Protevasc 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protevasc 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje trimetazidini dihydrochloridum 35 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sójový lecithin (E322) (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Růžové kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 8 mm, bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Trimetazidin je indikován jen u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu první volby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je jedna tableta trimetazidinu 35 mg 2krát denně, tj. jedna ráno a jedna večer, v průběhu jídla.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg denně ráno v průběhu jídla.

Starší pacienti

U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg denně ráno v průběhu jídla. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Známá hypersenzitivita na produkty ze sóji nebo arašídů.
• Parkinsonova choroba, příznaky parkinsonismu, tremor, syndrom neklidných nohou a další příbuzné poruchy hybnosti.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě těžké poruchy funkce jater se vzhledem k nedostatku klinických zkušeností tento přípravek nedoporučuje.

Tento přípravek není indikován k léčbě záchvatů anginy pectoris ani pro počáteční léčbu nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu, nemá být užíván v předhospitalizační fázi nebo během prvních dní hospitalizace.

V případě záchvatu anginy pectoris je třeba přehodnotit koronární onemocnění a zvážit přizpůsobení léčby.

Trimetazidin může způsobit nebo zhoršit příznaky parkinsonismu (tremor, akinézu, hypertonii), které mají být pravidelně vyšetřovány, zvláště u starších pacientů. V nejasných případech mají být pacienti doporučeni na příslušné neurologické vyšetření.

Výskyt pohybových poruch jako jsou příznaky parkinsonismu, syndrom neklidných nohou, třesy, nestabilní chůze mají vést k definitivnímu ukončení léčby trimetazidinem.

Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud příznaky parkinsonismu přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa.

V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí může docházet k pádům, zvláště u pacientů, kteří užívají antihypertenziva (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:

• středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2),
• starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2)

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

V souvislosti s léčbou trimetazidinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování pacienti mají být poučeni o příznacích a symptomech a mají být pečlivě sledováni z hlediska kožních reakcí. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o těchto reakcích, je třeba trimetazidin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (podle potřeby).

Sója

Přípravek Protevasc 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje sójový lecithin. Pacienti se známou alergií na sóju a arašídy nesmí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly zjištěny žádné lékové interakce.

Klinické studie provedené s trimetazidinem neprokázaly žádné farmakokinetické interakce s jinými léčivy, ani u starší populace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání trimetazidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podání přípravku v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se trimetazidin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Protevasc se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení na trh byly zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny za použití následujícího pravidla vyjadřujícího skupiny frekvence:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jsou dostupné omezené informace o předávkování trimetazidinem. Léčba má být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardioterapie, jiná kardiaka

ATC kód: C01EB15

Mechanismus účinku

Trimetazidin inhibuje ß-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce mitochondriální 3-ketoacyl CoA thiolázy, který zvyšuje oxidace glukosy. Ischemická buňka, kde je energie získaná během oxidace glukosy, vyžaduje menší spotřebu kyslíku než u procesu ß-oxidace. Zesílení oxidace glukosy optimalizuje procesy buněčné energie, tím udržuje vhodný energetický metabolismus během ischémie.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účinky, zachovává intracelulární hladiny vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy bez průvodních hemodynamických účinků.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě u pacientů s chronickou anginou pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II), trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu 12 týdnů léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v porovnání s placebem: celkovou dobu zátěže + 20,1 s, p=0,023, celkovou vynaloženou práci + 0,54 METs (metabolický ekvivalent), p=0,001, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm + 33,4 s, p=0,003, doba do začátku anginy + 33,9 s, p= 0,001, výskyt anginózních záchvatů za týden - 0,73, p=0,014 a týdenní spotřebu krátkodobě působících nitrátů, - 0,63, p=0,032, bez hemodynamických změn.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), 1 tableta trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou denně) po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+ 34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese ST úseku o 1 mm u zátěžových testů, v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, 12 hodin po podání přípravku.

Signifikantní rozdíl byl také prokázán u doby do začátku anginy pectoris (p=0,049). Signifikantní rozdíl nebyl nalezen mezi skupinami pro další sekundární cílové parametry účinnosti (celková doba zátěže, celková vynaložená práce a klinické cílové parametry účinnosti).

Ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii (Vasco studie) s 1962 pacienty byly testovány atenolol 50 mg/den, dvě dávky trimetazidinu (70 mg/den a 140 mg/den) versus placebo. V celkové populaci, zahrnující asymptomatické i symptomatické pacienty, neprokázal trimetazidin přínos v ergometrických cílových parametrech účinnosti (celková doba zátěže, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm a doba do začátku anginy pectoris) a v klinických cílových parametrech účinnosti. Avšak v podskupině symptomatických pacientů (n=1574) definovaných v následné analýze trimetazidin (140 mg) signifikantně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s versus +13,1 s placebo; p=0,001) a dobu do začátku anginy pectoris (+ 46,3 s versus + 32,5 s placebo; p=0,005).

Pokusy u zvířat

Trimetazidin:

• pomáhá zachovat energetický metabolismus srdce a neurosenzorické tkáně při ischemii a hypoxii,
• snižuje intracelulární acidózu a změny v transportu iontů, které nastávají při ischemii,
• snižuje migraci a infiltraci neutrofilů v ischemické a reperfuzní srdeční tkáni; dále snižuje rozsah experimentálního infarktu,
• dosahuje svého účinku bez jakéhokoli přímého účinku na hemodynamiku.

Testy u člověka

Dle kontrolovaných studií u pacientů s anginou pectoris je trimetazidin schopen:

• prodloužit čas do nástupu námahové anginy pectoris vyvolané zátěží od 15. dne léčby,
• snížit frekvenci anginózních záchvatů,
• významně snížit spotřebu nitrátů,
• zlepšit levokomorovou dysfunkci během ischemie,
• dosáhnout svého účinku bez jakéhokoli přímého účinku na hemodynamiku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je maximální plasmatická koncentrace dosažena průměrně za 5 hodin po požití. Po 24 hodinách jsou plasmatické koncentrace stále rovny nebo vyšší než 75 % maximální plasmatické koncentrace po 11 hodinách.

Rovnovážného stavu je dosaženo nejpozději po 60 hodinách. Farmakokinetické parametry přípravku Protevasc nejsou ovlivněny požitím potravy.

Zdánlivý distribuční objem je 4,8 l/kg (což svědčí o dobré tkáňové distribuci); vazba trimetazidinu na proteiny krevní plasmy je nízká: in vitro stanovená hodnota je 16 %. Trimetazidin je eliminován převážně močí, většinou v nezměněné formě.

Průměrný eliminační poločas přípravku Protevasc je 7 hodin u mladých zdravých dobrovolníků a 12 hodin u jedinců starších 65 let.

Celková clearance trimetazidinu je výsledkem renální clearance přímo korelované s clearance kreatininu a v menším měřítku hepatální clearance, která klesá s věkem.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Starší pacienti

Celková clearance je snížena u starších pacientů z důvodu poklesu renálních funkcí, který souvisí s věkem. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika trimetazidinu není významněji ovlivněna věkem. Expozice se zvýšila jen 1,1krát u dobrovolníků ve věku 55 až 65 let a 1,4krát u dobrovolníků starších 75 let, což není důvodem k úpravě dávkování.

V porovnání s běžnou populací nebylo u populace starších pacientů pozorováno žádné bezpečnostní riziko.

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí ledvin je expozice trimetazidinu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) po podání jedné tablety trimetazidinu 35 mg denně zvýšena v průměru asi 2krát a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) po podání jedné tablety trimetazidinu 35 mg každý druhý den zvýšena v průměru 3,1krát (viz body 4.2 a 4.3).

V porovnání s běžnou populací nebylo u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorováno žádné bezpečnostní riziko.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vysoké dávky trimetazidinu podávané psům (intravenózně 16x převyšující terapeutické dávky, perorálně 60x převyšující terapeutické dávky) vyvolaly klinické příznaky vazodilatace, která se manifestovala edémem, erythémem, podrážděním patra a celkovou únavou zvířat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

• mikrokrystalická celulosa (typ 102)
• předbobtnalý škrob (částečně předbobtnalý kukuřičný škrob)
• hypromelosa
• koloidní bezvodý oxid křemičitý
• magnesium-stearát

Potahová vrstva:

• částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
• mastek
• oxid titaničitý (E171)
• makrogol 3350
• sójový lecithin (E322)
• červený oxid železitý (E172)
• žlutý oxid železitý (E172)
• černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: 30, 60, 120 a 180 tablet s prodlouženým uvolňováním v Al/PVC blistrech a papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

H-1103 Budapešť

Gyömrői út 19-21.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/686/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 10. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 11. 3. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 8. 9. 2024