PRENEWEL - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prenewel 2 mg/0,625 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 2 mg, což odpovídá perindoprilum 1,67 mg, a indapamidum 0,625 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 33,74 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé, podlouhlé, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pokud je to možné, má být provedena titrace dávky jednotlivých léčivých látek, aby se stanovila individuální hladina doporučené účinné dávky.

Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg jednou denně, pokud možno užívaná ráno a před jídlem. Pokud se ukáže tato dávka pro úpravu krevního tlaku nedostatečná, lze ji po měsíci léčby zdvojnásobit (tj. na 2×1 tabletu přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg nebo na 1×1 tabletu přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg).

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)

Přípravek Prenewel 2 mg/0,625 mg je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min.) se doporučuje zahájit léčbu s adekvátně sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek. Maximální dávka má být 1 tableta přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg za den.

Je-li clearance kreatininu vyšší než 60 ml/min., není třeba žádná úprava dávky.

Monitorování stavu pacienta má zahrnovat časté stanovení hladiny draslíku a kreatininu v séru (např. každý druhý měsíc).

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není potřeba úpravy dávkování.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg nebyly u dětí a dospívajících do 18 let stanoveny. Proto se pro tuto věkovou skupinu podávání přípravku nedoporučuje.

Starší pacienti

Léčba má být zahájena sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek nebo jednou tabletou přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg (pokud jsou k dispozici) jednou denně, pokud možno ráno, před jídlem. Je-li to nutné, lze dávku perindoprilu s opatrností zvýšit na 4 mg/den po jednom měsíci dávkování (viz bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:

• – Hypersenzitivita na perindopril nebo na některý inhibitor ACE;

• – Angioedém (Quinckeho edém) ve spojení s předchozí léčbou inhibitorem ACE v anamnéze;

• – Dědičný nebo idiopatický angioedém;

• – Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);

• – Současné užívání přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin

(GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

Související s indapamidem:

• – Hypersenzitivita na indapamid nebo na některý sulfonamid;

• – Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.);

• – Jaterní encefalopatie;

• – Závažná porucha funkce jater;

• – Hypokalemie;

• – Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku způsobujícími torsade de pointes (viz bod 4.5);

• – Kojení (viz bod 4.6).

Související s perindoprilem a indapamidem:

• – Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• – Dialyzovaných pacientů;

• – Pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Ve srovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek nebylo při používání nízkých dávek přípravku Prenewel (2 mg/0,625 mg) pozorováno žádné významné snížení nežádoucích účinků s výjimkou hypokalemie (viz bod 4.8).

Zvýšení výskytu idiosynkratických reakcí nelze během podávání dvou antihypertenzních léčiv, které pacient nikdy dříve neužíval, vyloučit. Pacient má být pečlivě sledován kvůli minimalizaci rizika.

Lithium

Kombinace lithia při současném užívání s perindoprilem a indapamidem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/a­granulocytóza

Neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Hypersenzitivita/ angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby.

V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest.

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován pomocí vyšetřovacích metod zahrnujících CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha. Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce v průběhu desenzibilizace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy). Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Diuretika šetřící draslík, soli s obsahem draslíku

Kombinace perindoprilu s diuretiky šetřícími draslík, draselnými solemi se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

• V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita:

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

• V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem kontraindikována.

U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.

U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním zahrnujícím stenózu renální artérie.

Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů

Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.

Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze složek přípravku.

Kalemie

Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika má být prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.

Zvláštní upozornění na některé pomocné složky přípravku

Laktosa

Přípravek Prenewel 2 mg/0,625 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Kašel

Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů atd. …)

K významné stimulaci renin – angiotenzin – aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.

Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.

V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Starší pacienti

Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Pacienti se známou aterosklerózou

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba začít léčbu nízkou dávkou.

Renovaskulární hypertenze

Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mohou být prospěšné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří mají podstoupit chirurgickou léčbu nebo pokud takový zákrok není možný.

Léčba známé stenózy renální artérie nebo při podezření na ni má začít v nemocnici pomocí nízké dávky a s pokračujícím monitorováním funkce ledvin a hladin draslíku. U určité části těchto pacientů se může vyvinout selhání renálních funkcí, jež je obvykle reversibilní (po přerušení léčby).

Další rizikové populace

U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulíndepen­dentním diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE má být přidán k betablokátoru.

Diabetici

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být pečlivě monitorována glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE.

Etnické rozdíly

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestézie

Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál. Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hyper­trofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Porucha funkce jater

Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není jasný. Pacienti, kteří dostávají ACE inhibitory a u kterých se vyvinula žloutenka nebo došlo k výraznému zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu inhibitory ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie

Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Rovnováha vody a elektrolytů

Hladiny sodíku:

Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatremii, někdy s vážnými následky. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíku:

Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.

V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Prodloužení QT intervalu:

Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.

U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby. Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku:

Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s nediagnosti­kovaným hyperparathyro­idismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykémie:

Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová:

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renální funkce a diuretika

Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 ^mol/l u dospělých osob).

U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

Clcr = (140 – věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu kdy: věk je vyjádřen v letech,

tělesná hmotnost v kg, plazmatická hladina kreatininu v ^mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí, může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci

Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci u antidopingo­vých testů.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučované kombinace:

Lithium: Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné použití thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené inhibitory ACE. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen: Zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.

Nesteroidní antiflogistika (včetně vysokých dávek kyseliny acetylsalicylové): Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (tj. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: Zesílení antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Kortikosteroidy, tetrakosaktid: Snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem kortikosteroidů).

Jiná antihypertenziva: Použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/in­dapamidem může vyvolat další snížení krevního tlaku.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Nedoporučované kombinace:

Kalium šetřící diuretika (spironolakton, triamteren, v monoterapii nebo v kombinaci), draslík (soli draslíku): Inhibitory ACE snižují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Kalium šetřící diuretika, např. spironolakton, triamteren nebo amilorid, doplňky draslíku nebo přípravky obsahující draselné soli mohou vést k signifikantnímu zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně smrtelnému). Je-li současné použití indikováno kvůli prokázané hypokalemii, je nutná opatrnost a časté sledování hladiny draslíku v séru a EKG.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (inzulín, hypoglykemizující sulfonamidy): Zaznamenáno u kaptoprilu a enalaprilu. Užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu může zvýšit hypoglykemizující účinek u diabetiků léčených inzulínem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukózy s následným snížením spotřeby inzulínu).

Racekadotril: O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol): Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalémie (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: Současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.

Anestetika: Inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.

Diuretika (thiazidová či kličková): Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.

Zlato: Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nevolnost, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Léky vyvolávající torsade de pointes: Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid s opatrností podáván současně s léky vyvolávajícími torsade de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vincamin, methadon, astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování QT intervalu.

Léky snižující hladiny draslíku (amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa): Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat nestimulační laxativa.

Srdeční glykosidy: Nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:

Metformin: Laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužů a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žen.

Jodované kontrastní látky: Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

Vápník (soli vápníku): Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin: Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinku jednotlivých léčivých látek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství a kojení není přípravek Prenewel doporučen během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Prenewel je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Prenewel je kontraindikován během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Prenewel musí být proto provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).

Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Delší expozice thiazidem během třetího trimestru může snížit objem mateřské plasmy stejně jako uteroplacentární průtok krve, což může způsobit fetoplacentární ischemii a retardaci růstu. Navíc byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců po expozici blízké datu porodu.

Kojení

Přípravek Prenewel je kontraindikován během kojení.

Související s perindoprilem

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením laktace. Může nastat přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky spojené s perindoprilem, indapamidem a jejich kombinací

Žádná ze dvou léčivých látek neovlivňuje pozornost, ať již jednotlivě nebo v kombinaci. U některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce spojené se snížením krevního tlaku, především na počátku léčby nebo během kombinovaného užívání s jinými antihypertenzivy. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížena.

4.8  Nežádoucí účinky

Perindopril inhibuje systém renin-angiotenzin-aldosteron a snižuje ztráty draslíku způsobené indapamidem. V klinických studiích byla u 2 % a 4 % pacientů užívajících kombinaci perindoprilu a indapamidu 2 mg/0,625 mg a 4 mg/1,25 mg pozorována hypokalemie (hladina draslíku v séru < 3,4 mmol/l).

Během léčby kombinací perindoprilu a indapamidu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jež jsou zařazeny podle své frekvence do následujících skupin:

• – Velmi časté: (> 1/10)

• – Časté: (> 1/100 až < 1/10)

• – Méně časté: (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Vzácné: (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Velmi vzácné: (< 1/10 000)

• – Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi vzácné:

• – Trombocytopenie, leukopenie/ne­utropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie.

• – Anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu za určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti).

Psychiatrické poruchy:

Méně časté:

– Změny nálady či poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté:

• – Bolest hlavy, astenie, pocit závratě, parestézie, vertigo.

Velmi vzácné:

• – Zmatenost.

Není známo:

– Synkopa.

Poruchy oka:

Časté:

– Poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté:

– Tinitus.

Srdeční poruchy:

Velmi vzácné:

• – Arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, atriální fibrilace, anginy pectoris a infarktu myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4).

Není známo:

• – Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5).

Cévní poruchy:

Časté:

• – Hypotenze ortostatická i jiná (viz bod 4.4).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté:

• – V souvislosti s užíváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu má být zvážena iatrogenní etiologie.

• – Dušnost.

Méně časté:

• – Bronchospasmus.

Velmi vzácné:

• – Eosinofilní pneumonie, rýma.

Gastrointestinální poruchy:

Časté:

• – Zácpa, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, bolest epigastria, anorexie, abdominální bolest, porucha chuti, dyspepsie, průjem.

Velmi vzácné:

• – Pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi vzácné:

• – Cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4).

Není známo:

• – V případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté:

• – Vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce.

Méně časté:

• – Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4).

• – Reakce přecitlivělosti, zvláště dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím.

• – Purpura.

• – Možné zhoršení preexistujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes.

Vzácné:

• – Zhoršení psoriázy.

Velmi vzácné:

• – Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom.

• – Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté:

• – Svalové křeče.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté:

• – Renální insuficience.

Velmi vzácné:

• – Akutní renální selhání.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté:

• – Impotence.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté:

– Astenie.

Méně časté:

• – Pocení.

Vyšetření:

Není známo:

• – Elektrokardiogram – prodloužený QT interval (viz body 4.4 a 4.5).

• – Zvýšení hladiny glukózy v krvi a zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi během léčby.

• – Zvýšené hladiny jaterních enzymů.

• – Mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální insuficienci.

Poruchy metabolismu a výživy:

Vzácné:

• – Hyperkalcémie.

Není známo:

• – Deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací (viz bod 4.4).

• – Zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné.

• – Hyponatrémie s hypovolémií vedoucí k dehydrataci a ortostatické hypotenzi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky

Nejpravděpodob­nějším projevem předávkování je hypotenze. Kromě toho se může objevit nauzea, zvracení, svalové křeče, závratě, ospalost, zmatenost, oligurie vedoucí až k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout i poruchy elektrolytů a objemu (hyponatrémie a hypokalemie).

Léčba

Výplach žaludku a/nebo podávání aktivního uhlí spolu s obnovením rovnováhy kapalin a elektrolytů. Vyvine-li se výrazná hypotenze, má se pacient uložit do polohy vleže a má se podat izotonický roztok v intravenózní infuzi nebo se má zavést jiná forma doplnění objemu. Perindoprilát se dá odstranit dialýzou (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.

Přípravek Prenewel je kombinací erbuminové soli perindoprilu (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) a indapamidu (diuretikum typu chlorosulfamoylu). Jeho farmakologické vlastnosti se odvozují z vlastností jednotlivých složek a z vlastností vyvolaných synergickým působením obou léčivých látek v kombinaci.

Mechanismus účinku

Při použití obou složek (perindoprilu a indapamidu) v kombinaci se projeví jejich aditivní antihypertenzní účinek.

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotenzin I v angiotenzin II, vazokonstrikční lát­ka.

Inhibice ACE redukuje hladiny angiotenzinu II v plasmě, a tím se zvyšuje aktivita plasmatického reninu (prostřednictvím inhibice negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a zeslabuje se sekrece aldosteronu. To má za následek snížení celkové periferní rezistence s přednostním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, které při chronické léčbě není doprovázeno retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Protože ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE také ke zvýšení aktivity oběhového a místního systému kalikrein-kinin (a tudíž i k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a je částečně odpovědný za jejich vedlejší účinky (např. kašel).

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní účinek perindoprilu se také vyskytuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací reninu.

Perindopril je účinný prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní.

Perindopril snižuje srdeční výkon:

• – vazodilatačním účinkem na žíly, pravděpodobně způsobeným změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

• – snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie provedené na pacientech se srdeční nedostatečností ukázaly:

• – snížení plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

• – snížení celkového periferního cévního odporu,

• – zvýšení srdečního výkonu a zlepšení srdečního indexu,

• – zvýšení oblastního průtoku krve ve svalech.

Zlepšení ukázaly také výsledky zátěžových testů.

Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem a farmakologicky souvisí s thiazidovými diuretiky. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v proximálním segmentu distálních ledvinových tubulů. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menším měřítku i exkreci draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje produkci moči a působí antihypertenzně.

Charakteristika antihypertenzního účinku

U pacientů s hypertenzí má přípravek na dávce závislý antihypertenzní účinek na systolický i diastolický krevní tlak jak vleže, tak ve vzpřímené poloze, nezávisle na věku. Jeho antihypertenzní účinek trvá 24 hodin. Regulace krevního tlaku se dosáhne za méně než jeden měsíc bez tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k tzv. rebound efektu. V průběhu klinického hodnocení vykazovalo souběžné podávání perindoprilu a indapamidu aditivní antihypertenzní účinek synergické povahy ve vztahu k látkám podávaným samostatně.

Účinek nízkého dávkování přípravku Prenewel na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl studován.

Klinická účinnost a bezpečnost

PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, hodnotila účinek kombinace perindoprilu/in­dapamidu na LVH oproti monoterapii enalaprilem na echokardiografii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s LVH (definované jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď do skupiny perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo enalapril 10 mg užívané jednou denně po dobu léčby jednoho roku. Dávka byla uzpůsobena podle kontroly krevního tlaku, až na dávku perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg užívané jednou denně. Pouze 34 % subjektů zůstalo léčeno kombinací perindopril 2mg/ indapamid 0,625 mg (oproti 20 % léčených enalaprilem 10 mg).

• V závěru léčby se index LVMI snížil významně u skupiny perindopril/in­dapamid (-10,1 g/m² ) oproti skupině enalaprilu (-1,1 g/m² ) v celé populaci randomizovaných pacientů. Rozdíl LVMI mezi skupinami byl –8,3 (95 % CI (-11,5;-5,0), p<0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen s většími dávkami perindoprilu a indapamidu než s dávkami, které jsou schváleny pro Prelectal a BiPrelectal.

Co se týče krevního tlaku, byly odhadované průměrné rozdíly mezi skupinami v randomizované populaci –5,8 mm Hg (95% CI (-7,9; –3,7), p<0,0001) pro systolický krevní tlak a –2,3 mm Hg (95% CI (-3,6;-0,9), p<0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve skupině perindopril/in­dapamid.

Farmakodynamické účinky

Perindopril je účinný pro všechny stupně hypertenze (mírnou, středně těžkou i těžkou). Snížení systolického a diastolického krevního tlaku se dosahuje jak v poloze vleže, tak ve vzpřímené poloze. Antihypertenzní účinek vrcholí mezi 4. a 6. hodinou po podání jednotlivé dávky a přetrvává 24 hodin. Inhibice ACE dosahuje dokonce i po 24 hodinách přibližně 80 % maximálního účinku. U pacientů reagujících na léčbu se dosáhne regulace krevního tlaku během jednoho měsíce a tento účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Přerušení léčby nevede k „rebound“ efektu, tj. opětnému zvýšení krevního tlaku.

Perindopril vykazuje vazodilatační účinky, obnovuje pružnost velkých artérií, koriguje histomorfometrické změny cévního odporu snižuje hypertrofii levé komory. Kde je to nezbytné, zvyšuje adjuvantní léčba thiazidovými diuretiky léčebný účinek prostřednictví synergie aditivního typu.

Kombinace inhibitoru ACE a thiazidových diuretik snižuje hypokalemii vyvolanou samotným diuretikem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Farmakodynamické účinky

Je-li indapamid používán pro monoterapii, trvá jeho antihypertenzní účinek 24 hodin. Tento účinek je pozorován již v dávkách, jež mají minimální diuretické vlastnosti.

Antihypertenzní účinek indapamidu je proporcionální zlepšení pružnosti artérií a snížením celkového a arteriolárního periferního cévního odporu. Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.

Při eskalaci dávky dosahuje antihypertenzní účinek thiazidů a příbuzných diuretik plata. Po dosažení tohoto limitu se již terapeutický účinek dále nezvyšuje, zatímco nežádoucí účinky stále rostou. Je-li proto léčba neúčinná, nemá se dávka tohoto léčiva zvyšovat.

U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:

• – neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,

• – neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání perindoprilu a indapamidu nemění jednotlivé farmakokinetické vlastnosti složek v porovnání s podáváním jednotlivých látek.

Absorpce

Po perorálním podání se perindopril rychle absorbuje a maximálních koncentrací dosahuje během jedné hodiny. Poločas vylučování perindoprilu v plasmě se rovná jedné hodině.

Biotransformace

Perindopril je prekurzor. 27 % podaného perindoprilu se dostane do krevního řečiště jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě něj vzniká dalších pět neaktivních metabolitů. Maximálních hladin perindoprilátu v plasmě je dosaženo během 3 až 4 hodin.

Protože požití potravy snižuje konverzi perindoprilu na perindoprilát, a tudíž i biologickou dostupnost, má být erbuminová sůl perindoprilu podávána v jediné perorální denní dávce ráno před jídlem.

Linearita/neli­nearita

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí plasmě.

Distribuce

Distribuční objem je zhruba 0,2 l/kg pro nevázaný perindoprilát. Vazba perindoprilátu na bílkoviny v plasmě je 20%, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin a ustáleného stavu je dosaženo během 4 dnů.

Starší pacienti

Vylučování perindoprilátu je zpomaleno u starších pacientů a u pacientů se srdečním a renálním selháním.

Porucha funkce ledvin

Při poruše funkce ledvin se doporučuje úprava dávky podle závažnosti poruchy funkce (clearance kreatininu).

Dialyzační clearance perindoprilátu je 70 ml/min.

Porucha funkce jater

Kinetika perindoprilu se mění při jaterní cirhóze: jaterní clearance mateřské molekuly klesá na polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu je však nezměněno, a proto není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Absorpce

Indapamid se rychle a úplně vstřebává ze zažívacího traktu.

Distribuce

U člověka dosahuje maximálních koncentrací v plasmě přibližně 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na bílkoviny plasmy dosahuje zhruba 79 %.

Eliminace

Poločas eliminace je 14–24 hodin (v průměru 18 hodin). Opakované podání nevede k akumulaci léčiva. Indapamid se z organismu vylučuje převážně močí (70 % dávky) a stolicí (22 %) ve formě neaktivních metabolitů.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se farmakokinetika indapamidu nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace perindoprilu a indapamidu vykazuje lehce zvýšenou toxicitu oproti jednotlivým složkám. U potkanů se renální projevy nezdají být zesílené. Avšak u psů vytváří kombinace látek gastrointestinální toxicitu a u potkanů se toxické účinky na matku zdají být zvýšené (v porovnání s perindoprilem).

Nicméně tyto nežádoucí účinky se projevují v dávkách odpovídajících značně zvýšené hranici bezpečnosti v porovnání s používanými terapeutickými dávkami.

Preklinické studie provedené separátně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický, karcinogenní nebo teratogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Monohydrát laktosy

Hydrouhličitan sodný

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-PE-PVDC/Al blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce. OPA-Al-PVC/Al blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Prenewel 2 mg/0,625 mg: 58/686/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Další informace o léčivu PRENEWEL

Jak se PRENEWEL podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 30 I

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Krka, d.d., Novo mesto, Novo mesto
E-mail: info.cz@krka.biz