PRESCORIEL - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prescoriel 6,25 mg/5 mg potahované tablety

Prescoriel 6,25 mg/7,5 mg potahované tablety

Prescoriel 12,5 mg/5 mg potahované tablety

Prescoriel 12,5 mg/7,5 mg potahované tablety

Prescoriel 25 mg/5 mg potahované tablety

Prescoriel 25 mg/7,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg a ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 5,390 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 12,5 mg a ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 8,085 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 25 mg a ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 5,390 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 25 mg a ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 8,085 mg).

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy (68,055 mg v přípravku Prescoriel 6,25/5 mg, 65,360 mg v přípravku Prescoriel 6,25/7,5 mg, 78,710 mg v přípravku Prescoriel 12,5/5 mg, 76,015 mg v přípravku Prescoriel 12,5/7,5 mg, 85,530 mg v přípravku Prescoriel 25/5 mg a 82,835 mg v přípravku Prescoriel 25/7,5 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/5 mg) (nejdelší úhlopříčka 7,3 mm) s vyraženým CI2 na jedné straně a na druhé straně.

Žlutá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/7,5 mg) (nejdelší úhlopříčka 7,3 mm) s vyraženým CI3 na jedné straně a na druhé straně.

Bílá, oválná potahovaná tableta (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) s vyraženým CI4 na jedné straně a "o¹ na druhé straně.

Žlutá, oválná potahovaná tableta (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) s vyraženým CI5 najedná straně a na druhé straně.

Bílá, osmihranná potahovaná tableta (25/5 mg) (průměr 7,8 mm) s vyraženým CI6 najedná straně a na druhé straně.

Žlutá, osmihranná potahovaná tableta (25/7,5 mg) (průměr 7,8 mm) s vyraženým CI7 najedná straně a na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Prescoriel je indikován jako substituční léčba u dospělých s normálním sinusovým rytmem, kteří jsou již kontrolováni ivabradinem a karvedilolem, podávanými současně ve stejné dávce k:

• – symptomatické léčbě stabilní anginy pectoris u pacientů s ischemickou chorobou srdeční,

• – léčbě chronického srdečního selhání (třídy NYHA II-IV) se systolickou dysfunkcí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Prescoriel je jedna tableta dvakrát denně, jedna ráno a jedna večer.

Přípravek Prescoriel se má používat pouze u pacientů, kteří jsou již kontrolováni na stabilních dávkách jednotlivých léčivých látek podávaných současně a u nichž jsou karvedilol a ivabradin podávány v optimální dávce.

Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě.

Pokud je zapotřebí změna dávkování, potřebnou úpravu je třeba provádět s jednotlivými složkami karvedilolu a ivabradinu, tak, aby pacient zůstal na optimální dávce karvedilolu a ivabradinu. Doporučuje se, aby rozhodnutí o titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných opakovaných měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.

Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu, nebo se u pacienta objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být titrována směrem dolů za použití jednotlivých složek karvedilolu a ivabradinu, aby se zajistilo udržení pacienta na optimální dávce karvedilolu a ivabradinu. Po snížení dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky zůstává srdeční frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí s clearance kreatininu nad 15 ml/min a STK > 100 mmHg není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min. Jako bezpečnostní opatření má být přípravek Prescoriel u pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min používán s opatrností.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a STK <100 mmHg se doporučuje monitorování renálních funkcí.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater může být nutná úprava dávkování. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Použití přípravku Prescoriel je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Starší pacienti

Přípravek Prescoriel je možno s opatrností podávat starším pacientům (viz 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Prescoriel u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se přípravku Prescoriel. Údaje týkající se ivabradinu jsou uvedeny v bodě 5.1.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Prescoriel se má užívat perorálně dvakrát denně při jídle (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jiné betablokátory nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• – Závažná porucha funkce jater;

• – Akutní nebo nestabilní/de­kompenzované srdeční selhání;

• – Nestabilní angina pectoris;

• – Prinzmetalova angina pectoris;

• – AV blokáda 2. a 3. stupně;

• – Sick sinus syndrom (zahrnující sino-atriální blokádu);

• – Symptomatická nebo závažná bradykardie (< 50 tepů/min);

• – Akutní infarkt myokardu;

• – Kardiogenní šok;

• – Závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulá­torem);

• – Závažné periferní cévní onemocnění (např. Raynaudův syndrom);

• – Závažná hypotenze (systolický arteriální krevní tlak < 90/50 mmHg, diastolický arteriální krevní tlak < 50 mmHg);

• – Chronická obstrukční plicní nemoc spojená s bronchiální obstrukcí;

• – Závažný bronchospasmus nebo astma v anamnéze;

• – Metabolická acidóza;

• – Neléčený feochromocytom;

• – Kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3A4, které snižují srdeční frekvenci (viz bod 4.5);

• – Kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body 4.5 a 5.2);

• – Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou pectoris Přípravek Prescoriel je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože ivabradin nemá příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární úmrtí) (viz bod 5.1).

Měření srdeční frekvence

Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování pro určení klidové srdeční frekvence u pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zejména pokud srdeční frekvence klesne pod 50 tepů za minutu, nebo po snížení dávky (viz bod 4.2).

Srdeční arytmie

Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost, pokud se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Přípravek Prescoriel proto není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce sinusového uzlu.

U pacientů léčených ivabradinem je vyšší riziko vzniku fibrilace síní (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla častější u pacientů, kteří souběžně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika I. třídy. Doporučuje se pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé nebo paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např. v případě exacerbace anginy pectoris, palpitací, nepravidelného pulsu).

Pacienti mají být informováni o projevech a příznacích atriální fibrilace mají být poučeni, aby při jejich výskytu kontaktovali svého lékaře.

Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při pokračování léčby přípravkem Prescoriel.

Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventriku­lárního vedení (blokáda levého Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být pečlivě sledováni.

Použití u pacientů s nízkou tepovou frekvencí

Léčba přípravkem Prescoriel nesmí být zahajována u pacientů s klidovou tepovou frekvencí před léčbou pod 50 tepů za minutu (viz bod 4.3).

Pokud se během léčby přípravkem Prescoriel tepová frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta objeví symptomy vztahující se k bradykardii, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být titrována směrem dolů za použití jednotlivých složek, aby se zajistilo udržení pacienta na optimální dávce karvedilolu a ivabradinu, nebo má být léčba ukončena (viz bod 4.2).

Kombinace s blokátory kalciových kanálů

Současné podávání přípravku Prescoriel s blokátory kalciového kanálu snižujícími tepovou frekvenci, jako je verapamil nebo diltiazem, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty a blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu, jako je amlodipin, nebyly zjištěny problémy týkající se bezpečnosti. Dodatečná účinnost ivabradinu v kombinaci s blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Chronické srdeční selhání

Pro zvážení léčby přípravkem Prescoriel musí být srdeční selhání stabilní. Přípravek Prescoriel se nedoporučuje u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému množství údajů u této populace pacientů.

Opatrnosti je zapotřebí při použití přípravku Prescoriel v kombinaci s digitalisovými glykosidy, jelikož tyto přípravky mohou stejně jako karvedilol zpomalit AV vedení (viz bod 4.5).

Cévní mozková příhoda

Použití přípravku Prescoriel se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou k dispozici údaje týkající se ivabradinu za těchto situací.

Vizuální funkce

Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Doposud nebyl zaznamenán toxický účinek dlouhodobé léčby ivabradinem na retinu (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuálních funkcí, má být zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s retinitis pigmentosa.

Opatření pro použití

Ukončení léčby

Léčba ivabradinem může být v případě potřeby přerušena, nicméně léčba betablokátory nemá být ukončována náhle, zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Ukončení léčby přípravkem Prescoriel má být ihned následováno podáváním samostatných tablet karvedilolu, čímž se zajistí, že pacient bude udržován na optimální dávce karvedilolu. Dávkování samotného karvedilolu má být snižováno postupně, např. snižováním dávky o polovinu každé tři dny. Je-li to nutné, má být současně zahájena náhradní léčba. Pokud se u pacienta objeví jakékoli příznaky, dávka má být snižována pomaleji.

Renální funkce u městnavého srdečního selhání

Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno během léčby karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním s nízkým arteriálním krevním tlakem (STK < 100 mmHg), ischemickou chorobou srdeční a difuzním cévním onemocněním, a/nebo se stávající renální insuficiencí.

Pacienti s hypotenzí

Údaje týkající se ivabradinu u pacientů s mírnou až středně závažnou hypotenzí jsou omezené, proto má být ivabradin u těchto pacientů používán s opatrností. Přípravek Prescoriel je kontraindikován u pacientů se závažnou hypotenzí (systolický arteriální krevní tlak < 90 mmHg, diastolický arteriální krevní tlak < 50 mmHg) (viz bod 4.3).

Fibrilace síní – srdeční arytmie

Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze by měla být zvažována až za 24 hodin po poslední dávce přípravku Prescoriel.

Použití u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky prodlužujícími QT interval

Přípravek Prescoriel nemá být používán u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je zapotřebí pečlivě sledovat srdeční funkce. Snížení tepové frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat prodloužení intervalu QT, což může způsobit závažné arytmie, zejména Torsade de pointes.

Pacienti s hypertenzí vyžadující změnu léčby krevního tlaku

Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby ivabradinem (7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji vyskytovaly krátce po změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby ivabradinem. Pokud u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke změně léčby, je třeba monitorovat krevní tlak ve vhodném intervalu.

Pacienti s onemocněním diabetes mellitus

Karvedilol může maskovat symptomy a projevy akutní hypoglykemie. U pacientů s onemocněním diabetes mellitus a srdečním selháním se ve spojitosti s léčbou karvedilolem může příležitostně vyskytnout narušení kontroly glykemie. Při podávání přípravku Prescoriel pacientům s onemocněním diabetes mellitus je zapotřebí pečlivé sledování formou pravidelného měření glykemie a úpravy antidiabetické léčby, bude-li to nutné (viz bod 4.5).

Periferní cévní onemocnění

Přípravek Prescoriel má být používán s opatrností u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť betablokátory mohou spustit nebo zhoršit symptomy tohoto onemocnění. Totéž platí pro pacienty s Raynaudovým syndromem, jelikož může dojít k exacerbaci nebo zhoršení symptomů. Přípravek Prescoriel je kontraindikován v případě závažného periferního cévního onemocnění (viz bod 4.3).

Celková anestezie a velké operace

Betablokátory snižují riziko arytmií během anestezie, ale riziko hypotenze se může zvýšit. Je tudíž zapotřebí opatrnosti při použití určitých anestetik z důvodu negativních synergických, inotropních účinků karvedilolu a anestetik (viz bod 4.5).

Tyreotoxikóza/hy­pertyreóza

Betablokátory, jako je karvedilol, mohou maskovat symptomy hypertyreózy a tyreotoxikózy.

Kontaktní čočky

Pacienti používající kontaktní čočky, kteří jsou léčeni přípravkem Prescoriel, mají být poučeni o možnosti snížené lakrimace způsobené karvedilolem obsaženým v přípravku.

Hypersenzitivita

Přípravek Prescoriel má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí a u pacientů podstupujících desenzibilizační léčbu, neboť betablokátory, jako je karvedilol, mohou zvýšit citlivost k alergenům a závažnost anafylaktických reakcí.

Psoriáza

U pacientů s psoriázou nebo s psoriázou v anamnéze spojenou s terapií betablokátory má být přípravek Prescoriel předepsán až po pečlivém posouzení jeho rizik a přínosů, neboť betablokátory mohou zhoršit kožní reakce.

Feochromocytom

U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfablokátor před použitím betablokátoru. Přestože karvedilol má jak alfa-, tak beta-blokující farmakologický účinek, neexistují údaje týkající se jeho používání za těchto podmínek. Proto je při předepisování přípravku Prescoriel pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.

Další opatření

Protože existují jen omezené klinické zkušenosti, karvedilol se nemá podávat pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostatickou hypotenzí, akutní myokarditidou, hemodynamicky významnou stenózou srdečních chlopní nebo výtokového traktu komory, konečným stadiem onemocnění periferních arterií a se současnou léčbou antagonistou a1-receptoru nebo agonistou a2– receptoru.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studii interakcí prováděné na zdravých dobrovolnících nebyly zaznamenány žádné interakce mezi karvedilolem a ivabradinem. Informace, které jsou dostupné ohledně interakcí jednotlivých složek s jinými přípravky, jsou uvedeny níže.

Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto cytochromu. Bylo prokázáno, že ivabradin nemá vliv na metabolismus a plazmatické koncentrace dalších substrátů CYP3A4 (slabé, středně silné a silné inhibitory). Inhibitory a induktory CYP3A4 mohou vést k interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku v klinicky významném rozsahu. Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plazmatické koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).

Karvedilol je substrátem i inhibitorem P-glykoproteinu. Proto je možné, že biologická dostupnost léků, které jsou transportovány P-glykoproteinem, bude zvýšena při současném podávání karvedilolu. Kromě toho biologická dostupnost karvedilolu může být ovlivněna induktory nebo inhibitory P-glykoproteinu.

Jak inhibitory, tak induktory izoenzymů CYP2D6 a CYP2C9 mohou ovlivnit systémový a presystémový metabolismus karvedilolu stereoselektivním způsobem, kdy může dojít ke snížení nebo zvýšení plazmatické koncentrace R- a S-karvedilolu (viz bod 5.2).

Některé typy interakcí, které byly pozorovány u pacientů nebo zdravých subjektů, jsou uvedeny v následující tabulce. Tento výčet však není kompletní.

Souběžné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Nedoporučené současné podávání (viz bod 4.4):

Současné podávání s opatrností:

Současné použití má být zváženo (v souvislosti s karvedilolem):

Specifické studie lékových interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých přípravků na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG CoA reduktázy (simvastatin), blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl pozorován klinicky významný efekt ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu, lacidipinu, na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku kyseliny acetylsalicylové.

V pivotních klinických studiích III. fáze byly následující léčivé přípravky rutinně kombinovány s ivabradinem, aniž by byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, antagonisté angiotensinu II, betablokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a dlouhodobě působící nitráty, inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorální antidiabetika, kyselina acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Na základě dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek je přípravek Prescoriel v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Nejsou k dispozici dostatečné údaje ohledně použití karvedilolu u těhotných žen. Experimentální studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo. Betablokátory snižují prokrvení placenty, což může způsobit intrauterinní úmrtí plodu, potrat a předčasný porod. Kromě toho může být plod a novorozenec ovlivněn nežádoucími účinky (zejména hypoglykemie a bradykardie, hypotenze, dýchací obtíže a hypotermie). Může se zvýšit riziko srdečních a plicních komplikací u novorozence v období po porodu.

Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené.

Studie na zvířatech s ivabradinem prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Kojení

Přípravek Prescoriel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Studie na zvířatech ukazují, že se karvedilol nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není známo, jestli se karvedilol vylučuje do lidského mateřského mléka.

Studie na zvířatech ukazují, že se ivabradin vylučuje do mateřského mléka. Ženy, které potřebují léčbu ivabradinem, mají ukončit kojení a zvolit jiný způsob výživy dítěte.

Fertilita

Klinické údaje týkající se fertility při použití přípravku Prescoriel nejsou dostupné.

Studie s karvedilolem prokázaly narušení fertility u dospělých samic potkanů. Studie na potkanech s ivabradinem neprokázaly žádné účinky na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek může přípravek Prescoriel ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k variabilitě individuálních reakcí na karvedilol (jako je závrať, únava nebo snížení koncentrace) může být schopnost řídit nebo obsluhovat stroje narušena. To zejména platí pro začátek léčby, při zvyšování dávky, při přechodu na nový přípravek nebo při souběžném užívání s alkoholem.

Ivabradin může ovlivnit schopnost pacienta řídit. Pacienty je třeba upozornit, že ivabradin může vyvolat přechodné světelné jevy (zejména fosfény). Tyto světelné jevy se mohou vyskytnout v situacích, kdy dochází k náhlým změnám intenzity světla, zejména při řízení v noci. Ivabradin nemá vliv na schopnost obsluhovat stroje. Nicméně v postmarketingové praxi byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem zrakových příznaků.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

U karvedilolu frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, zrakových poruch a bradykardie.

U ivabradinu jsou nejčastější nežádoucí účinky, kterými jsou světelné jevy (fosfény) a bradykardie, závislé na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Během léčby karvedilolem a ivabradinem podávanými samostatně byly zaznamenány následující nežádoucí účinky, které jsou uváděny dle klasifikace MedDRA a řazeny podle následující frekvence:

Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků

Karvedilol

Závratě, synkopy, bolest hlavy a slabost jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby.

Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i karvedilolem (14,5 % a 15,4 %, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu).

Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční a difúzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.).

Díky působení neselektivních betablokátorů je také možné, že se projeví skrytý diabetes, zatímco manifestní diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit. Během léčby karvedilolem může též dojít k mírnému narušení glukózové rovnováhy, nestává se to však často.

Karvedilol může způsobit močovou inkontinenci u žen. Tento problém ustoupí po ukončení léčby.

Ivabradin

Světelné jevy (fosfény) byly pozorovány u 14,5 % pacientů, popsané jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou intenzity světla. Fosfény mohou také být popsány jako kruh stínu kolem osvětleného bodu (halo), rozložení obrazu (stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty), barevné záblesky nebo mnohočetný obraz (retinální perzistence). Fosfény se obvykle objevují během prvních dvou měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně. Fosfény byly obecně hlášeny jako mírně až středně intenzivní. Všechny fosfény vymizely během léčby nebo po jejím ukončení, většina z nich (77,5 %) vymizela během léčby. Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní návyky nebo přerušilo léčbu v důsledku výskytu fosfénů.

Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby. 0,5 % pacientů mělo závažnou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.

Ve studii SIGNIFY byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání s 3,8 % ve skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40000 pacientů, byl výskyt fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní skupině, což odpovídá poměru rizik 1,26; 95% CI [1,15–1,39].

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování přípravkem Prescoriel u lidí.

Symptomy

Související s karvedilolem

Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a zástavu srdce. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, útlum vědomí a generalizované záchvaty křečí.

Související s ivabradinem

Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).

Léčba

Kromě všeobecných opatření mají být monitorovány a případně korigovány vitální funkce, v případě potřeby na jednotce intenzivní péče. Do 4 hodin po požití je možné absorpci karvedilolu v gastrointes­tinálním traktu snížit výplachem žaludku, aktivním uhlím a vyvoláním zvracení.

Pacienti mají být umístěni do polohy vleže. V případě závažné bradykardie, která má být léčena symptomaticky a na specializovaném pracovišti, je možno podat atropin v dávce 0,5 mg až 2 mg intravenózně (i.v.) a/nebo glukagon 1 až 10 mg i.v. (v případě potřeby následovaný pomalou i.v. infuzí v dávce 2 až 5 mg/hod). Na podporu ventrikulární funkce je doporučeno intravenózně podat glukagon nebo sympatomimetika (např. dobutamin, isoprenalin, orciprenalin a adrenalin, dle tělesné hmotnosti a účinku). V případě bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí je možno zvážit symptomatickou léčbu zahrnující intravenózní beta-stimulující léčivé přípravky, jako je isoprenalin, a v případě potřeby je možno nasadit kardiostimulátor. Nadměrná hypotenze může být léčena podáním intravenózních tekutin.

Je-li zapotřebí pozitivní inotropní účinek, je možno zvážit podání inhibitorů fosfodiesterázy, např. milrinonu.

• V případě bradykardie rezistentní vůči léčbě může být nutné zavedení kardiostimulátoru. Pokud v profilu intoxikace dominuje periferní vasodilatace, má být podán norfenefrin nebo noradrenalin s kontinuálním monitorováním oběhu, v dávce 5 nebo 10 mikrogramů i.v., opakované dle odpovědi arteriálního krevního tlaku, nebo 5 mikrogramů za minutu infuzí titrované dle arteriálního krevního tlaku.

• V případě křečí se doporučuje pomalá intravenózní injekce diazepamu nebo klonazepamu.

• V případě závažného předávkování se symptomy šoku musí podpůrná léčba pokračovat dostatečně dlouhou dobu, neboť se dá očekávat prodloužení eliminačního poločasu a redistribuce karvedilolu z hlubších kompartmentů. Podpůrná léčba má proto pokračovat až do stabilizace stavu pacienta. Délka léčby závisí na závažnosti předávkování.

Karvedilol nelze eliminovat dialýzou, neboť léčivá látka není dialyzovatelná, zřejmě z důvodu vysoké vazby na proteiny krevní plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: betablokátory, jiné kombinace, ATC kód: C07FX06

Karvedilol

Mechanismus účinku

Karvedilol je vazodilatační neselektivní betablokátor, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou alfal-receptoru a potlačuje renin-angiotensinový systém prostřednictvím neselektivní betablokády.

Plazmatická aktivita reninu se snižuje a retence tekutin se vyskytuje vzácně.

Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Podobně jako propranolol má membráno -stabilizační vlastnosti.

Karvedilol je racemátem dvou stereoizomerů. Na živočišných modelech bylo zjištěno, že oba enanciomery mají alfa-adrenergní blokující účinek. Neselektivní blokáda beta1– a beta2-adrenoceptoru se přičítá hlavně S(-)enanciomeru.

Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány v živočišných studiích in vitro a in vivo a na řadě typů lidských buněk in vitro.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence tak, jak bylo pozorováno u čistých betablokátorů. Tepová frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami a renální funkce zůstávají normální stejně jako periferní průtok krve, a proto jsou jen vzácně pozorovány studené končetiny, často vídané u betablokátorů. U hypertenzních pacientů karvedilol zvyšuje koncentraci norepinefrinu v plazmě.

Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris byl u karvedilolu pozorován antiischemický účinek a schopnost zmírňovat bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární preload a afterload.

U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo městnavým srdečním selháním má karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a ejekční frakci a rozměry levé komory. Karvedilol snižuje mortalitu a potřebu kardiovaskulární hospitalizace u pacientů se srdečním selháním.

Karvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani elektrolyty. Poměr lipoproteinů vysoké hustoty a nízké hustoty zůstává normální.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie ukázaly, že rovnováha mezi vasodilatačním a beta-blokujícím účinkem karvedilolu způsobuje následující hemodynamické a metabolické účinky:

• U pacientů s hypertenzí není pokles krevního tlaku doprovázen zvýšením celkového periferního odporu.
• Tepová frekvence zůstává nezměněna nebo se může mírně snížit.
• Renální cirkulace a glomerulární filtrace se nemění.
• Karvedilol udržuje periferní oběh na takové úrovni, že končetiny chladnou pouze ve výjimečných případech.
• Udržuje se normální poměr mezi HDL a LDL.
• Sérové elektrolyty se nemění.
• Karvedilol nestimuluje renin-angiotensinový systém, plazmatická hladina reninu se ve skutečnosti snižuje. Retence vody je pozorována vzácně.
• U pacientů se srdečním selháním karvedilol prokázal příznivé účinky na hemodynamiku a na zlepšení velikosti a ejekční frakce levé komory. U pacientů s ischemickým srdečním onemocněním karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti. Karvedilol snižuje ventrikulární preload a afterload.

V rozsáhlé multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, sledující mortalitu, (COPERNICUS) bylo 2289 pacientů se závažným ischemickým nebo neischemickým chronickým stabilním srdečním selháním na standardní terapii randomizováno buď k léčbě karvedilolem (1156 pacientů) nebo placebem (1133 pacientů). Pacienti měli systolickou dysfunkci levé komory s průměrnou ejekční frakcí nižší než 20 %. Celková mortalita se snížila z 35 % – 19,7 % v placebo skupině – na 12,8 % ve skupině s karvedilolem (Coxovo proporcionální riziko, P=0,00013). Přínosný účinek karvedilolu na mortalitu byl stejný ve všech hodnocených podskupinách. Výskyt náhlé smrti se snížil o 41 % ve skupině s karvedilolem (4,2 % versus 7,8 %). Kombinované sekundární hodnocené ukazatele zahrnující mortalitu nebo hospitalizaci z důvodu srdečního selhání, mortalitu nebo kardiovaskulární hospitalizaci a mortalitu nebo hospitalizaci z jakékoli příčiny se všechny signifikantně zlepšily ve skupině s karvedilolem v porovnání s placebo skupinou (snížení 31 %, 27 % a 24 % v uvedeném pořadí, P=0,00004). Výskyt závažných sekundárních účinků ve studii byl nižší ve skupině s karvedilolem (39 % versus 45,4 %). Na začátku léčby byla incidence zhoršeného srdečního selhání podobná v obou skupinách. Během studie byla incidence zhoršeného srdečního selhání nižší ve skupině s karvedilolem (14,5 % versus 21,1 %).

Mechanismus účinku

Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu. Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla), způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně zaznamenat. Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika závažné bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod 4.8). V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.

Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo ventrikulární repolarizaci:

• – v klinických elektrofyziolo­gických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventriku­lárního nebo intraventriku­lárního vedení nebo korigované QT intervaly;

• – u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %) ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě zaslepených randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů užívalo ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem: celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3měsíčním období povinné titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.

• V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu (ETT) hodnoceného v době minimálního („trough“) účinku (12 hodin po perorálním podání).

• V randomizované, placebem kontrolované studii u 725 pacientů ivabradin přidaný k amlodipinu neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním podání), zatímco účinnost navíc byla prokázána v době maximálního účinku léku (za 3 – 4 hodiny po perorálním podání).

• V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní aditivní účinnost (OR = 1,3, 95% CI (1,0–1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do poklesu úseku ST o 1 mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 –4 hodiny po perorálním podání ivabradinu).

• V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n=1507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovasku­lárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %, p=0,05). U této podskupiny ukázala následná analýza u pacientů léčených karvedilolem na začátku studie (n = 254) podobné výsledky (ivabradin 8,4 % versus placebo 17,9 %, HR: 0,40; 95% CI [0,19;0,83]).

• V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na začátku studie (n = 12049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18; p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň > I podle CCS (n = 14286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).

• 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (poměr rizika: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 1,1 %).

Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové parametry účinnosti

Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či hypertenze.

Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %) pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími placebo (p=0,001).

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí > 75 tepů/min (n=4150) bylo zaznamenáno větší snížení primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95%CI [0,68;0,85] -p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně celkové mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,72;0,96] – p=0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,71;0,97] – p=0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci.

Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85; 95%CI [0,76;0,94]). V podskupině pacientů se srdeční frekvencí > 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán statisticky významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97; 95%CI [0,74;1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního selhání (poměr rizika: 0,79; 95%CI [0,56;1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69; 95%CI [0,31;1,53]).

V podskupině pacientů užívajících karvedilol na začátku studie (n=2596) bylo pozorováno signifikantní snížení relativního rizika u primárního složeného cílového parametru ve skupině s ivabradinem v porovnání s placebo skupinou (HR: 0,80; 95% CI [0,68;0,94]). V podskupině pacientů s TF > 75 tepů/min a užívajících karvedilol na začátku studie (n=1654) byl pozorován shodný znak (HR: 0,79; 95% CI [0,65;0,95]).

Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované, placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace

Ivabradin

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických pacientů (17 ve věku [6–12[ měsíců, 36 ve věku [1–3[ roky a 63 ve věku [3–18[ let) s chronickým srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6–12[ měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1–3[ roky a [3–18[ let < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denně u věkové kategorie [3–18[ let a > 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 preparáty byla prokázána v otevřené randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků. 20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E=17,24; 95% CI [5,91; 50,30]).

Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1–3[ let, [3–18[ let a < 40 kg a [3–18[ let a > 40 kg.

Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,4 % na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.

Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Míra a rozsah absorpce ivabradinu a karvedilolu z přípravku Prescoriel nejsou signifikantně odlišné od míry a rozsahu absorpce ivabradinu a karvedilolu užívaných samostatně v monoterapii.

Karvedilol

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného karvedilolu je přibližně 25 %. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo asi 1 hodinu po požití perorální dávky. Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se plazmatická koncentrace karvedilolu zvyšuje o faktor 2 až 3 v porovnání s rychlými metabolizéry debrisochinonu. Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost, ačkoli dosažení maximální plazmatické koncentrace trvá delší dobu.

Distribuce

Karvedilol je vysoce lipofilní. Vazba na proteiny krevní plazmy je asi 98 až 99 %. Distribuční objem činí asi 2 l/kg. Efekt prvního průchodu játry po perorálním podání je asi 60 – 75 %.

Biotransformace

Karvedilol je rozsáhle metabolizován na různé metabolity, které se primárně vylučují žlučí. Efekt prvního průchodu játry po perorálním podání je přibližně 60 – 75 %. Enterohepatální cirkulace karvedilolu byla prokázána na zvířatech.

Karvedilol je metabolizován v játrech převážně pomocí oxidace aromatického jádra a glukuronidací. Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou betablokátoru. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tyto tři aktivní metabolity slabý vasodilatační účinek. Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13× vyšší beta-blokační účinek než karvedilol. Nicméně u člověka je jejich koncentrace 10krát nižší než hladina karvedilolu. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinnými antioxidanty, vykazujícími 30–80krát vyšší antioxidační účinnost než karvedilol.

Oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. R-enanciomer je metabolizován převážně prostřednictvím CYP2D6 a CYP1A2, zatímco S-enanciomer je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a v menší míře CYP2D6. Dalšími isoenzymy podílejícími se na metabolismu karvedilolu jsou CYP3A4, CYP2E1 a CYP2C19. Maximální plazmatická koncentrace R-karvedilolu v plazmě je přibližně dvojnásobná než koncentrace S-karvedilolu. R-enanciomer je metabolizován převážně hydroxylací. U pomalých metabolizérů CYP2D6 může dojít ke zvýšení koncentrace karvedilolu v plazmě, zejména R-enanciomeru, což může vést ke zvýšení alfa-blokační aktivity.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas karvedilolu je 6 až 10 hodin. Plazmatická clearance je přibližně 590 ml/min. K eliminaci dochází hlavně žlučí. Primární cestou exkrece karvedilolu je stolice. Malá část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů.

Zvláštní populace

• – Starší pacienti: Farmakokinetika karvedilolu je závislá na věku. Plazmatické hladiny karvedilolu jsou asi o 50 % vyšší u starších pacientů v porovnání s mladšími lidmi.

• – Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s jaterní cirhózou byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát vyšší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u zdravých subjektů.

• – Porucha funkce ledvin: U některých hypertoniků se středně závažnou (clearance kreatininu 20–30 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací karvedilolu přibližně o 40–55 % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Byla však pozorována značná variabilita výsledků.

Ivabradin

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný (>10 mg/ml). Ivabradin je S-enanciomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.

Absorpce a biologická dostupnost

Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.

Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod 4.2).

Distribuce

Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na proteiny krevní plazmy a distribuční objem v ustáleném stavu u pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatické koncentrace po chronickém podávání v doporučené dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformace

Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4. Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit plazmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace

Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70 – 75 % AUC) v plazmě a efektivním poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně 70 ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky se vyloučí močí v nezměněné podobě.

Linearita/neli­nearita

Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5 – 24 mg.

Zvláštní populace

• – Starší pacienti: nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími pacienty (> 65 let) nebo velmi starými pacienty (> 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).

• – Porucha funkce ledvin: vliv poškození ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně 20 %) na celkové eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).

• – Porucha funkce jater: u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Childova-Pughovo skóre až 7) byla nevázaná AUC ivabradinu a hlavní aktivní metabolit přibližně o 20 % vyšší než u osob s normální funkcí jater. Pro vyvození závěrů pro pacienty se středně závažnou poruchou funkce jater jsou údaje nedostatečné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a 4.3).

• – Pediatrická populace: Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku od 6 měsíců do 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých, je-li aplikováno titrační schéma v závislosti na věku a hmotnosti.

Farmakokinetic­ké/farmakodyna­mické (FK/FD) vztahy

Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15 – 20 mg dvakrát denně. Ve vyšších dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím ivabradinu a má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové frekvence, toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD vztah ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až 18 let je podobný FK/FD vztahu popsanému u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Prescoriel nebyly prováděny žádné předklinické studie.

Karvedilol:

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity bylo ve vysokých dávkách pozorováno narušení fertility, embryotoxicita (zvýšené post-implantační ztráty, snížená tělesná hmotnost plodu a opožděný vývoj skeletu) a zvýšení neonatální mortality během týdne po porodu.

Ivabradin:

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na plodnost samců a samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých dávkám terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý počet plodů s ektrodaktylií u králíků.

U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku byly pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením zrakových struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho interakci s hyperpolarizací aktivovaným Ih proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu pacemakerovému If proudu. Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a karcinogenity neodhalily žádné klinicky relevantní změny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tableta

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Maltodextrin

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Glycerol (E422)

Hypromelosa (E464)

Magnesium-stearát (E470b)

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172) (pro síly 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg a 25/7,5 mg)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr balený v krabičkách:

Kalendářní balení obsahuje 14, 28, 56, 98 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Prescoriel 6,25 mg/5 mg potahované tablety: 41/694/15-C

Prescoriel 6,25 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/695/15-C

Prescoriel 12,5 mg/5 mg potahované tablety: 41/696/15-C

Prescoriel 12,5 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/697/15-C

Prescoriel 25 mg/5 mg potahované tablety: 41/698/15-C

Prescoriel 25 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/699/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 2. 2017

Datum posledního prodloužení registrace:

Další informace o léčivu PRESCORIEL

Jak se PRESCORIEL podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28 KALBAL

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Les Laboratoires Servier, Suresnes cedex
E-mail: anna.cerna@servier.com
Telefon: 222118313