PENTHROX - souhrnné informace

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Penthrox 99,9%, 3 ml tekutiny k inhalaci parou

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje methoxyfluranum 99,9% 3 ml

Pomocná látka se známým účinkem: butylhydroxytoluen (E321) (0,01 % w/w)

3. LÉKOVÁ FORMA

Tekutina k inhalaci parou

Čirá, téměř bezbarvá, těkavá kapalina, s charakteristickou ovocnou vůní.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rychlá úleva od středně silné až silné bolesti u dospělých pacientů při vědomí s traumatem a související bolestí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Penthrox si podává pacient sám pod dohledem osoby proškolené v podávání této látky, lékaře, lékárníka, zdravotní sestry nebo paramedika za použití inhalátoru Penthrox. Je inhalován pomocí inhalátoru Penthrox.

Dávkování

Dospělí

Jedna lahvička přípravku Penthrox obsahující 3 ml jako jednorázová dávka podaná za použití poskytnutého zdravotnického prostředku. Druhá lahvička má být použita pouze v případě potřeby.

Frekvence, ve které může být Penthrox bezpečně používán, není stanovena (viz bod 4.4). Doporučuje se následující dávkovací režim: ne více než 6 ml v jednom dni, podávání v po sobě jdoucích dny není doporučováno a celková týdenní dávka na pacienta nemá překročit 15 ml.

Nástup úlevy od bolesti je rychlý a nastává po 6–10 inhalacích. Pacienti mají být instruování, aby inhalovali přerušovaně k dosažení příslušné analgezie. Pacienti jsou schopni vyhodnotit svoji vlastní úroveň bolesti a titrovat množství inhalovaného přípravku Penthrox k docílení příslušné úrovně potlačení bolesti. Kontinuální inhalace obsahu jedné 3ml lahvičky poskytuje analgetickou úlevu po dobu 25–30 minut. Intermitentní inhalace může poskytnout delší analgetický účinek. Pacientům má být doporučeno, aby použili nejnižší možnou dávku pro dosažení úlevy od bolesti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Zvýšená pozornost má být věnována pacientům s diagnostikovaným klinickým stavem, který může vést k poruše funkce ledvin (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pečlivé klinické posouzení má být provedeno v případě, kdy Penthrox má být použit častěji než jednou za 3 měsíce (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Penthrox nemá používán u dětí a dospívajících osob mladších 18 let.

Způsob podání

Inhalační podání.

Pokyny pro přípravu inhalátoru Penthrox a správné podání jsou uvedeny na obrázcích uvedených níže.

Ujistěte se, že zásobník s aktivním uhlím (AC) je vložen do otvoru v horní části inhalátoru Penthrox.

Odstraňte rukou uzávěr lahvičky.

Případně použijte spodní část inhalátoru

Penthrox pro uvolnění uzávěru pootočením o polovinu. Oddělte inhalátor od lahvičky a odstraňte uzávěr rukou.

Nakloňte inhalátor Penthrox do úhlu 45° a nalijte celý obsah jedné lahvičky Penthrox do spodní části inhalátoru, zatímco s ním budete otáčet.

Umístěte zápěstní smyčku přes zápěstí pacienta. Pacient inhaluje a vydechuje Penthrox

přes náustek, aby dosáhl analgezie. Prvních několik vdechů má být jemných a potom má pacient dýchat normálně přes inhalátor.

Pacient vydechuje do inhalátoru Penthrox. Vydechovaný vzduch prochází přes zásobník AC, aby byl adsorbován veškerý vydechovaný methoxyfluran.

• 6 Pokud je zapotřebí silnější analgezie, může pacient během

• 7 Pokud je požadována další úleva od bolesti, po použití první

• 8 Pacient má být poučen, aby inhaloval intermitentně

• 9 Vraťte uzávěr na lahvičku přípravku Penthrox. Použitý

inhalátor Penthrox a použitou lahvičku vložte do uzavřeného plastového sáčku a odstraňte je odpovídajícím způsobem (viz bod 6.6).

Lékař, zdravotní sestra, paramedic nebo osoba proškolená ohledně podávání té

4.3 Kontraindikace

Použití jako anestetikum.

Hypersenzitivita na methoxyfluran, jakékoliv fluorované anestetikum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

Maligní hypertermie: pacienti, u kterých je známo, že trpí maligní hypertermií nebo k ní mají genetickou predispozici.

Pacienti se známou rodinnou anamnézou závažných negativních reakcí na podání inhalovaných anestetik.

Pacienti s anamnézou vykazující příznaky poškození jater po předchozím použití methoxyfluranu nebo anestezii pomocí halogenovaných uhlovodíků.

Klinicky významná porucha funkce ledvin.

Změněná úroveň vědomí v důsledku jakékoliv příčiny včetně poranění hlavy, drog nebo alkoholu.

Klinicky evidentní kardiovaskulární nestabilita.

Kliniky evidentní respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Onemocnění ledvin

Pro zajištění bezpečného použití přípravku Penthrox jako analgetika mají být dodržována následující opatření.

• – Používejte nejnižší účinnou dávku k potlačení bolesti

• – Používejte s opatrností u starších osob nebo u ostatních pacientů se známými rizikovými faktory onemocnění ledvin.

• – Používejte s opatrností u pacientů s diagnózou klinického stavu, který může vést k poškození ledvin

Methoxyfluran způsobuje ve vysokých dávkách signifikantní nefrotoxicitu. Předpokládá se, že nefrotoxicita je spojena s anorganickými fluoridovými ionty, produktu metabolického rozpadu. Pokud je methoxyfluran podáván dle instrukcí pro analgetickou indikaci, jednorázová dávka 3 ml methoxyfluranu má za následek sérové hladiny anorganických fluoridových iontů nižší než 10 mikromolů/l. Pokud byl v minulosti přípravek používán jako anestetikum, způsoboval methoxyfluran při vysokých dávkách signifikantní nefrotoxicitu, kdy docházelo k vzestupu sérových hladin anorganických fluoridových iontů na více než 40 mikromolů/l. Nefrotoxicita se rovněž vztahuje k rychlosti metabolismu. Proto faktory zvyšující rychlost metabolismu, jako například léky indukující jaterní enzymy, mohou zvyšovat riziko toxicity u methoxyfluranu stejně jako podskupiny osob s genetickými odchylkami, které vedou ke statusu rychlejšího metabolizátora (viz bod 4.5).

Onemocnění jater

Methoxyfluran je metabolizován v játrech, proto zvýšené expozice u pacientů s poruchou funkce jater mohou způsobovat toxicitu. Penthrox nesmí být používán u pacientů, kteří mají v anamnéze příznaky poškození jater po předchozím použití methoxyfluranu nebo anestezii halogenovanými uhlovodíky (viz bod 4.3). Penthrox má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo s rizikem jaterní dysfunkce (jako jsou například enzymové induktory – viz například bod 4.5).

Bylo hlášeno, že předchozí expozice anestetikům ve formě halogenovaných uhlovodíků (včetně methoxyfluranu v minulosti používaného jako anestetikum), zejména pokud je interval kratší než 3 měsíce, může zvýšit riziko poškození jater.

Má být provedeno pečlivé klinické posouzení, pokud má být použit Penthrox častěji než jednou za 3 měsíce.

Deprese kardiovaskulárního systému / použití u starších osob

Potenciální účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci jsou známé skupinové účinky vysokých dávek methoxyfluranu používaných při anestezii a ostatních anestetik. Nezdají se být významné při analgetických dávkách. Neexistuje zvláštní schéma systolických hladin krevního tlaku pacientů po podání methoxyfluranu jako analgetika napříč věkovými skupinami. Jelikož se však riziko může potenciálně zvýšit u starších osob s hypotenzí a bradykardií, má být volen opatrný přístup v důsledku možného snížení krevního tlaku.

Účinky na centrální nervový systém (CNS)

Sekundární farmakodynamické účinky včetně potenciálních účinků na CNS, jako například sedace, euforie, amnézie, schopnost koncentrace, změněná senzomotorická koordinace a změna nálady představují rovněž známé skupinové účinky. Podávání methoxyfluranu samotným pacientem v analgetických dávkách bude omezeno výskytem účinků na CNS, jako například sedace. Přesto že může být na možnost účinků na CNS nahlíženo jako na rizikový faktor potenciálního zneužití, jsou hlášení při použití po uvedení na trh velmi vzácná.

Časté opakované použití

V důsledku omezení týkajícího se dávky přípravku Penthrox (viz bod 4.2) a trvání úlevy od bolesti není přípravek Penthrox vhodný pro poskytování úlevy od průlomové bolesti/exacerbace bolesti při chronických bolestivých stavech. Penthrox není rovněž vhodný pro úlevu od bolesti související s traumatem v těsně se opakujících epizodách u stejného pacienta.

Butylhydroxyto­luen

Penthrox obsahuje butylhydroxytoluen (E321) jako stabilizátor.

Butylhydroxytoluen může způsobovat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic. Viz bod 6.1.

Expozice při výkonu zaměstnání

Zdravotničtí pracovníci, kteří jsou opakovaně v kontaktu s pacienty používajícími inhalátory Penthrox, mají být informováni o jakýchkoliv příslušných směrnicích z oblasti ochrany zdraví a bezpečnosti při práci v případě použití inhalačních látek. Za účelem omezení expozice methoxyfluranem při práci má být inhalátor Penthrox vždy používán se zásobníkem s aktivním uhlím, který adsorbuje vydechovaný methoxyfluran. Vícenásobné použití inhalátoru Penthrox bez zásobníku s aktivním uhlím vede k dalšímu riziku.

Zvýšení hladin jaterních enzymů, dusíku močoviny v krvi a kyseliny močové v séru bylo hlášeno u pracovníků porodnických oddělení vystavených přípravku v porodnicích, kde byl methoxyfluran používán v minulosti u gynekologických pacientek v předporodních a fázích a v průběhu porodu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou hlášeny žádné interakce s léky při používání v analgetickém dávkování (3–6 ml). Metabolismus methoxyfluranu je zprostředkován enzymy CYP 450, zejména CYP 2E1, a do určité míry CYP 2A6. Je možné, že enzymatické induktory (jako například alkohol nebo isoniazid v případě CYP 2E1 a fenobarbital nebo rifampicin v případě CYP 2A6), které zvyšují rychlost metabolismu methoxyfluranu, mohou zvyšovat svoji potenciální toxicitu a je třeba se vyhnout jejich současnému podání s methoxyfluranem.

Má se předcházet současnému použití methoxyfluranu s léky (např. kontrastními látkami a některými antibiotiky), u kterých je známo, že mají nefrotoxický účinek, neboť může dojít k aditivnímu nefrotoxickému účinku. Mezi antibiotika se známým nefrotoxickým potenciálem patří tetracyklin, gentamicin, kolistin, polymyxin B, a amfotericin B. Doporučuje se vyhnout použití anestezie sevofluranem po analgezii methoxyfluranem, jelikož sevofluran zvyšuje hladiny fluoridů v séru a nefrotoxicita methoxyfluranu je spojena se zvýšenou hladinou fluoridů v séru.

Současné použití přípravku Penthrox s látkami tlumícími CNS, jako jsou například opioidy, sedativa nebo hypnotika, celková anestetika, fenothiaziny, trankvilizéry, myorelaxancia, antihistaminika se sedativním účinkem,a alkohol, může vyvolat další tlumící účinky. Pokud jsou opioidy podávány současně s přípravkem Penthrox, má být pacient pečlivě sledován, což představuje normální klinickou praxi při podáním opioidů.

Při použití methoxyfluranu jako anestetika ve vyšších dávkách 40–60 ml, bylo hlášeno:

• a) Interakce přípravku s jaterními enzymovými induktory (např. barbituráty) zvyšujícími metabolismus methoxyfluranu a vedoucí k několika hlášeným případům nefrotoxicity. Není dostatek informací, aby bylo prokázáno, zda enzymatická indukce ovlivňuje poškození jater po analgetické dávce methoxyfluranu.

• b) Snížení krevního průtoku ledvinami, a tak očekávaný zvýšený účinek na ledviny při použití v kombinaci s léčivými přípravky (např. barbituráty) snižujícími srdeční výdej.

• c) Tlumení srdeční činnosti (jako skupinový účinek), které může být potencováno ostatními léčivými přípravky tlumícími srdeční činnost, např. intravenózně podávaný praktolol během operace srdce.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích methoxyfluranu na fertilitu. Omezené údaje ze studií na zvířatech neuvádějí žádné účinky na morfologii spermatu.

Těhotenství

Studie na zvířatech neuvádějí nepřímé nebo přímé škodlivé vlivy ve vztahu k reprodukční toxicitě (viz bod 5.3).

Tam, kde byl methoxyfluran použit při porodnické analgezii u těhotných žen, se vyskytlo jedno hlášení neonatální respirační deprese spojené s vysokou hladinou methoxyfluranu u plodu. Kde však byly podány nízké koncentrace nebo trvání vysokých koncentrací bylo udržováno po krátkou dobu, dle doporučeného dávkování, byl zjištěn malý účinek methoxyfluranu na plod. Nebyly hlášeny žádné komplikace plodu, které by byly výsledkem analgezie za použití methoxyfluranu u matky ve všech studiích provedených u porodnické analgezie.

Stejně jako v případě všech léčivých přípravků má být věnována pozornost při podávání během těhotenství, zejména v prvním trimestru.

Kojení

Není dostatek informací o vylučování methoxyfluranu do lidského mléka. Methoxyfluran má být podáván kojící matce s opatrností.

4.7  Účinky na schopnost řízení a obsluhování strojů

Methoxyfluran může mít malý vliv na schopnost řízení a používání strojů. Po podání methoxyfluranu se mohou vyskytnout závratě, somnolence a ospalost (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni, že nemají řídit nebo obsluhovat stroj, pokud se cítí ospale nebo pociťují závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Běžné nezávažné reakce jsou CNS reakce, jako například závratě a somnolence, a jsou obecně snadno reverzibilní.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Závažná nefrotoxicita závislá na dávce byla spojena s methoxyfluranem pouze, pokud byl použit ve vysokých dávkách po delší dobu při celkové anestezii. Methoxyfluran proto není nadále pro anestezii používán. Viz bod 4.4 Onemocnění ledvin. Doporučená maximální dávka přípravku Penthrox nemá být proto překročena.

Následující tabulka se skládá z nežádoucích účinků:

• – pozorovaných v klinických studiích u přípravku Penthrox při analgezii

• – pozorovaných při analgetickém použití metoxyfluranu po uvedenína trh

• – nežádoucí účinky spojené s použitím methoxyfluranu při analgezii zjištěné v období po uvedení na trh a ve vědecké literatuře

Následující četnosti jsou základem pro vyhodnocení nežádoucích účinků: velmi časté (>1/10);

časté (>1/100 až <1/10);

méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1,000);

velmi vzácné (<1/10000);

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* *izolovaná hlášení získaná při analgetickém použití methoxyfluranu po uvedení na trh

"Ostatní případy spojené s použitím methoxyfluranu při analgezii po uvedení na trh a ve vědecké literatuře

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti mají být sledováni pro příznaky ospalosti, bledosti a svalové relaxace po podání methoxyfluranu.

Vysoké dávky methoxyfluranu způsobují na dávce závislou nefrotoxicitu. Selhání ledvin při vysokém výdeji se vyskytlo několik hodin nebo dní po podání opakovaných vysokých analgetických nebo anestetických dávek methoxyfluranu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, jiná analgetika a antipyretika

ATC kód: N02BG09

Mechanismus účinku

Mechanismus analgetické aktivity methoxyfluranu nebyl zatím plně vyjasněn.

Farmakodynamické účinky

Methoxyfluran patří ke skupině fluorovaných uhlovodíků těkavých anestetických látek a poskytuje analgezii, pokud je inhalován při nízkých koncentracích u pacientů při vědomí. Při analgetických terapeutických dávkách pro účely úlevy od bolesti může dojít k určitému poklesu krevního tlaku, což může být provázeno bradykardií, srdeční rytmus je obvykle pravidelný, přestože se může vyskytovat ospalost. Myokard je methoxyfluranem senzibilizován k epinefrinu pouze minimálně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Penthrox byly prokázány v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii léčby akutní bolesti u pacientů s menším traumatem, kteří se dostavili na pohotovostní oddělení. Bylo zahrnuto 300 pacientů (151 obdrželo methoxyfluran a 149 obdrželo placebo v poměru 1:1). Do studie byli zahrnuti pacienti se skórem bolestí > 4 až < 7 na numerické stupnici bolesti. Průměrné skóre bolesti (vizuální analogová stupnice (VAS)) pozorované ve výchozím stavu byly podobné u skupiny s methoxyfluranem (64,8) a u skupiny s placebem (64,0). Základní variabilní ukazatel účinnosti – odhadovaná průměrná změna bolesti VAS proti výchozímu stavu do 5 minut, 10 minut, 15 minut a 20 minut – byl větší u skupiny s methoxyfluranem (-23,1; –28,9; –34,0, resp. –35,0) ve srovnání se skupinou s placebem (-11,3; –14,8; –15,5, resp. –19,0). Celkově byl pozorován signifikantní rozdíl mezi skupinou s methoxyfluranem a skupinou s placebem (odhadovaný terapeutický účinek –15,1; 95% CI –19,2 až –11,0; p<0,0001). Největší terapeutický účinek byl pozorován po 15 minutách (odhadovaný terapeutický účinek –18,5). Analýza byla provedena tam, kde byl responder definován jako pacient, který pocítil alespoň 30% zlepšení proti výchozímu stavu hodnocení bolesti VAS. Výsledky této analýzy ukázaly, že procento responderů po 5, 10, 15 a 20 minutách bylo značně větší v případě skupiny s methoxyfluranem (51,0%; 57,7%; 63,8%; 63,8%) při srovnání se skupinou s placebem (23,5%; 30,9%; 33,6%; 37,6%), s p < 0,0001 v každém časovém bodě. Celkem 126 pacientů (84,6 %) ve skupině s methoxyfluranem pocítilo začátek úlevy od bolesti po 1–10 inhalacích ve srovnání se 76 pacienty (51 %) u skupiny s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methoxyfluran má následující rozdělovací koeficienty:

• koeficient voda/plyn 4,5,
• koeficient krev/plyn 13 a
• koeficient olej/plyn 825

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita and kancerogenita

Methoxyfluran není považován za mutagenní látku na základě Amesova testu in vitro a v mikronukleárním testu in vivo u potkanů.

Neexistuje jasný důkaz, že methoxyfluran má kancerogenní vlastnosti. Dále je potenciální riziko omezeno skutečností, že Penthrox je určen pro jednorázové podání nebo krátkodobé intermitentní použití.

Reprodukční a vývojová toxicita

Methoxyfluran nepůsobí na spermatické buňky myší. Ve studiích u myší a potkanů se methoxyfluran dostal do placenty, ale nebyly prokázány embryotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Byl však pozorován opožděný vývoj plodu (snížená hmotnost plodu a snížená osifikace) po opakovaných dávkách během 9 dní. Úroveň žádného pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) v případě vývoje embrya/plodu byla 0,006% – 4h/den u myší a blížila se 0,01% – 8 h/den u potkanů. NOAEL u myší a potkanů představuje 1–2násobný rozdíl na základě mg/kg a 0,1–0,3násobný rozdíl na základě mg/m² ve srovnání s navrhovanou maximální klinickou dávkou. Jelikož Penthrox není určen pro každodenní použití, riziko opožděného vývoje plodu je považováno za velmi malé.

Účinky na játra

Opakované intermitentní nebo kontinuální podání subanestetických koncentrací methoxyfluranu je spojováno s omezenými a běžně reverzibilními změnami jater (tuková metamorfóza, zvýšené ALT/AST) u několika druhů. NOAEL nebyl určován. Tyto účinky byly pozorovány při expozicích považovaných za dostatečně vyšší než expozice očekávané během normálního klinického použití přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321) (stabilizátor).

6.2 Inkompatibilita

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Penthrox je dodáván v následujících formách:

Jedna lahvička s odtrhovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu (balení po 10)

Kombinované balení s jednou lahvičkou s 3 ml přípravku Penthrox, jedním inhalátorem Penthrox a jedním zásobníkem s aktivním uhlím (AC) (balení po 1 nebo 10).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po naplnění inhalátoru Penthrox vraťte víčko na lahvičku Penthrox. Po použití vložte inhalátor Penthrox a použitou lahvičku do přiloženého plastového sáčku, uzavřete a zlikvidujte odpovídajícím způsobem a v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mundipharma Gesellschaft m. b. H.

Apollogasse 16–18

A-1070 Vídeň

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

07/968/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27. 6. 2018

Další informace o léčivu PENTHROX

Jak se PENTHROX podává: inhalační podání - tekutina k inhalaci parou
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 10X3ML+10INH

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Vídeň
E-mail: office@mundipharma.cz
Telefon: 222 318 221