhou funkční ledvinou
• pacientů, kteří mají nebo u nich může vzniknout nedostatek tekutin či solí (včetně pacientů užívajících diuretika)
• pacientů s jaterní cirhózou a/nebo ascitem
• pacientů, kteří podstupují velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Obecně se před zahájením léčby doporučuje upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

Operace

Pokud je to možné, doporučuje se jeden den před chirurgickým zákrokem přerušení léčby inhibitory angiotensin konvertujícího enzmyu, jako je ramipril.

Pacienti s rizikem srdeční či mozkové ischemie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není při léčbě primárního hyperaldosteronismu lékem volby. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním hyperaldosteronismem, je potřeba pečlivě monitorovat plasmatické hladiny draslíku.

Starší pacienti

Viz bod 4.2

Pacienti s onemocněním jater

U pacientů s onemocněním jater mohou poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, navodit jaterní encefalopatii.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou, včetně pacientů s hemodynamicky relevantní unilaterální renální arteriální stenózou.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy vyvolat urémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Elektrolytová nerovnováha

Podobně jako u kteréhokoli pacienta léčeného diuretiky, je třeba v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovení elektrolytů v krevním séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou alkalózu). I když může při užívání thiazidových diuretik vzniknout hypokalémie, souběžná léčba ramiprilem může hypokalémii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření hladin draslíku v krevní plasmě je nutno provést během prvních týdnů po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její úprava. Může dojít k diluční hyponatremii. Snížení hladin sodíku může být z počátku asymptomatické, a proto je nezbytně nutné hladiny sodíku kontrolovat pravidelně. U starších pacientů a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesemii.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide

Mithridatum, byla pozorována hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (˃ 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plasmě (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako

trimethoprim/sulfamethoxazol) a také onemocnění jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se hladinu draslíku v séru sledovat pravidelně (viz bod 4.5).

Hepatická encefalopatie

Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie je třeba léčbu ihned vysadit.

Hyperkalcemie

Hydrochlorothiazid stimuluje zpětnou absorpci vápníku v ledvinách a může způsobit hyperkalcemii.

Rovněž může interferovat při testování funkce příštítných tělísek.

Hypersenzitivita/Angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen angioedém (viz bod 4.8).

Pacienti podstupující léčbu inhibitory mTOR (například sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko vzniku angioedému (napří. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj (viz bod 4.5).

V případě angioedému je třeba podávání přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum vysadit.

Musí být zahájena bezodkladná léčba. Pacient msuí zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito pacienti vykazovali bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků). Příznaky intestinálního angioedému vymizely po vysazení

ACE inhibitoru.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny je při inhibici ACE zvýšená. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné vysazení léčby přípravkem Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum.

Neutropenie/agranulocytóza

Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza a byl též hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počty bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování se doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou renálních funkcí, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (například lupus erythematodes nebo skleroderma) a u všech osob léčených jinými léčivými přípravky, které mohou způsobovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a

4.8).

Akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, což je sulfonamid, může způsobit idiosynkretickou reakci, která má za následek akutní přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolesti oka a obvykle se objeví během několika hodin až týdnů po zahájení užívání léku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.

Primární léčbou je co nejrychleji vysadit hydrochlorothiazid. Může být nutné zvážit okamžité lékařské nebo chirurgické ošetření, pokud nitrooční tlak zůstává nekontrolovaný. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.

Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může vést k pozitivním výsledkům antidopingových testů.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů se může požadovat úprava dávkování insulinu nebo perorálních antidiabetik. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Léčba thiazidy je spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba vzít v úvahu při

diferenciální diagnostice kašle.

Ostatní

U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla hlášena možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

[Týká se přípravku 5 mg/25 mg]

Laktosa

Obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerance galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilových membrán), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou pomocí sulfátu dextranu, a to z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je taková léčba potřebná, je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Opatření při použití

Klinické údaje ze studií prokázaly, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldsteron (RAAS)

pomocí kombinovaného použití inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu je

v porovnání s použitím jediné látky působící na system RAAS spojena s vyšší četností nežádoucích příhod, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)

(viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Soli draslíku, heparin, diuretika zadržující draslík a jiné účinné látky zvyšující hladinu draslíku v krevní plasmě (včetně antagonistů angiotensinu II, trimethoprimu, takrolimu, cyklosporinu): může dojít k hyperkalemii; proto se požaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v krevním séru.

Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol):

U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie (viz bod 4.4).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko vzniku angioedému.

Při zahajování léčby je třeba opatrnost (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (například diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (například nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní příjem alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledování krevního tlaku. Kromě toho může být hydrochlorothiazidem oslaben účinek vazopresorických sympatomimetik.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krevních buněk: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto se může toxicita lithia zvyšovat. Hladiny lithia je třeba sledovat. Současné užívání thiazidových diuretik může riziko toxicity lithia zvyšovat a zesilovat již zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.

Antidiabetika včetně insulinu: mohou se objevit hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může účinek antidiabetik zeslabovat. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje zvláště pozorně sledovat hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní antiflogistika a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat snížení antihypertenzního účinku přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum. Současné podání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení kalémie.

Perorální antikoagulancia: současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě dlouhodobého užívání) a ostatní kaliuretické látky nebo léky snižující plasmatické hladiny draslíku: zvýšené riziko hypokalemie.

Digitalisové přípravky, účinné látky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a antiarytmika: při poruchách elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.

Methyldopa: možnost hemolýzy.

Kolestyramin nebo jiné enterálně podávané iontoměniče: snížená absorpce hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika mají být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky nebo 4 až 6 hodin po jejich užití.

Svalová relaxancia kurarového typu: možné zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Soli vápníku a léčivé přípravky zvyšující vápník v plasmě: při současném podávání hydrochlorothiazidu lze očekávat vzrůst koncentrace vápníku v séru; proto se požaduje pečlivé sledování vápníku v séru.

Karbamazepin: riziko hyponatrémie následkem aditivního účinku hydrochlorothiazidu.

Jodované kontrastní látky: v případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek.

Penicilin: hydrochlorothiazid se vylučuje v distálním tubulu a snižuje exkreci penicilinu.

Chinin: hydrochlorothiazid snižuje exkreci chininu.

Heparin: je možné zvýšení koncentrace draslíku v séru.

Vildagliptin: u pacientů užívajících ACE inhibitory a vildagliptin byla zjištěna zvýšená incidence výskytu angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a ve druhém a třetím trimestru je kontraindikován (viz bod 4.3).

Epidemiologický důkaz týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru angiotenzinu II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie). (Viz také bod 5.3). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledovány, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid může v případech dlouhodobého užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství způsobit fetoplacentární ischemii a riziko zpomalení růstu. Navíc byly hlášeny vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců v případě expozice blízko termínu porodu. Hydrochlorothiazid může snížit objem plasmy, stejně tak jako průtok krve placentou.

Kojení

Podávání přípravku Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum je během kojení kontraindikováno. Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u kojených dětí jsou, pokud se kojícím matkám podává terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu, pravděpodobné. Dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení nejsou k dispozici, přičemž se dává přednost alternativní léčbě s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (například příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít zejména při zahájení léčby nebo při přechodu z jiných přípravků. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukosy, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají protichůdný vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Četnosti nežádoucích účinků jsou definuje podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

web: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat nadměrnou periferní vazodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmii, poruchu vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, parézu a paralytický ileus.

U predisponovaných pacientů (např. hyperplazie prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.

Pacienta je nutno důkladně sledovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření k obnově hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou z krevního oběhu odstraňuje obtížně.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05

Mechanismus účinku

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: enzym konvertující angiotensin, kinináza II). V plasmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotensin II stejně tak jako degradaci aktivního vazodilatátoru bradykininu. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.

Jelikož angiotensin II rovněž stimuluje uvolňování aldosteronu, způsobuje ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii inhibitorem ACE byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního působení thiazidových diuretik není zcela znám. Inhibují reabsorpci sodíku a chloridů v distálním tubulu. Zvýšená renální exkrece těchto iontů je doprovázena zvýšenou tvorbou moče (následkem osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a hořčíku se zvyšuje, vylučování kyseliny močové klesá. Možné mechanismy antihypertenzního působení hydrochlorothiazidu mohou být: pozměněná rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plasmy, změna renálně-vaskulární rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotensin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. K velkým změnám v renálním plasmatickém průtoku a v rychlosti glomerulární filtrace obecně nedochází. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzačního zvýšení tepové frekvence.

U většiny pacientů je po jednorázovém perorálním podání nástup antihypertenzního účinku zjevný během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku jednotlivé dávky se obvykle dosahuje 3 až 6 h po perorálním podání. Antihypertenzní účinek jednotlivé dávky obvykle přetrvává po dobu 24 h. Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle zjevný po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

Při podání hydrochlorothiazidu nastupuje diuréza během 2 hodin a maximální účinek nastává zhruba po 4 hodinách, přičemž působení přetrvává po dobu zhruba 6 až 12 hodin.

Nástup antihypertenzního účinku nastává po 3 až 4 dnech a tento účinek může trvat až 1 týden po přerušení léčby.

Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a plasmatické reninové aktivity.

Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu

V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné používání ramiprilu a hydrochlorothiazidu má sklon zvrátit ztráty draslíku spojené s těmito diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem vytváří synergický efekt, a taktéž snižuje riziko hypokalemie navozené samostatně podávaným diuretikem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů angiotenzinu II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, zatímco v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů angiotenzinu II.

ACE inhibitory a blokátory receptorů angiotenzinu II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE inhibitorem nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích následků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí příhody (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly oproti placebové skupině častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává; maximálních plasmatických koncentrací ramiprilu se dosahuje za 1 hodinu. Na základě výtěžků z moči je rozsah absorpce nejméně 56 %, přičemž absorpce není přítomností potravy v gastrointestinálním traktu významně ovlivněna. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, což je jediný aktivní metabolit ramiprilu, se dosauje za 2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plasmatických koncentrací ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Vazba ramiprilu na sérové proteiny je přibližně 73% a vazba ramiprilátu na sérové proteiny je přibližně 56%.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a na ester diketopiperazinu, diketopiperazinovou kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity se vylučují především ledvinami. Plasmatické koncentrace ramiprilátu klesají v několika fázích. V důsledku silné, saturovatelné vazby na ACE a slabé disociaci z enzymu má ramiprilát při velmi nízkých plasmatických koncentracích prodlouženou terminální eliminační fázi. Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl efektivní poločas koncentrací ramiprilátu po dávkách

5 až 10 mg 13 až 17 hodin a po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg byl delší. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu při vazbě ramiprilátu.

Kojení:

Jedna perorální dávka ramiprilu vedla k nedetekovatelné hladině ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléce. Vliv opakovaných dávek však není známý.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu je úměrná clearance kreatininu. To má za následek zvýšené plasmatické koncentrace ramiprilátu, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plasmatické hladiny ramiprilu jsou u těchto pacientů zvýšené. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje zhruba 70 % hydrochlorothiazidu. Maximálních koncentrací hydrochlorothiazidu v plasmě se dosahuje během 1,5 až 5 hodin.

Distribuce

Na plasmatické bílkoviny se váže 40 % hydrochlorothiazidu.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je nepatrně matabolizován játry.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (> 95 %) v nezměněné formě ledvinami; 50 až 70 % jednorázové perorální dávky se eliminuje během 24 h. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížené a renální clearance hydrochlorothiazidu je úměrná clearance kreatininu. To vede k vysokým koncentracím hydrochlorothiazidu v plasmě, které klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s jaterní cirhózou se farmakokinetika hydrochlorothiazidu významně neměnila. U pacientů se srdečním selháním nebyla farmakokinetika hydrochlorothiazidu studována.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Současné podání ramiprilu a hydrochlorothiazidu neovlivňuje jejich biologickou dostupnost. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivalentní lékům obsahujícím každou složku samostatně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Studie podávání opakovaných dávek provedené na potkanech a opicích vykazovaly pouze poruchy elektrolytové rovnováhy.

S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu, protože studie s jednotlivými složkami žádné riziko neprokázaly.

Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek, než je toxicita obou látek jednotlivě, ale žádná ze studií neodhalila teratogenní účinky této kombinace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

[Platí pro 5 mg/12,5 mg]

Hydrogenuhličitan sodný

Dihydrát síranu vápenatého

Předbobtnalý kukuřičný škrob,

Natrium-stearyl-fumarát

Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

[Platí pro 5 mg/25 mg]

Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob,

Natrium-strearyl-fumarát

Hydrogenuhličitan sodný

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskarmelosy

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvlůáštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

[Platí pro 5 mg/12,5 mg]

Blistry: uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrové balení (aluminium/aluminium).

Velikosti balení: 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mithridatum Limited

5th Floor, 86 Jermyn Street

London SW1Y 6AW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/12,5 mg tablet: 58/616/15-C

Ramipril/Hydrochlorothiazide Mithridatum 5 mg/25 mg tablet: 58/617/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 21. 6. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4. 1. 2018