PERINALON - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perinalon 2 mg tablety

Perinalon 4 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 2 mg, což odpovídá perindoprilum 1,669 mg.

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,338 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

2 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým označením „2“ na jedné straně.

4 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým označením „4“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze:

Léčba hypertenze

Srdeční selhání:

Léčba symptomatického srdečního selhání

Stabilní ischemická choroba srdeční:

Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se užívat přípravek Perinalon jednou denně ráno před jídlem a zapít dostatečným množstvím tekutin (např. vodou).

Dávku je nutno určit individuálně dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a míry poklesu krevního tlaku.

Hypertenze

Perindopril-erbumin může být používán v monoterapii nebo v kombinaci s jinými třídami antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Doporučená úvodní dávka je 4 mg jednou denně ráno.

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo závažnou hypertenzí) může po úvodní dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U takových pacientů se doporučuje úvodní dávka 2 mg, přičemž léčba musí být zahájena pod lékařským dohledem.

Po jednom měsíci léčby může být dávka zvýšena na 8 mg jednou denně.

Po zahájení léčby perindopril-erbuminem se může vyskytnout symptomatická hypotenze; s větší pravděpodobností se může vyskytnout u pacientů současně léčených diuretiky. Proto se doporučuje opatrnost, neboť tito pacienti mohou trpět deplecí objemu a/nebo solí.

Je-li to možné, diuretikum musí být vysazeno 2 až 3 dny před zahájením léčby perindopril-erbuminem (viz bod 4.4). U hypertoniků, u nichž vysazení diuretika není možné, musí být léčba perindopril-erbuminem zahájena dávkou 2 mg. Měly by být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku v séru. Následné dávkování perindopril-erbuminu by mělo být přizpůsobeno míře poklesu krevního tlaku. Pokud je to nutné, může být znovu zahájena diuretická léčba.

U starších pacientů by měla být léčba zahájena dávkou 2 mg, která se může po jednom měsíci progresivně zvýšit na 4 mg, v případě nutnosti pak až na 8 mg, s ohledem na funkci ledvin (viz níže uvedená tabulka).

Symptomatické srdeční selhání

Doporučuje se, aby byla léčba perindopril-erbuminem, obvykle v kombinaci s kalium-nešetřícími diuretiky a/nebo digoxinem a/nebo betablokátorem, zahájena pod pečlivým lékařským dohledem v doporučené úvodní dávce 2 mg ráno. Tato dávka může být zvýšena přidáním 2 mg v nejméně 2týdenním intervalu na 4 mg jednou denně, pokud je tato dávka tolerována. Úprava dávkování musí být založena na klinické odpovědi individuálního pacienta.

U závažného srdečního selhání a u dalších pacientů považovaných za vysoce rizikové (pacienti s poruchou funkce ledvin a tendencí k elektrolytové nerovnováze, pacienti souběžně užívající diuretika a/nebo vazodilatancia) musí být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem (viz bod 4.4).

Pacienti s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, např. pacienti s deplecí solí s hyponatrémií nebo bez ní, pacienti s hypovolémií nebo pacienti, kteří užívali intenzivní diuretickou léčbu, by měli být stabilizováni, pokud možno před zahájením léčby perindopril-erbuminem. Je potřeba pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkce a sérovou hladinu draslíku, a to před a během léčby perindopril-erbuminem (viz bod 4.4).

Stabilní ischemická choroba srdeční

Léčba perindopril-erbuminem by měla být zahájena v dávce 4 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté zvýšena na 8 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin a za předpokladu, že dávka 4 mg je dobře snášena.

Starší pacienti by měli užívat 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 4 mg jednou denně v dalším týdnu před zvýšením dávky na 8 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin (viz tabulka 1 „Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin“). Dávka smí být zvýšena, pouze pokud je předchozí nižší dávka dobře tolerována.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin by měla být dávka upravena podle clearance kreatininu, jak ukazuje následující tabulka 1:

Tabulka 1: Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

* Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U hemodialyzovaných pacientů by měla být dávka podávána po dialýze.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Perindopril-erbumin se k použití u dětí a dospívajících kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE;
• Dědičný nebo idiopatický angioedém;
• Současné užívání přípravku Perinalon s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1);
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stabilní ischemická choroba srdeční

Pokud dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris (závažné nebo nezávažné) během prvního měsíce léčby perindoprilem, mělo by být před pokračováním v léčbě provedeno pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika.

Hypotenze

Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je u pacientů s hypertenzí bez komplikací vzácná, přičemž s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. v důsledku diuretické léčby, omezení příjmu solí potravou, dialýzy, průjmu nebo zvracení, anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním s přidruženým renálním selháním nebo bez něj byla zaznamenána symptomatická hypotenze. Ta se nejpravděpodobněji vyskytne u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, a tedy u pacientů léčených vysokými dávkami kličkových diuretik nebo u pacientů s hyponatrémií nebo funkčním poškozením ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by měla být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobná opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Pokud se rozvine hypotenze, pacient by měl být umístěn do polohy vleže a v případě potřeby by měl dostat intravenózní infuzi 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak po zvýšení objemu stoupl.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může při léčbě perindopril erbuminem dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo vysazení perindopril-erbuminu.

Stenóza aorty a mitrálních chlopně/hypetro­fická kardiomyopatie

Stejně jako jiné inhibitory ACE by měl být perindopril-erbumin pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, jako např. aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie, podáván s opatrností.

Porucha funkce ledvin

V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) by mělo být počáteční dávkování perindoprilu upraveno podle clearance kreatininu daného pacienta (viz bod 4.2) a poté podle pacientovy odpovědi na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin. V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitérní ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, které bylo po ukončení léčby obvykle reverzibilní. Tento jev je zvláště pravděpodobný u pacientů s nedostatečností ledvin. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zde zvýšené riziko závažné hypotenze a závažné nedostatečnosti ledvin. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika by měla být vysazena a během prvních týdnů léčby perindopril-erbuminem by měla být monitorována funkce ledvin.

U některých hypertoniků bez zjevného stávajícího renovaskulárního onemocnění se může rozvinout zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl perindopril-erbumin podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se tento jev vyskytne u pacientů se stávající poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo perindopril-erbuminu.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Transplantace ledvin

S podáváním perindopril-erbuminu pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Hypersenzitivi­ta/angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindopril-erbuminu byl vzácně pozorován angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě je potřeba perindopril-erbumin okamžitě vysadit a zahájit vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli při zmírňování symptomů jsou užitečná antihistaminika. Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je nutné okamžité zahájení akutní léčby. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. Tito pacienti trpěli bolestí břicha (s nauzeou či zvracením, nebo bez těchto projevů); v některých případech se nevyskytl předchozí angioedém v obličeji a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán pomocí CT či ultrazvukového vyšetření břicha nebo během chirurgického výkonu, a příznaky odezněly po ukončení léčby inhibitorem ACE. Intestinální angioedém by se měl stát součástí diferenciální diagnostiky u pacientů s bolestí břicha, kteří jsou léčeni inhibitory ACE.

Souběžné užívání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desensibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Selhání jater

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou nekrózu jater a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Neutropenie/a­granulocytóza/trom­bocytopenie/a­némie

U pacientů užívajících inhibitory ACE byla hlášena neutropenie/a­granulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. U pacientů s vrozeným deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy byl hlášen sporadický výskyt hemolytické anémie. Perindopril musí být používán s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů léčených imunosupresivy, allopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při stávající poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti musí být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce.

Rasa

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů, než u pacientů jiných ras. Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku u černošských pacientů, než u pacientů jiných ras, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Kašel

Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být vzat do úvahy jako součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/ane stézie

U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami vyvolávajícími hypotenzi může perindopril-erbumin blokovat tvorbu angiotenzinu II po kompenzačním uvolnění reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s nedostatečností funkce ledvin, nekontrolovaným diabetem mellitus, hypoaldosteronismem nebo pacienti užívající současně kalium-šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol). Pokud je současné použití výše uvedených látek považováno za nutné, doporučuje se pravidelné monitorování draslíku v séru.

Diabetici

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být během prvního měsíce léčby inhibitory ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5).

Lithium

Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kalium-šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík

Kombinace perindoprilu a kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Těhotenství:

Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může po zahájení léčby inhibitorem ACE dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

Kalium-šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky solí s obsahem draslíku

Ačkoli sérové hladiny draslíku obvykle zůstávají v normálním rozmezí, může se u některých pacientů léčených perindoprilem vyskytnout hyperkalemie. Kalium-šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík mohou vést k výraznému zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné použití indikováno z důvodu prokázané hypokalemie, musí být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru.

Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity. Současné použití thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zvýšit již zvýšené riziko toxicity lithia s inhibitory ACE. Použití perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidní antirevmatika, včetně kyseliny acetylsalicylové > 3 g/den

Podávání nesteroidních antirevmatik může antihypertenzní účinek inhibitorů ACE snížit. Kromě toho mají nesteroidní antirevmatika a inhibitory ACE aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru a mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může vyskytnout akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin, např. u starších či dehydratovaných pacientů.

Antihypertenziva a vazodilatancia

Současné použití těchto léků může hypotenzní účinek perindoprilu zesílit. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) prostřednictvím inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetika

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulin, perorální antidiabetika) může vyvolat zesílení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykémie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Kyselina acetylosalicy­lová/tromboly­tika/betabloká­tory/nitráty

Perindopril může být užíván současně s kyselinou acetylosalicylovou (je-li použita jako trombolytikum), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty.

Tricyklická antidepresiva/an­tipsychotika/a­nestetika

Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou antihypertenzní účinek inhibitorů ACE snížit.

Zlato

U pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu byly vzácně zaznamenány nitritoidní reakce (se symptomy zahrnujícími zčervenání v obličeji, nauzeu, zvracení a hypotenzi).

Racekadotril

O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimazol (trimethoprim/sul­famethoxazol)

Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sul­famethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Antacida mohou snižovat biologickou dostupnost perindoprilu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství________­________________________­________________________­________________________­______________

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3.) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Podávání přípravku Perindopril během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel či obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo malátnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnost nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následující konvence:

velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Vyšetření

Mohou se vyskytnout zvýšené hladiny močoviny v krvi a kreatininu v plazmě a hyperkalemie, které jsou reverzibilní při vysazení léčby, a to zvláště u pacientů s nedostatečností ledvin, závažným srdečním selháním a renovaskulární hypertenzí. Vzácně bylo hlášeno zvýšení jaterních enzymů a sérového bilirubinu.

Klinická hodnocení

Během randomizované části studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí příhody. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u malého počtu pacientů: u 16 (0,3 %) pacientů ze 6122 pacientů léčených perindoprilem a u 12 (0,2 %) pacientů ze 6107 pacientů léčených placebem. U pacientů léčených perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční zástava u 1 pacienta. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem bylo více pacientů léčených perindoprilem vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze nebo jiné nesnášenlivosti: 6,0 % (n = 366) u perindoprilu a 2,1 % (n = 129) u placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9 Předávkování

O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje.

Mezi symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Při výskytu hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být také zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“, Hemodialyzovaní pacienti). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě musí být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA04

Mechanismus účinku

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin-konvertující enzym/ACE). Konvertující enzym, neboli konvertáza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; pozoruje se snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává nezměněna.

Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 až 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87 až 100 % účinku v čase maximální účinnosti. Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media:lumen malých artérií.

Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Srdeční selhání:

Perindopril-erbumin snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu. Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:

• – snížení plnicího tlaku levé a pravé komory,

• – snížení celkového periferního cévního odporu,

• – zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.

• V komparativních studiích nevedlo v porovnání s placebem podání první dávky 2 mg perindopril-erbuminu u pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním k žádnému významnému snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny. Biologická dostupnost je 65 až 70 %.

Přibližně 20 % celkového množství absorbovaného perindoprilu je konvertováno na perindoprilát, účinný metabolit. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu se dosahuje za 3 až 4 hodiny.

Jelikož požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát a tudíž biologickou dostupnost, měl by být perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

U nenavázaného perindoprilátu je distribuční objem přibližně 0,2 l/kg. Vazba na proteiny je nízká (vazba perindoprilátu na angiotenzin-konvertující enzym je méně než 30%), ale závisí na koncentraci.

Perindoprilát je eliminován močí a poločas nenavázané frakce je přibližně 3 až 5 hodin. Disociace perindoprilátu navázaného na angiotenzin-konvertující enzym vede k „efektivnímu“ eliminačnímu poločasu 25 hodin, což vede k tomu, že rovnovážného stavu se dosáhne za 4 dny.

Po opakovaném podání nebyla pozorována kumulace perindoprilu.

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poškození (podle clearance kreatininu). Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz také body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa

silicifikovaná mikrokrystalická celulosa

draselná sůl polakrilinu

oxid křemičitý

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát hydroxypropyl­betadex

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr.

Velikosti balení: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 120, 500 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Perinalon 2 mg: 58/199/08-C

Perinalon 4 mg: 58/200/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Další informace o léčivu PERINALON

Jak se PERINALON podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 7

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Sandoz s.r.o., Praha
E-mail: office.cz@sandoz.com
Telefon: 221 421 611