Plerixafor Accord 20 mg/ml injekční roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Plerixafor Accord 20 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 20 mg plerixaforu.

Jedna injekční lahvička obsahuje 24 mg plerixaforu v 1,2 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok s pH 6,0–7,5 a osmolalitou 260–320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí pacienti

Přípravek Plerixafor Accord je v kombinaci s faktorem stimulujícím granulocytární kolonie (G-CSF) indikován ke zlepšení mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní transplantaci u dospělých pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem, jejichž buňky mobilizují nedostatečně (viz bod 4.2).

Pediatrická populace (od 1 roku do méně než 18 let)

Přípravek Plerixafor Accord je v kombinaci s G-CSF indikován ke zlepšení mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní transplantaci u dětí s lymfomem nebo solidními maligními tumory, buď:

• preventivně, pokud se očekává, že počet cirkulujících kmenových buněk po odpovídající mobilizaci G-CSF (s chemoterapií nebo bez ní) nebude v předpokládaný den odběru dostatečný, pokud jde o požadovaný výtěžek hematopoetických kmenových buněk, nebo
• u nichž nebyl předchozí odběr dostatečného množství hematopoetických kmenových buněk úspěšný (viz bod 4.2)

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Plerixafor Accord musí být zahájena a probíhat pod dohledem lékaře se zkušeností v onkologii a/nebo hematologii. Postup mobilizace a aferézy je nutné provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem s přiměřenou zkušeností v této oblasti a na pracovišti, kde lze správně provádět monitorování hematopoetických progenitorových buněk.

Věk nad 60 let a/nebo předchozí myelosupresivní chemoterapie, extenzivní předchozí chemoterapie a/nebo maximální koncentrace krvetvorných kmenových buněk vyplavovaných do periferie menší než 20 buněk /mikrolitr byly identifikovány jako prediktory slabé (nedostatečné) mobilizace.

Dávkování

Dospělí

Doporučená denní dávka plerixaforu podávaná subkutánně je:

• 20 mg fixní dávky nebo 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 83 kg (viz bod 5.2).
• 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností > 83 kg.

Pediatrická populace (od 1 roku do méně než 18 let)

Doporučená denní dávka plerixaforu podávaná subkutánně je:

• 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti (viz bod 5.1).

Jedna injekční lahvička plerixaforu je naplněna pro podání 1,2 ml vodného injekčního roztoku plerixaforu o koncentraci 20 mg/ml, který obsahuje 24 mg plerixaforu.

Plerixafor je třeba natáhnout do typu stříkačky, který má být zvolen v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta.

U pacientů s nízkou tělesnou hmotností do 45 kg lze použít 1ml stříkačku pro použití u dětí. Tento typ stříkačky má hlavní stupnici s intervaly po 0,1 ml a menší stupnici s intervaly po 0,01 ml a je proto vhodný pro podání plerixaforu v dávce 240 µg/kg u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 9 kg.

U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 45 kg lze použít stříkačku o objemu 1 ml nebo 2 ml se stupnicí, která umožňuje měření objemu po 0,1 ml.

Přípravek se podává subkutánní injekcí 6 až 11 hodin před zahájením každé aferézy po 4denní předchozí přípravné léčbě G-CSF. V klinických studiích se plerixafor běžně užíval 2 až 4 po sobě jdoucí dny (maximálně až 7 dnů).

Tělesná hmotnost použitá k výpočtu dávky plerixaforu má být stanovena během 1 týdne před první dávkou plerixaforu. V klinických studiích byla dávka plerixaforu vypočtena podle tělesné hmotnosti u pacientů až do 175 % ideální tělesné hmotnosti. Dávkování plerixaforu a léčba pacientů s tělesnou hmotností přesahující 175 % ideální tělesné hmotnosti nebyly hodnoceny. Ideální tělesnou hmotnost lze stanovit podle následujících rovnic:

muži (kg): 50 + 2,3 x ((výška (cm) x 0,394) – 60);

ženy (kg): 45,5 + 2,3 x ((výška (cm) x 0,394) – 60).

S ohledem na zvyšující se expozici při rostoucí tělesné hmotnosti nemá celková dávka plerixaforu přesáhnout 40 mg denně.

Doporučená souběžná farmakoterapie

V pivotních klinických studiích provedených na podporu použití léčby plerixaforem dostávali všichni pacienti každé ráno G-CSF v dávce 10 μg/kg po dobu 4 po sobě jdoucích dnů před první dávkou plerixaforu a dále každé ráno před aferézou.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Pacienti s clearance kreatininu 20–50 ml/min mají mít dávku plerixaforu sníženou o jednu třetinu na 0,16 mg/kg/den (viz bod 5.2). Klinické údaje hodnotící tuto úpravu dávky jsou omezené. U pacientů s clearance kreatininu nižší než < 20 ml/min není dostatek klinických zkušeností k doporučení alternativního dávkování, stejně jako v případě doporučeného dávkování u pacientů podstupujících hemodialýzu.

S ohledem na zvyšující se expozici při rostoucí tělesné hmotnosti nemá celková dávka překročit 27 mg/denně, pokud je clearance kreatininu nižší než 50 ml/min.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost léčby plerixaforem u dětí (od 1 roku do méně než 18 let) byly studovány v otevřené, multicentrické, kontrolované studii (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Starší pacienti (nad 65 let)

U starších pacientů s normální funkcí ledvin není nutná úprava dávky. Úprava dávky se doporučuje u starších pacientů s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min (viz výše Pacienti s poruchou funkce ledvin). Obecně je nutné dbát při volbě dávky u starších pacientů zvýšené opatrnosti s ohledem na častější výskyt zhoršených renálních funkcí ve vyšším věku.

Způsob podání

Přípravek Plerixafor Accord se podává subkutánně. Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Před podáním je nutné každou injekční lahvičku vizuálně zkontrolovat, a pokud je obsah zbarven nebo obsahuje částice, nelze přípravek použít. Přípravek Plerixafor Accord se dodává ve sterilní lékové formě bez konzervačních prostředků, proto je nutné použít aseptickou techniku při přenášení obsahu z injekční lahvičky do vhodné stříkačky pro subkutánní podání (viz bod 6.3).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mobilizace nádorových buněk u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem

Při použití léčby plerixaforem společně s G-CSF k mobilizaci hematopoetických kmenových buněk u pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem se z kostní dřeně mohou uvolňovat nádorové buňky, které se následně dostanou do leukaferetického produktu. Výsledky ukázaly, že v případě mobilizace nádorových buněk není počet mobilizovaných nádorových buněk po podání plerixaforu plus G-CFS zvýšen ve srovnání se samotným G-CSF.

Mobilizace nádorových buněk u pacientů s leukémií

V programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) byla léčba plerixaforem a G-CSF podávána pacientům s akutní myeloidní leukémií a leukémií plazmatických buněk. V některých případech došlo u těchto pacientů ke zvýšení počtu leukemických buněk v periferní krvi. Současně s mobilizací hematopoetických kmenových buněk může plerixafor mobilizovat leukemické buňky a jimi následně kontaminovat aferetické produkty. Proto se plerixafor nedoporučuje používat k mobilizaci hematopoetických kmenových buněk a jejich následný sběr u pacientů s leukémií.

Hematologické účinky

Hyperleukocytóza

Podání léčby plerixaforem společně s G-CSF zvyšuje počet cirkulujících leukocytů i populace hematopoetických kmenových buněk. Během léčby plerixaforem je nutné monitorovat počet bílých krvinek. Při podání léčby plerixaforem pacientům s počtem neutrofilů v periferní krvi přesahujícím 50 x 10⁹/l je nutné posoudit klinický stav pacienta.

Trombocytopenie

Trombocytopenie je známou komplikací aferézy a vyskytuje se u pacientů léčených

plerixaforem. U všech pacientů léčených plerixaforem, kteří podstupují aferézu, je nutné monitorovat počet krevních destiček.

Alergické reakce

Léčba plerixaforem je méně často spojována s potenciálem systémových reakcí vztažených k subkutánnímu podání, jako např. kopřivka, periorbitální otoky, dyspnoe nebo hypoxie (viz bod 4.8). Příznaky reagují na podanou léčbu (např. antihistaminika, kortikosteroidy, hydratace nebo podání kyslíku) nebo odezní samovolně. Po uvedení tohoto přípravku na trh byly globálně hlášeny případy anafylaktických reakcí, včetně anafylaktického šoku. S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné přijmout příslušná opatření.

Vazovagální reakce

Po subkutánní injekci mohou nastat vazovagální reakce, ortostatická hypotenze a/nebo synkopa (viz bod 4.8). S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné přijmout příslušná opatření.

Účinky na slezinu

V preklinických studiích byla po delší (2–4 týdny) denní subkutánní léčbě plerixaforem u potkanů v dávce přibližně čtyřnásobně převyšující doporučenou dávku u člověka zjištěna vyšší absolutní i relativní hmotnost sleziny spojená s extramedulární hematopoézou.

Účinek plerixaforu na velikost sleziny u pacientů dosud nebyl v klinických studiích specificky hodnocen. Po podání léčby plerixaforem společně s růstovým faktorem G-CSF byly hlášeny případy zvětšení sleziny a/nebo ruptury sleziny. U osob, které jsou léčené plerixaforem společně s G-CSF a uvádějí bolesti břicha v levém podžebří a/nebo bolesti lopatky či ramene, je nutné vyšetřit stav sleziny.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Testy in vitro prokázaly, že plerixafor se nemetabolizuje enzymy cytochromu P450 CYP ani neinhibuje ani neindukuje enzymy P450 CYP. Plerixafor ve studii in vitro nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu.

V klinických studiích u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem nemělo přidání rituximabu k mobilizačnímu režimu plerixaforu a G-CSF žádný vliv na bezpečnost pacientů nebo výtěžnost CD34+ buněk.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání plerixaforu u těhotných žen nejsou k dispozici. Na základě farmakodynamického mechanismu účinku lze předpokládat, že plerixafor může při podání během těhotenství způsobit vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly

teratogenitu (viz bod 5.3). Plerixafor nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu plerixaforem.

Kojení

Není známo, zdali se plerixafor vylučuje do mateřského mléka. Riziko u kojených dětí nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Plerixafor Accord je nutné ukončit kojení.

Fertilita

Účinky plerixaforu na mužskou a ženskou fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Plerixafor Accord má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Někteří pacienti uváděli závratě, únavu nebo vazovagální reakce; proto se při řízení a obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti plerixaforu při současném podání s G-CSF u onkologických pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem byly získány ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (301 pacientů) a 10 nekontrolovaných studií fáze II (242 pacientů). Pacienti byli primárně léčeni denní dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu v subkutánní injekci. Délka léčby přípravkem plerixafor v těchto studiích se pohybovala od 1 do 7 po sobě jdoucích dnů (medián = 2 dny).

Ve dvou klinických studiích fáze III u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem a mnohočetným myelomem (AMD3100-3101 a AMD3100-3102) bylo celkem 301 pacientů léčeno ve skupině G-CSF a plerixaforem a 292 pacientů bylo léčeno ve skupině G-CSF a placebo. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 10 μg/kg během 4 dnů před první dávkou plerixaforu nebo placeba a dále každé ráno před aferézou. Hlášené nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji ve skupině léčené plerixaforem a G-CSF než ve skupině léčené placebem a G-CSF a byly hlášeny jako vztažené k léčivému přípravku u ≥ 1 % pacientů léčených plerixaforem během mobilizace hematopoetických kmenových buněk, aferézy a před chemoterapeutickou/ablační léčbou v přípravě na transplantaci, jsou uvedeny v tabulce 1.

Od zahájení chemoterapie/ablativní léčby v přípravě na transplantaci až do 12 měsíců po transplantaci nebyly mezi léčenými skupinami shledány žádné významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnost výskytu je definována podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky vyskytující se častěji při léčbě plerixaforem než u placeba, které byly považovány za související s plerixaforem během mobilizace a aferézy v klinických studiích fáze III

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem, kteří dostávali plerixafor v kontrolovaných klinických studiích fáze III a nekontrolovaných studiích včetně studie fáze II, kde byl plerixafor podáván v monoterapii při mobilizaci hematopoetických kmenových buněk, byly podobné. U onkologických pacientů nebyly shledány významné rozdíly výskytu nežádoucích účinků u různých nemocí, věku nebo pohlaví.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infarkt myokardu

V klinických studiích došlo u 7 z 679 onkologických pacientů k infarktu myokardu po mobilizaci hematopoetických kmenových buněk plerixaforem a G-CSF. Všechny příhody nastaly nejméně 14 dní po posledním podání plerixaforu. Dále došlo u dvou onkologicky nemocných žen v programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) k infarktu myokardu po mobilizaci hematopoetických kmenových buněk plerixaforem a G-CSF. Jedna z těchto příhod nastala 4 dny po podání poslední dávky plerixaforu. Nedostatečná časová souvislost u 8 z 9 pacientů společně s rizikovým profilem pacientů s infarktem myokardu nenasvědčuje tomu, že by plerixafor představoval nezávislé riziko infarktu myokardu u pacientů, kteří také dostávají G-CSF.

Hyperleukocytóza

V klinických studiích fáze III byly u 7 % pacientů léčených plerixaforem a u 1 % pacientů léčených placebem hlášeny počty bílých krvinek 100 x 10⁹/l nebo vyšší den před aferézou nebo

některý ze dnů aferézy. Nebyly shledány žádné komplikace nebo klinické příznaky leukostázy.

Vazovagální reakce

V klinických studiích plerixaforu u onkologicky nemocných pacientů a u zdravých dobrovolníků se vazovagální reakce (ortostatická hypotenze a/nebo synkopa) objevily u méně než 1 % pacientů po subkutánním podání plerixaforu v dávce ≤ 0,24 mg/kg. K většině z těchto příhod došlo do 1 hodiny po podání plerixaforu.

Gastrointestinální poruchy

V klinických studiích plerixaforu u onkologických pacientů byly vzácně hlášeny těžké gastrointestinální příhody, včetně průjmů, nauzey, zvracení a bolesti břicha.

Parestezie

U onkologických pacientů, kteří podstupují autologní transplantaci po větším počtu léčebných intervencí, se parestezie vyskytují často. V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt parestezií 20,6 % ve skupině léčené plerixaforem a 21,2 % ve skupině léčené placebem.

Starší pacienti

Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích plerixaforu bylo 24 % pacientů ve věku 65 let a více. U těchto starších pacientů nebyly při srovnání s mladšími pacienty shledány významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.

Pediatrická populace

Třicet pacientů bylo léčeno dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu v otevřené, multicentrické, kontrolované studii (DFI 12 860) (viz bod 5.1).

Bezpečnostní profil v této pediatrické studii byl v souladu s tím, co bylo pozorováno u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Na základě omezených údajů o dávkách přesahujících doporučené dávkování až do 0,48 mg/kg, může být vyšší výskyt gastrointestinálních poruch, vazovagálních reakcí, ortostatické hypotenze a/nebo synkopy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX16

Mechanismus účinku

Plerixafor je derivát bicyklamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α (SDF-1α), který je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho kognátní ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu. Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou

repopulační kapacitou.

Farmakodynamické účinky

Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu k nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve studiích u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od podání plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.

Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce (20 mg) byla provedena studie u dospělých pacientů s NHL (n = 61) léčených dávkou 0,24 mg/kg nebo 20 mg plerixaforu. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší (medián: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43násobně vyšší expozici (AUC0-10h) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 2). Fixní dávka 20 mg také vykázala početně vyšší výskyt odpovědi (5,2 % [60,0 % vs. 54,8 %] na základě lokálních laboratorních údajů a 11,7 % [63,3 % vs. 51,6 %] na základě centrálních laboratorních údajů) při dosažení cíle ≥ 5 × 10⁶ CD34+ buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 10⁶ CD34+ buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.

Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na dávkování založené na tělesné hmotnosti (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabulka 2. Porovnání systémové expozice (AUC0-10h) fixního dávkovacího režimu a dávkování založeného na tělesné hmotnosti

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s ne- Hodgkinovým lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti plerixafor v dávce 0,24 mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 10 μg/kg po dobu 4 dnů před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou.

Optimální (5 nebo 6 x 10⁶ buněk/kg) a minimální (2 x 10⁶ buněk/kg) počty CD34+ buněk/kg v daném počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu CD34+ buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem

^a hodnota p vypočtena za použití Pearsonova Chi-kvadrát testu

^b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 10⁶ buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF (n = 89; 59,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 10⁶ buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF (n = 130; 86,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.

Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 10⁶ CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem

^a Procentuální podíl vypočtený Kaplanovou-Meierovou metodou

^b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s mnohočetným myelomem

^a Hodnota p vypočtená statistickým postupem podle Cochrana-Mantela-Haenszela při korekci vstupního počtu krevních destiček

^b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 10⁶ buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF (n = 106; 71,6 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 10⁶ buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF (n = 112; 75,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 10⁶ buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě plerixaforem a G-CSF (n = 141; 95,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.

Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 10⁶ CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem

^a Procentuální podíl vypočten Kaplanovou-Meierovou metodou

^b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy

Zachránění pacienti

U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s plerixaforem a G- CSF 62 pacientů (10 ve skupině plerixafor + G-CSF a 52 ve skupině placebo + G-CSF), kteří nemobilizují dostatečné množství buněk CD34+ a nemohou tak postoupit k transplantaci. Z těchto pacientů 55 % (34 z 62) mobilizovalo ≥ 2 x10⁶/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšný

engraftment. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů (všichni ve skupině placebo + G-CSF). Z těchto pacientů 100 % (7 ze 7) mobilizovalo ≥ 2 x10⁶/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšný engraftment.

Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena zkoušejícím a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly získány. U transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení štěpu neutrofilů (10–11 dnů), medián doby do uchycení štěpu krevních destiček (18–20 dnů) a trvanlivost štěpu po dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené plerixaforem i ve skupině placebové.

Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II (plerixafor v dávce 0,24 mg/kg podávaný večer nebo ráno před aferézou) u pacientů s ne-Hodgkinovým lymfomem, Hodgkinovou nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III.

V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi (buněk/μl) během 24hodinového období, pokud byla hodnocena doba ode dne před první aferézou až do okamžiku těsně před první aferézou (tabulka 7). Během tohoto 24hodinového období byla první dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou.

Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání plerixaforu

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s plerixaforem u dětí ve věku 0 až 1 rok v případě myelosuprese způsobené chemoterapií při léčbě maligních onemocnění, které vyžadují autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Účinnost a bezpečnost plerixaforu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované studii u pediatrických pacientů se solidními tumory (včetně neuroblastomu, sarkomu, Ewingova sarkomu) nebo lymfomu, kteří byli způsobilí k autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (DFI12860). Pacienti s leukémií, u kterých přetrvává vysoké procento postižení kostní dřeně před mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli vyloučeni.

Čtyřicet pět pediatrických pacientů (od 1 roku do méně než 18 let) bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě plerixaforem v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace (G-CSF s nebo bez chemoterapie) vs. kontrola (samotná standardní mobilizace). Medián věku byl 5,3 let (min:max 1:18) v rameni s plerixaforem vs. 4,7 let (min:max 1:17) v kontrolním rameni. Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první aferézou (tj. před podáním plerixaforu), s méně cirkulujícími CD34+ buňkami v periferní krvi v rameni s plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl v rameni s plerixaforem vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 %

pacientů v rameni s plerixaforem došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 % pacientů v kontrolním rameni (p = 0,0019). Medián zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi od výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s plerixaforem vs. 1,4násobný v kontrolním rameni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem v klinickém dávkování 0,24 mg/kg po předchozí přípravě G-CSF (10 μg/kg jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích dnů).

Absorpce

Plerixafor se po subkutánní injekci rychle vstřebává a vrcholové koncentrace dosahuje přibližně za 30–60 minut (tmax). Po subkutánním podání dávky 0,24 mg/kg u pacientů, kteří byli připraveni 4denní léčbou G-CSF, byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) plerixaforu 887 ± 217 ng/ml a systémová expozice (AUC0-24) 4337 ± 922 ng.hr/ml.

Distribuce

Plerixafor se váže na proteiny lidské plazmy se střední intenzitou, přibližně z 58 %. Zjevný distribuční objem plerixaforu u člověka je 0,3 l/kg, což prokazuje, že plerixafor je z velké části distribuován, nikoliv však výhradně, v extravaskulární tekutině.

Biotransformace

Plerixafor se při testech in vitro za použití lidských jaterních mikrozomů nebo lidských primárních hepatocytů nemetabolizuje a nevykazuje inhibiční aktivitu in vitro vůči hlavním enzymům metabolizujícím léky v systému CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5). Ve studiích na lidských hepatocytech in vitro plerixafor nezpůsoboval indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Tato zjištění ukazují, že plerixafor má nízký potenciál vyvolání lékových interakcí závislých na enzymu P450.

Eliminace

Hlavní cesta eliminace plerixaforu je vylučování do moči. Po dávce 0,24 mg/kg u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin bylo přibližně 70 % této dávky vyloučeno v nezměněné formě do moči během prvních 24 hodin po podání. Eliminační poločas (t1/2) v plazmě je 3 – 5 hodin.

Plerixafor nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ve studii in vitro s buněčnými modely MDCKII a MDCKII-MDR1.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po jednorázovém podání 0,24 mg/kg plerixaforu byla u osob s různým stupněm poruchy funkce ledvin snížena clearance a pozitivně korelovala s clearance kreatininu (CrCl). Průměrné hodnoty AUC0-24 plerixaforu u osob s lehkou (CrCl 51–80 ml/min), středně těžkou (CrCl 31–50 ml/min) a těžkou (CrCl ≤ 30 ml/min) poruchou funkce ledvin bylo postupně 5410, 6780 a 6990 ng.hr/ml, což bylo více než expozice zjištěná u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin (5070 ng·hr/ml).

Porucha funkce ledvin neměla vliv na Cmax.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku plerixaforu.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv věku na farmakokinetiku plerixaforu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů (od 1 roku do méně než 18 let) se solidními tumory v subkutánních dávkách 0,16; 0,24 a 0,32 mg/kg se standardní mobilizací (G-CSF s nebo bez chemoterapie). Na základě populačního farmakokinetického modelování a podobně jako u dospělých vedlo dávkování založené na µg/kg u pediatrických pacientů ke zvýšení expozice plerixaforu s rostoucí tělesnou hmotností. Ve stejném na tělesné hmotnosti založeném dávkovacím režimu 240 µg/kg, byla průměrná expozice plerixaforu (AUC0-

24h) nižší u pediatrických pacientů ve věku od 2 to <6 let (1 410 ng.h/ml), od 6 do <12 let (2 318 ng.h/ml) a od 12 do <18 let (2 981 ng.h/ml) než u dospělých (4 337 ng.h/ml). Na základě populačního farmakokinetického modelování byly průměrné expozice plerixaforu (AUC0-24h) u pediatrických pacientů ve věku od 2 to <6 let (1 905 ng.h/ml), od 6 to <12 let (3 063 ng.h/ml), a od 12 to <18 years (4 015 ng.h/ml) v dávce 320 µg/kg blíže expozici u dospělých pacientů léčených dávkou 240 µg/kg. Mobilizace počtu CD34+ buněk v periferní krvi však byla pozorována ve fázi 2 studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky studií jednorázového subkutánního podání u laboratorních potkanů a myší prokázalo, že plerixafor může navodit přechodné, avšak závažné neuromuskulární účinky (nekoordinované pohyby), sedativní účinky (hypoaktivita), dyspnoe, ventrální nebo laterální rekumbenci a/nebo svalové spasmy. Mezi další účinky plerixaforu pravidelně hlášené ve studiích na zvířatech s opakovaným podáním léku byly zvýšená koncentrace bílých krvinek v periferní krvi a zvýšené vylučování vápníku a hořčíku do moči u laboratorních potkanů a psů, mírně zvýšená hmotnost sleziny u potkanů a průjmy a tachykardie u psů. Histopatologické nálezy extramedulární hematopoézy byly pozorovány v játrech a slezině potkanů a/nebo psů. Jeden nebo více z těchto nálezů byl obvykle zjištěn při systémové expozici stejného nebo mírně vyššího rozsahu, než je klinická expozice u člověka.

Výsledky studie zaměřené na stanovení rozsahu dávek u nedospělých jedinců zakrslých prasat a stanovení rozsahu a závěrečná studie u mláďat potkanů byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých myší, potkanů a psů.

Rozmezí expozice ve studii u mláďat potkanů při maximální tolerované dávce (MTD) bylo ≥18násobné ve srovnání s nejvyšší klinickou pediatrickou dávkou u dětí do 18 let.

Sledování všeobecné aktivity receptorů in vitro ukázalo, že plerixafor, při koncentraci (5 µg/ml) několikanásobně vyšší, než je maximální systémová hladina u člověka, prokázal střední nebo silnou vazebnou afinitu pro několik různých receptorů převážně umístěných na presynaptických nervových zakončeních v centrálním nervovém systému (CNS) a/nebo periferním nervovém systému (PNS) (kalciový kanál typu N, draslíkový kanál SKCA, histaminové H3, acetylcholinové muskarinové M1 a M2, adrenergní α1B a α2C, neuropeptidové Y/Y1 a glutamátové NMDA polyaminové receptory). Klinický význam těchto nálezů není známý.

Bezpečnostní farmakologické studie s plerixaforem, podávaným intravenózně u laboratorních potkanů, prokázaly útlum dechu a srdeční činnosti při systémové expozici mírně vyšší, než je klinická expozice u člověka, zatímco při subkutánním podání byly zjištěny respirační a kardiovaskulární účinky pouze při vyšší systémové expozici.

SDF-1α a CXCR4 hrají důležitou roli v embryonálním a fetálním vývoji. Plerixafor prokazatelně

zvyšuje resorpci, snižuje hmotnost fétu, způsobuje retardaci vývoje kostry a zvýšený výskyt fetálních abnormalit u laboratorních potkanů a králíků. Údaje ze zvířecích modelů také ukazují na modulaci fetální hematopoézy, vaskularizace a vývoje mozečku v důsledku ovlivnění SDF-1α a CXCR4.

Systémová expozice na hladině bez zaznamenaných teratogenních účinků u laboratorních potkanů a králíků byla stejného rozsahu nebo nižší, než jsou terapeutické dávky u pacientů. Tento teratogenní potenciál je patrně způsoben farmakodynamickým mechanismem účinku. V distribučních studiích u laboratorních potkanů byla koncentrace plerixaforu značeného radioizotopem zachycena v reprodukčních orgánech (varlata, vaječníky, děloha) dva týdny po jednorázovém nebo po 7 opakovaných denních dávkách u samců a po 7 opakovaných denních dávkách u samic. Rychlost eliminace z těchto tkání byla pomalá.

Potenciální účinky plerixaforu na mužskou fertilitu a postnatální vývoj nebyly hodnoceny v neklinických studiích.

Studie kancerogenity plerixaforu nebyly provedeny. V příslušné baterii genotoxických testů neprokázal plerixafor genotoxické účinky.

V modelech ne-Hodgkinova lymfomu, glioblastomu, meduloblastomu a akutní lymfoblastické leukémie při intermitentním podání v modelech in vivo plerixafor inhiboval růst nádoru. Zvýšení růstu ne-Hodgkinového lymfomu bylo zaznamenáno po kontinuálním podávání plerixaforu po dobu 28 dnů. Potenciální riziko spojené s tímto účinkem je podle předpokladu nízké díky předpokládané krátkodobé léčbě plerixaforem u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

24 měsíců.

Po otevření

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička o objemu 2 ml z čirého skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou a odnímatelným hliníkovým uzávěrem s modrým matným polypropylenovým plastovým víčkem. Jedna injekční lahvička obsahuje 1,2 ml roztoku.

Velikost balení je 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/22/1701/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. prosince 2022.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.