PARNIDO - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Parnido 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Parnido 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Parnido 9 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2.  KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

3 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 3 mg.

6 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 6 mg.

9 mg: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje paliperidonum 9 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 15,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

3 mg: Bílé až šedavě bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem a vyraženým potiskem P3 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.

6 mg: Hnědožluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem

a vyraženým potiskem P6 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.

9 mg: Narůžovělé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s možným nerovným povrchem a vyraženým potiskem P9 na jedné straně tablety. Průměr: přibližně 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Parnido je určen k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

Přípravek Parnido je určen k léčbě schizoafektivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Schizofrenie (dospělí)

Doporučená dávka přípravku Parnido k léčbě schizofrenie u dospělých je 6 mg jednou denně, podávaná ráno. Úvodní titrace dávky není vyžadována. U některých pacientů se mohou osvědčit nižší nebo vyšší dávky v doporučeném rozmezí od 3 mg do 12 mg jednou denně. Úprava dávky, pokud je indikována, má být provedena pouze po klinickém přehodnocení. Je-li indikováno zvyšování dávek, doporučuje se zvyšování o 3 mg/den většinou v intervalech delších než 5 dnů.

Schizoafektivní porucha (dospělí)

Doporučená dávka přípravku Parnido k léčbě schizoafektivní poruchy u dospělých je 6 mg jednou denně, podávaná ráno. Úvodní titrace dávky není vyžadována. U některých pacientů se mohou osvědčit vyšší dávky v doporučeném rozmezí od 6 mg do 12 mg jednou denně. Úprava dávky, pokud je indikována, má být provedena pouze po klinickém přehodnocení. Je-li indikováno zvyšování dávek, doporučuje se zvyšování o 3 mg/den většinou v intervalech delších než 4 dny.

Převedení na jiné antipsychotické léčivé přípravky

Údaje se specifickým zaměřením na převedení pacientů z přípravku Parnido na jiné antipsychotické léčivé přípravky nebyly systematicky shromažďovány. Z důvodu rozdílných farmakodynamických a farmakokinetických profilů antipsychotických léčivých přípravků je při převedení na jiný antipsychotický přípravek, který je považovaný za léčebně vhodnější, nutný klinický dohled.

Starší pacienti

U starších pacientů s normální funkcí ledvin (> 80 ml/min) je doporučené dávkování stejné jako u dospělých s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů může být funkce ledvin snížena, může být nezbytná úprava dávkování podle stavu funkce ledvin (viz Porucha funkce ledvin). Přípravek Parnido má být užíván opatrně u starších pacientů s demencí a rizikovými faktory cévní mozkové příhody (viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost použití přípravku Parnido u pacientů starších než 65 let se schizoafektivní poruchou nebyla studována.

Porucha funkce jater

Při lehké nebo středně těžké poruše funkce jater není nutná úprava dávkování. Vzhledem k tomu, že paliperidon nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se u těchto pacientů zvýšená opatrnost.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 až < 80 ml/min) se doporučuje úvodní dávka 3 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 6 mg jednou denně na základě klinické odpovědi a snášenlivosti.

U pacientů se středě těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 10 až < 50 ml/min) se doporučuje úvodní dávka paliperidonu 3 mg každý druhý den, dávka může být po klinickém přehodnocení zvýšena na 3 mg jednou denně. Vzhledem k tomu, že paliperidon nebyl studován u pacientů s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min, užívání přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje.

Schizofrenie: Doporučená úvodní dávka přípravku Parnido k léčbě schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších je 3 mg jednou denně, podávaná ráno.

Dospívající s tělesnou hmotností < 51 kg: maximální doporučená denní dávka přípravku Parnido je 6 mg.

Dospívající s tělesnou hmotností > 51 kg: maximální doporučená denní dávka přípravku Parnido je 12 mg.

Úprava dávky, pokud je indikována, má být provedena pouze po klinickém přehodnocení založeném na individuální potřebě pacienta. Je-li indikováno zvyšování dávky, doporučuje se zvyšování o 3 mg/den obvykle v intervalech 5 dnů a delších. Bezpečnost a účinnost paliperidonu k léčbě schizofrenie u dospívajících ve věku od 12 do 14 let nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Parnido u dětí ve věku do 12 let.

Schizoafektivní porucha: Bezpečnost a účinnost paliperidonu k léčbě schizoafektivní poruchy u dětí ve věku od 12 do 17 let nebyla dosud sledována nebo stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Parnido u dětí ve věku do 12 let.

Jiné zvláštní populace

Úprava dávky přípravku Parnido na základě pohlaví, rasy nebo kouření není doporučena.

Způsob podání

Přípravek Parnido je určen k perorálnímu podání. Je nutno ho celý spolknout a zapít tekutinou, nesmí se kousat, dělit nebo drtit. Léčivá látka se nachází uvnitř neabsorbovatelného pouzdra upraveného tak, aby se léčivá látka uvolňovala řízeným způsobem. Pouzdro tablety je společně s nerozpustnými složkami vylučováno z organismu; pacienti by neměli být znepokojeni, jestliže příležitostně zpozorují ve stolici útvar podobný tabletě.

Užívání přípravku Parnido má být standardizováno s ohledem na jídelní režim (viz bod 5.2). Pacient má být poučen, že přípravek Parnido musí užívat vždy buď nalačno, nebo vždy se snídaní a nesmí tyto způsoby zaměňovat, jednou nalačno a podruhé s jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, risperidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se schizoafektivní poruchou léčení paliperidonem mají být pečlivě monitorováni z důvodu možné změny symptomů z manických na depresivní.

QT interval

Pokud je paliperidon předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu a současně s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je nezbytná zvýšená opatrnost.

Neuroleptický maligní syndrom

Neuroleptický maligní syndrom (NMS), charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, změnou vědomí a zvýšením sérové hladiny kreatinfosfokinázy, byl hlášen v souvislosti s paliperidonem. Další klinické příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Jestliže se u pacienta objeví příznaky nebo projevy NMS, má být léčba všemi antipsychotiky, včetně přípravku Parnido, ukončena.

Tardivní dyskineze

Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů souvisí s indukcí tardivní dyskineze, charakterizované rytmickými, mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví příznaky nebo projevy tardivní dyskineze, má být posouzeno vysazení všech antipsychotik, včetně přípravku Parnido.

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

U antipsychotik, včetně paliperidonu, byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů). Pacienty s anamnézou klinicky významného poklesu počtu leukocytů nebo leukopenie/ne­utropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a zvážit ukončení léčby paliperidonem při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu leukocytů při nepřítomnosti jiných možných příčinných faktorů. U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné příznaky a známky infekce, a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1× 10⁹/l) je nutno léčbu paliperidonem ukončit a sledovat počet leukocytů do návratu k normálu.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

Během léčby paliperidonem byly hlášeny hyperglykemie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí vzestup tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor. Výskyt spolu s ketoacidózou byl hlášen velmi vzácně a s diabetickým kómatem vzácně. Doporučuje se klinické monitorování podle užívaných pokynů pro léčbu antipsychotiky.

U pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně paliperidonu, je nutno monitorovat příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetes mellitus je nutno pravidelně monitorovat kvůli zhoršení glukózové kontroly.

Zvyšování tělesné hmotnosti

Při užívání paliperidonu bylo hlášeno významné zvyšování tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Hyperprolakti­nemie

Studie tkáňových kultur naznačují, že prolaktin může stimulovat buněčný růst nádoru prsu u člověka. Ačkoliv při klinických a epidemiologických hodnoceních nebyla dosud prokázána žádná jasná spojitost s podáváním antipsychotik, doporučuje se u pacientů s příslušnou anamnézou opatrnost. Paliperidon se musí podávat opatrně pacientům s možným prolaktin-dependentním nádorovým onemocněním.

Ortostatická hypotenze

U některých pacientů může paliperidon vyvolat ortostatickou hypotenzi spočívající ve schopnosti blokovat alfa receptory.

Na základě souhrnných údajů ze tří placebem kontrolovaných 6týdenních studií s fixní dávkou paliperidonu (3, 6, 9, a 12 mg) byla ortostatická hypotenze hlášena u 2,5 % pacientů léčených paliperidonem, ve srovnání s 0,8 % pacientů s placebem. U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. srdečním selháním, infarktem myokardu nebo ischemickou chorobou, poruchami převodu), cerebrovaskulárním onemocněním nebo při podmínkách, které pacienty predisponují k hypotenzi (např. při dehydrataci nebo hypovolémii), má být paliperidon užíván s opatrností.

Křeče

Paliperidon má být užíván opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze nebo při jiných stavech, kdy je snížen křečový práh.

Možnost gastrointestinální obstrukce

Vzhledem k tomu, že se tablety přípravku Parnido nedeformují ani výrazně nemění svůj tvar v zažívacím traktu, nemá být přípravek Parnido běžně podáván pacientům s již existujícím závažným zúžením zažívacího traktu (patologickým nebo iatrogenním) nebo pacientům s dysfagií nebo výraznými obtížemi při polykání tablet. U pacientů se známým zúžením byly hlášeny vzácné případy projevů obstrukce spojené s polykáním léků s prodlouženým uvolňováním, u kterých nedochází ke změně tvaru. Vzhledem k lékové formě tablet s prodlouženým uvolňováním, má být přípravek Parnido podáván pouze pacientům, kteří jsou schopni polykat celé tablety.

Stavy se zkrácením doby průchodu zažívacím traktem

Stavy vedoucí ke zkrácení doby průchodu zažívacím traktem, např. při onemocnění spojeném se závažným chronickým průjmem, mohou mít za následek snížení absorpce paliperidonu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou zvýšeny plazmatické koncentrace paliperidonu, a proto je u některých pacientů nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Údaje u pacientů s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou k dispozici. Paliperidon nemají užívat pacienti s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C) nejsou údaje k dispozici. Při podávání paliperidonu těmto pacientům se doporučuje zvýšená opatrnost.

Starší pacienti s demencí

U starších pacientů s demencí nebyl paliperidon studován. Zkušenosti s risperidonem jsou považovány za platné i pro paliperidon.

Celková mortalita

Při metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií u starších pacientů s demencí, kteří byli léčeni jinými atypickými antipsychotiky včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, bylo ve srovnání s placebem zvýšeno riziko mortality. U pacientů léčených risperidonem byla mortalita 4 % ve srovnání s 3,1 % u pacientů, kteří užívali placebo.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

• V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí bylo pozorováno po některých atypických antipsychoticích, zahrnujících risperidon, aripiprazol

a olanzapin, přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus zvýšení tohoto rizika není znám. Pacientům s demencí s rizikovými faktory cévní mozkové příhody má být paliperidon podáván s opatrností.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Při předepisování paliperidonu pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (dementia with Lewy bodies, DLB) mají lékaři posoudit riziko proti přínosu, protože u obou skupin může být zvýšeno riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšena citlivost k antipsychotikům. Takto zvýšená citlivost se může aditivně k extrapyramidovým projevům manifestovat zmateností, otupělostí, posturální nestabilitou s častými pády.

Priapismus

U antipsychotických léčivých přípravků (včetně risperidonu) s a-adrenergními blokujícími účinky byla hlášena indukce priapismu. Během postmarketingového sledování byl priapismus hlášen také u paliperidonu, který je aktivním metabolitem risperidonu. Pacienty je nutno informovat, aby v případě priapismu, který nevymizel během 3 – 4 hodin, vyhledali okamžitě lékařskou pomoc.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotickým léčivým přípravkům je přisuzována porucha schopnosti organismu snížit základní tělesnou teplotu. Při předepisování paliperidonu musí být věnována odpovídající pozornost pacientům, kteří budou vystaveni podmínkám, které mohou přispívat ke zvýšení základní tělesné teploty, např. namáhavému cvičení, vystavení vlivu extrémní teploty, současnému užívání léčivých přípravků s anticholinergním účinkem, nebo dehydratovaným pacientům.

Žilní trombembolie

• V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolis­mu (VTE).

Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Parnido tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Antiemetický účinek

Pediatrická populace

Sedativní účinek paliperidonu má být u této populace pečlivě sledován. Změna doby užívání paliperidonu může zmírnit dopad sedativního účinku na pacienta.

Z důvodu potenciálního účinku protrahované hyperprolaktinemie na růst a pohlavní zralost u dospívajících mají být zváženy pravidelné klinické endokrinologické kontroly, včetně měření tělesné výšky, tělesné hmotnosti, pohlavní zralosti, sledování menstruační funkce a další potenciální účinky související s prolaktinem.

Během léčby paliperidonem má být prováděno pravidelné monitorování extrapyramidových symptomů a dalších pohybových poruch.

Zvláštní doporučení ohledně dávkování u pediatrické populace viz bod 4.2.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky

U pacientů léčených přípravky s alfa 1a-adrenergními antagonistickým účinkem, jako je např. paliperidon), byl pozorován během operací katarakty peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intaroperative floppy iris syndrome, IFIS) (viz bod 4.8).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací má být oční chirurg informován o užívání přípravků s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem v současnosti nebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa1-blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnost se doporučuje při předepisování paliperidonu současně s přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin).

Možnost paliperidonu ovlivňovat jiné léky

Nepředpokládá se, že by paliperidon vyvolával klinicky důležité farmakokinetické interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P-450. Studie in vitro prokazují, že paliperidon nepůsobí jako induktor aktivity CYP1A2.

Vzhledem k primárním účinkům paliperidonu na CNS (viz bod 4.8) má být paliperidon užíván s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími přípravky, např. anxiolytiky, většinou antipsychotik, hypnotiky, opioidy atd., nebo alkoholem.

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Jestliže je tato kombinace považována za nezbytnou, především v pozdním stadiu Parkinsonovy choroby, mají být předepisovány nejnižší účinné dávky u každé jednotlivé léčby.

Vzhledem k možnosti indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4) může být při podávání paliperidonu spolu s léčivými látkami, které mají tento potenciál, např. jinými antipsychotiky, tricyklickými antidepresivy, pozorován aditivní účinek.

Opatrnost se doporučuje při podávání paliperidonu v kombinaci s jinými přípravky, o kterých je známo, že snižují křečový práh (např. fenothiaziny nebo butyrofenony, klozapin, tricyklická antidepresiva nebo SSRI, tramadol, meflochin atd.).

Studie interakcí mezi paliperidonem a lithiem nebyly provedeny, farmakokinetická interakce však není pravděpodobná.

Podávání paliperidonu v množství 12 mg jednou denně spolu s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (500 mg až 2 000 mg jednou denně) nemělo vliv na farmakokinetiku valproátu v rovnovážném stavu. Podávání paliperidonu spolu s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním zvyšovalo expozici k paliperidonu (viz níže).

Možnost jiných léčivých přípravků ovlivňovat paliperidon

Studie in vitro prokázaly, že CYP2D6 a CYP3A4 zasahují minimálně do metabolismu paliperidonu a in vitro ani in vivo nejsou náznaky významné úlohy těchto izoenzymů v metabolismu paliperidonu. Současné podávání paliperidonu s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, nevykázalo klinicky významný účinek na farmakokinetiku paliperidonu. In vitro studie ukázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu (P-gp).

Společné podávání paliperidonu jednou denně s karbamazepinem 200 mg dvakrát denně způsobilo pokles střední Cmax v rovnovážném stavu a AUC paliperidonu o přibližně o 37 %. Tento pokles je převážně způsoben 35% vzestupem renální clearance paliperidonu, pravděpodobně jako výsledek indukce renálního P-gp karbamazepinem. Nízký pokles množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí naznačuje, že během společného podávání s karbamazepinem došlo pouze k malému ovlivnění metabolismu prostřednictvím CYP a biologické dostupnosti paliperidonu. Vyšší pokles koncentrací paliperidonu v plazmě by se mohl objevit s vyššími dávkami karbamazepinu. Při zahájení léčby karbamazepinem je nutno přehodnotit dávkování paliperidonu a je-li to nutné, zvýšit dávku. Naopak při ukončení podávání karbamazepinu je nutno přehodnotit dávkování paliperidonu a dávku případně snížit. K dosažení plné indukce dochází za 2 – 3 týdny a po vysazení induktoru dochází k odeznění jeho účinku během podobného časového úseku. Jiné léčivé přípravky a rostlinné látky, které jsou induktory, např. rifampicin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mít na paliperidon podobný vliv.

Léčivé přípravky, které ovlivňují čas průchodu zažívacím traktem, např. metoklopramid, mohou mít vliv na absorpci paliperidonu.

Podání jednorázové dávky 12 mg paliperidonu spolu s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (dvě tablety o síle 500 mg jednou denně) zvýšilo Cmax a AUC paliperidonu přibližně o 50 %. Pokud se paliperidon podává spolu s valporátem, má se dle klinického posouzení zvážit snížení dávky paliperidonu.

Současné podávání paliperidonu s risperidonem

Současné podávání paliperidonu s perorálně podávaným risperidonem se nedoporučuje, protože paliperidon je účinným metabolitem risperidonu a jejich kombinace může vést ke zvýšené expozici paliperidonu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pro použití paliperidonu během těhotenství nejsou dostupné odpovídající údaje. Ve studiích na zvířatech nebyl paliperidon teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně paliperidonu) během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni. Paliperidon se nemá podávat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je během těhotenství nutné vysazení přípravku, nemá být náhlé.

Kojení

Paliperidon je vylučován do mateřského mléka v takové míře, že při podávání terapeurických dávek kojícím matkám je účinek na kojence pravěpodobný. Paliperidon nemá být podáván kojícím matkám.

Fertilita

V neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Paliperidon může mít mírný až středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem k možnému vlivu na nervový systém a zrak (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je nutné pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost k paliperidonu.

4.8 Nežádoucí účinky

Dospělí

Souhrn profilu bezpečnosti

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dospělých byly bolest hlavy, nespavost, sedace/somnolence, parkinsonismus, akatizie, tachykardie, třes, dystonie, infekce horních cest dýchacích, úzkost, závratě, zvýšení tělesné hmotnosti, nauzea, agitovanost, zácpa, zvracení, únava, deprese, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, bolest zubů, muskuloskeletální bolest, hypertenze, astenie, bolest zad a prodloužení QT na EKG a kašel.

Nežádoucí účinky, které se jevily závislé na dávce, zahrnovaly bolest hlavy, sedaci/somnolenci, parkinsonismus, akatizii, tachykardii, dystonii, závratě, třes, infekci horních cest dýchacích, dyspepsii a muskuloskeletální bolest.

Ve studiích u schizoafektivní poruchy se vyskytlo více nežádoucích účinků ve skupině s celkovou dávkou paliperidonu, která dostávala současnou léčbu antidepresivy nebo stabilizátory nálady, ve srovnání se skupinou, která byla léčena paliperidonem v monoterapii.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky paliperidonu, které byly hlášeny v průběhu klinických studií a po uvedení přípravku na trh podle frekvence stanovené z klinických studií s paliperidonem u dospělých. K jejich popisu jsou použity následující názvy a četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

^a Viz „Hyperprolakti­nemie“ níže.

^b Viz „Extrapyramidové příznaky“ níže.

^c Nebylo pozorováno v klinických studiích s paliperidonem, ale pozorováno po uvedení paliperidonu na trh.

^d V placebem kontrolovaných pivotních studiích byl diabetes mellitus hlášen u 0,05 % pacientů ve skupině s paliperidonem ve srovnání s 0 % ve skupině s placebem. Celkový výskyt ze všech klinických studií byl u všech pacientů léčených paliperidonem.

^eInsomnie zahrnuje: problémy s usínáním, střední insomnii; Konvulze zahrnují: konvulze typu grand mal; Otok zahrnuje: generalizovaný otok, periferní otok, otok s dolíčky; Menstruační obtíže zahrnují: nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem s risperidonem

Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek (včetně perorálních a injekčních lékových forem) prolínají. Navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byly při užívání přípravků s risperidonem pozorovány následující nežádoucí účinky, které lze očekávat také u paliperidonu.

Poruchy nervového systému: cerebrovaskulární poruchy Poruchy oka: syndrom plovoucí duhovky (peroperační) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: chropy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Extrapyramidové příznaky (EPS)

• V klinických studiích zaměřených na schizofrenii nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a dávkami 3 a 6 mg paliperidonu. V závislosti na dávce byly pozorovány EPS u obou vyšších dávek (9 a 12 mg) paliperidonu. V klinických studiích zaměřených na schizoafektivní poruchu byly pozorovány EPS

u všech skupin dávkování ve větší míře než u placeba, a to bez přímého vztahu k dávkování.

Ze souhrnné analýzy EPS vyplynuly tyto projevy: Parkinsonismus (zahrnuje hypersekreci slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén „ozubeného kola“, bradykinezi, hypokinezi, ztuhlost obličejových svalů, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou ztuhlost, parkinsonskou chůzi, abnormální glabelární reflex a parkinsonský třes), akatizie (zahrnuje akatizii, neklid, hyperkinezi a syndrom neklidných nohou), dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie (zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové kontrakce, svalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, faciální spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus) a tremor. Je nutno poznamenat, že je zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí být nutně extrapyramidového původu.

Zvýšení tělesné hmotnosti

• V klinických studiích zaměřených na schizofrenii prokázalo porovnání skupin pacientů, kteří dosáhli kritéria pro zvýšení tělesné hmotnosti > 7 % tělesné hmotnosti, že incidence přírůstku tělesné hmotnosti pro skupinu s paliperidonem 3 mg a 6 mg byla shodná s placebem, zatímco u paliperidonu 9 mg a 12 mg byla incidence zvýšení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem vyšší.

• V klinických studiích zaměřených na schizoafektivní poruchy zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti o > 7 % vyšší procento pacientů (5 %) léčených paliperidonem v porovnání s pacienty užívajícími placebo (1 %). Ve studii, která sledovala dvě dávkové skupiny (viz bod 5.1), byl nárůst tělesné hmotnosti o > 7 % u 3 % pacientů ze skupiny s nižší dávkou (3 – 6 mg), u 7 % pacientů ze skupiny

s vyšší dávkou (9 – 12 mg) a u 1 % ve skupině užívající placebo.

Hyperprolakti­nemie

• V klinických studiích zaměřených na schizofrenii bylo pozorováno zvýšení sérového prolaktinu

u 67 % pacientů užívajících paliperidon. Nežádoucí účinky, které mohou naznačovat zvýšení hladin prolaktinu (např. amenorea, galaktorea, poruchy menstruace, gynekomastie) byly hlášeny celkem u 2 % pacientů. Maximum zvýšení středních hodnot koncentrace sérového prolaktinu bylo zpravidla pozorováno 15. den léčby, ale při ukončení studie setrvávala koncentrace nad výchozími hodnotami.

Skupinové účinky

Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení QT intervalu, komorové arytmie (fibrilace komor, ventrikulární tachykardie), náhlé, neobjasněné úmrtí, srdeční zástava a Torsade de pointes. U antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie, včetně plicní embolie a případů hluboké žilní trombózy. Frekvence není známa.

Paliperidon je aktivní metabolit risperidonu. Může se jej proto týkat i bezpečnostní profil risperidonu.

Starší pacienti

Ve studii provedené u starších pacientů se schizofrenií byl bezpečnostní profil podobný jako u mladších pacientů. Paliperidon nebyl studován u starších pacientů s demencí. V klinických studiích s jinými atypickými antipsychotiky bylo hlášeno zvýšené riziko mortality a cévních mozkových příhod (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Souhrn profilu bezpečnosti

• V jedné krátkodobé studii a ve dvou dlouhodobých studiích provedených s tabletami paliperidonu s prodlouženým uvolňováním u dospívajících se schizofrenií ve věku 12 let a starších byl celkový bezpečnostní profil podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. V souhrnné populaci dospívajících se schizofrenií (ve věku 12 let a starších, n = 545) vystavené paliperidonu, byly četnost a typ nežádoucích účinků podobné jako u dospělých, kromě následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících paliperidon, než u dospělých užívajících paliperidon (a mnohem častěji než u placeba): sedace/somnolence, parkinsonismus, zvýšení tělesné hmotnosti, infekce horních cest dýchacích, akatizie a tremor byly hlášeny u dospívajících velmi často (> 1/10); bolest břicha, galaktorea, gynekomastie, akné, dysartrie, gastroenteritida, krvácení z nosu, ušní infekce, zvýšení hladiny triglyceridů v krvi a závrať byly hlášeny u dospívajících často (> 1/100, < 1/10).

Extrapyramidové příznaky (EPS)

• V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii s fixní dávkou u dospívajících byl výskyt EPS vyšší u všech dávek paliperidonu než při užívání placeba, s vyšší frekvencí EPS při vyšších dávkách. Ve všech studiích s dospívajícími byly EPS běžnější u dospívajících než u dospělých u každé dávky paliperidonu.

Zvýšení tělesné hmotnosti

• V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii s fixní dávkou u dospívajících, došlo u vyššího procenta pacientů léčených paliperidonem (6 – 19 % v závislosti na dávce) ke zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % v porovnání s pacienty léčenými placebem (2 %). Nebyla prokázána žádná jednoznačná spojitost s dávkou. V dlouhodobé 2leté klinické studii hlásili pacienti, kteří byli vystaveni paliperidonu během dvojitě zaslepené a otevřené studie mírné zvýšení tělesné hmotnosti (4,9 kg).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Všeobecně jsou očekávané příznaky a projevy důsledkem vystupňování známých farmakologických účinků paliperidonu, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze, prodloužení QT intervalu a extrapyramidové příznaky. V souvislosti s předávkováním byly hlášeny Torsade de pointes a ventrikulární fibrilace. V případě akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost vlivu více léčivých přípravků.

Při stanovování potřeb léčby a uzdravení je zapotřebí přihlížet k lékové formě prodlouženého uvolňování. Specifické antidotum paliperidonu není k dispozici. Mají být prováděna celková podpůrná opatření: zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenace a ventilace. Okamžitě má být zahájeno monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování elektrokardiogramu z důvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps mají být léčeny odpovídajícím způsobem, jako je intravenózní přísun tekutin a/nebo sympatomimetik. Má být zvážena aplikace živočišného uhlí spolu s laxativy. V případě závažných extrapyramidových příznaků mají být podány anticholinergní přípravky. Pečlivé sledování a monitorování má pokračovat až do pacientova uzdravení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika ATC kód: N05AX13

Parnido obsahuje racemickou směs (+)- a (-)-paliperidonu.

Mechanismus účinku

Paliperidon je selektivní blokátor monoaminových účinků, jejichž farmakologické vlastnosti jsou odlišné od tradičních neuroleptik. Paliperidon se silně váže na serotoninergní 5-HT2 receptory a dopaminergní D2 receptory. Paliperidon také blokuje alfa1-adrenergní receptory a v menším rozsahu H1-histaminergní a alfa2-adrenergní receptory. Farmakologická účinnost (+)- a (-)-enanciomérů paliperidonu je kvalitativně i kvantitativně podobná.

Paliperidon se neváže na cholinergní receptory. Přestože je paliperidon silným D2-antagonistou, o kterých se předpokládá, že zmírňují pozitivní projevy schizofrenie, působí méně katalepticky a snižuje motorické funkce v menším rozsahu než tradiční neuroleptika. Dominující centrální serotoninový antagonismus může snížit tendenci paliperidonu vyvolat exprapyramidové nežádoucí účinky.

Klinická účinnost

Schizofrenie

Účinnost paliperidonu při léčbě schizofrenie byla stanovena ve třech multicentrických placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili DSM-IV kritéria pro schizofrenii. Dávky paliperidonu byly různé ve třech studiích a pohybovaly se v rozmezích od 3 do 15 mg jednou denně. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako snížení celkového skóre stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS), jak je prezentováno v následující tabulce. Stupnice PANSS je schválený vícepoložkový soupis vycházející z pěti faktorů na hodnocení pozitivních symptomů, negativních symptomů, neuspořádaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/roz­rušení a úzkosti/deprese. Všechny testované dávky paliperidonu jsou odděleny od placeba v den 4 (p < 0,05). Předdefinované sekundární cílové parametry zahrnovaly stupnici osobní a sociální dovednosti (Personal and Social Performance = PSP) a stupnici Clinical Global Impression – Severity (CGI-S). Ve všech třech studiích byl paliperidon lepší než placebo v PSP a CGI-S. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového skóre PANSS o > 30 %).

Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. Ve všech 3 studiích byla zařazena aktivní kontrola (olanzapin v dávce 10 mg). LOCF = poslední provedené sledování. Byla použita verze 1–7 PANSS. Dávka 15 mg byla také zahrnuta do studie Study R076477-SCH-305, ale výsledky nejsou prezentovány, protože dávka převyšuje nejvyšší doporučenou denní dávku 12 mg.

V dlouhodobých studiích koncipovaných za účelem zhodnocení trvání účinku byl paliperidon významně účinnější než placebo při udržovací léčbě projevů a oddálení relapsu schizofrenie. Po 6týdenní léčbě akutní epizody a po stabilizaci po dalších 8 týdnů paliperidonem (dávkové rozpětí od 3 do 15 mg jednou denně) byli pacienti randomizováni ve dvojitě zaslepeném uspořádání, buď do skupiny pokračující v léčbě paliperidonem, nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizofrenie. Studie byla časně ukončena z důvodu účinnosti, kdy byla prokázána významně delší doba do relapsu u pacientů léčených paliperidonem ve srovnání s placebem (p = 0,0053).

Schizoafektivní porucha

Účinnost paliperidonu při akutní léčbě psychotických a manických symptomů u schizoafektivní poruchy byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných 6týdenních studiích u dospělých pacientů bez začlenění starších pacientů. Zařazené subjekty 1) splňovaly kritéria DSM-IV pro schizoafektivní poruchu ověřená při řízeném klinickém rozhovoru pro poruchy DSM-IV, 2) měly celkové skóre podle stupnice pozitivních a negativních příznaků (PANSS) nejméně 60 a 3) vykazovaly význačné náladové symptomy, což potvrdilo minimální skóre 16 dle škály Young Mania Rating Scale (YMRS) a/nebo Hamiltonovy stupnice 21 pro posuzování deprese (HAM-D 21). Populace zahrnovala pacienty se schizoafektivní poruchou bipolárního i depresivního typu. V jedné z těchto studií byla stanovena účinnost u 211 pacientů, kteří dostávali proměnlivé dávky paliperidonu (3 – 12 mg jednou denně). Ve druhé studii byla stanovena účinnost u 203 pacientů, kteří užívali jednu ze dvou hladin dávek paliperidonu: 6 mg s možností snížení na 3 mg (n = 105) nebo 12 mg s možností snížení na 9 mg (n = 98) jednou denně. Obě studie zahrnovaly pacienty, kteří dostávali paliperidon buď jako monoterapii nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Dávka se podávala ráno bez ohledu na jídlo. Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS.

Skupina užívající paliperidon ve studii s proměnlivou dávkou (dávkování mezi 3 až 12 mg/den, střední modální dávka 8,6 mg/den) a skupina s vyšší dávkou paliperidonu ve studii sledující dvě hladiny dávky (12 mg/den s možností snížení na 9 mg/den) vykazovaly za 6 týdnů na stupnici PANSS lepší výsledky v porovnání s placebem. Ve skupině s nižší dávkou ve studii sledující dvě hladiny dávky (6 mg/den s možností snížení na 3 mg/den) nevykazoval paliperidon v porovnání s placebem výrazné rozdíly. Pouze několik subjektů dostávalo dávku 3 mg v obou studiích a účinnost této dávky nebylo možné stanovit. Statisticky významné zlepšení manických symptomů měřených dle YMRS (sekundární škála pro hodnocení účinnosti) bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s proměnlivou dávkou a ve druhé studii u pacientů ze skupiny s vyšší dávkou paliperidonu.

Po sloučení výsledků z obou studií lze říci, že paliperidon zlepšil ve srovnání s placebem v konečném bodě psychotické a manické symptomy schizoafektivní poruchy při podávání buď jako monoterapie nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Nicméně celkový rozsah účinku, co se týče PANSS a YMRS, pozorovaného u monoterapie byl vyšší než v případě účinku pozorovaného u současně podávaných antidepresiv a/nebo stabilizátorů. Ve sloučené populaci navíc nebyl paliperidon účinný z hlediska psychotických symptomů u pacientů, kteří současně užívali stabilizátory nálady a antidepresiva, tato populace však byla malá (30 pacientů ve skupině s paliperidonem a 20 pacientů ve skupině s placebem). Dále ve studii SCA-3001 v ITT (Intent to Treat) populaci byl účinek na psychotické příznaky měřený pomocí PANSS zřetelně nižší a u pacientů užívajících zároveň stabilizátory nálady a/nebo antidepresiva nedosáhl statistické prokazatelnosti. Účinek paliperidonu na depresivní symptomy nebyl v těchto studiích prokázán, ale byl prokázán v dlouhodobé studii s injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (viz níže v tomto bodě).

Sledování podskupin populace neprokázalo rozdíly v odezvě z hlediska pohlaví, věku nebo zeměpisné oblasti. Nebyl dostatek údajů k výzkumu rozdílů na základě rasové příslušnosti. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena účinnost také výpočtem odezvy na léčbu (definované jako snížení celkového skóre PANSS o > 30 % a skóre CGI-C < 2).

Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

Studie zaměřené na schizoafektivní poruchu: Sekundární parametr účinnosti, podíl pacientů se stavem odezvy na konečnou hodnotu LOCF: Studie R076477-SCA-3001 a R076477-SCA-3002: Intent-to- Treat Analysis Set

Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o > 30 % v celkovém skóre PANSS a < 2 skóre CGI-C

V dlouhodobé studii koncipované za účelem zhodnocení trvání účinku byl injekčně podávaný paliperidon s dlouhodobým účinkem významně účinnější než placebo v udržení symptomatické kontroly i v oddálení psychotických, manických relapsů a depresivních symptomů schizoafektivní poruchy. Po 13týdenní úspěšné léčbě akutní psychotické nebo afektivní epizody byli pacienti stabilizováni po dalších 12 týdnů injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem (dávkami v rozmezí od 50 do 150 mg). Poté byli pacienti randomizováni do 15měsíční dvojitě zaslepené fáze studie prevence relapsu, a to buď do skupiny pokračující v léčbě injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem, nebo do skupiny s placebem, a to až do doby, než se u nich objevily příznaky relapsu schizoafektivních symptomů. Studie ukázala významně delší dobu do relapsu u pacientů léčených injekčně podávaným paliperidonem s dlouhodobým účinkem ve srovnání s placebem (p<0,001).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s paliperidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba schizoafektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií (paliperidon n = 149, placebo n = 51) byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 6týdenní studii s použitím fixní dávky vycházející z tělesné hmotnosti léčených subjektů ve skupině, jimž byla podávána dávka v rozmezí od 1,5 mg/den do 12 mg/den. Pacienti byli ve věku od 12 do 17 let a splňovali DSM-IV kritéria pro schizofrenii. Účinnost byla hodnocena pomocí stupnice PANSS. Tato studie prokázala účinnost paliperidonu u dospívajících pacientů se schizofrenií léčených střední dávkou. Sekundární analýza dávek prokázala účinnost 3mg, 6mg a 12mg dávek podávaných jednou denně.

Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o > 20 % v celkovém skóre PANSS Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

* Skupina se střední dávkou: 3 mg pro subjekty < 51 kg, 6 mg pro subjekty > 51 kg ** Skupina s vysokou dávkou: 6 mg pro subjekty < 51 kg, 12 mg pro subjekty > 51 kg

Účinnost přípravku paliperidonu u dospívajících pacientů (ve věku 12 let a starších) se schizofrenií (paliperidon n = 112, aripiprazole n = 114), jimž byly podávány proměnlivé dávky v rozmezí od 3 mg/den do 9 mg/den, byla rovněž hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii s 8týdenní, dvojitě zaslepenou akutní fází a 18týdenní, dvojitě zaslepenou udržovací fází. Změny v celkovém skóre PANSS oproti výchozímu stavu do 8. a 26. týdne byly mezi skupinami léčenými paliperidonem a aripiprazolem numericky podobné. Navíc byl rozdíl v procentu pacientů prokazujících > 20 % zlepšení celkového skóre PANSS ve 26. týdnu mezi dvěma léčebnými skupinami numericky podobný.

Odezva definována jako snížení z výchozí hodnoty o > 20 % v celkovém skóre PANSS Poznámka: Negativní změna skóre indikuje zlepšení. LOCF = poslední provedené sledování.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika paliperidonu po aplikaci paliperidonu je v doporučeném rozmezí klinických dávek přímo úměrná dávce.

Absorpce

Po podání jednorázové dávky vykazuje paliperidon postupně vzrůstající rychlost uvolňování umožňující ustálené zvyšování plazmatických koncentrací paliperidonu a dosažení vrcholových plazmatických koncentrací (Cmax) přibližně za 24 hodin po podání. Po podávání paliperidonu jednou denně bylo dosaženo koncentrací v rovnovážném stavu u většiny pacientů během 4 – 5 dnů.

Paliperidon je účinný metabolit risperidonu. Způsob uvolňování léčivé látky z tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním vede ve srovnání s risperidonem s okamžitým uvolňováním k minimálnímu kolísání mezi vrcholovou a minimální koncentrací (fluktuační index 38 % proti 125 %).

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání paliperidonu je 28 % [90% CI (interval spolehlivosti) 23 % – 33 %].

Podání paliperidonu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním spolu se standardizovaným velmi tučným/vysoce kalorickým jídlem zvyšuje Cmax a AUC paliperidonu až o 50 – 60 % ve srovnání s podáním nalačno.

Distribuce

Paliperidon je rychle distribuován. Zdánlivý distribuční objem je 487 l. Vazba paliperidonu na plazmatické bílkoviny činí 74 %. Paliperidon se primárně váže na a1-kyselý glykoprotein a albumin.

Biotransformace a eliminace

Týden po podání jedné perorální dávky 1 mg ¹⁴C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním bylo vyloučeno 59 % podané dávky v nezměněné formě do moče, což prokazuje, že paliperidon není výrazně metabolizován játry. Přibližně 80 % z podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve stolici. In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolizace, ale žádný neznamenal více než 6,5 % z podané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. I když studie in vitro naznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné důkazy in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí na metabolismu paliperidonu. Po podání paliperidonu neprokázaly populační farmakokinetické analýzy rozdíly v clearance mezi rychlými a pomalými metabolizátory substrátů CYP2D6. Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že paliperidon neinhibuje významným způsobem metabolismus léčiv, která jsou metabolizována izoenzymy cytochromu P450, zahrnující CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, a CYP3A5. Terminální eliminační poločas paliperidonu činí přibližně 23 hodin.

Studie in vitro prokázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích je jeho slabým inhibitorem. Údaje in vivo nejsou k dispozici a klinický význam není znám.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Paliperidon není významně metabolizován v játrech. Ve studii u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh hodnotící škály B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých jedinců. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh hodnotící škály C) nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

Vylučování paliperidonu klesá se snižující se funkcí ledvin. Celková clearance paliperidonu byla snížena o 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] = 50 až < 80 ml/min), o 64 % u středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až < 50 ml/min) a o 71 % u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = < 30 ml/min). Střední hodnota terminálního eliminačního poločasu u pacientů s lehkou poruchou byla 24 hodin, se středně těžkou poruchou 40 hodin a s těžkou poruchou 51 hodin ve srovnání se 23 hodinami u jedinců s normální ledvinovou funkcí (CrCl > 80 ml/min).

Starší pacienti

Údaje ze studie farmakokinetiky u starších jedinců (> 65 let věku, n = 26) prokazují, že clearance paliperidonu v ustáleném stavu byla po podání paliperidonu o 20 % nižší než u dospělých jedinců (18 –45 let, n = 28). Ve farmakokinetické populační analýze, která zahrnovala pacienty se schizofrenií, však nebyl pozorován výrazný vliv věku, po korekci na věkem vyvolané snížení CrCl.

Dospívající

Systémová expozice paliperidonu u dospívajících jedinců (ve věku 15 let a starších) byla srovnatelná se systémovou expozicí u dospělých. U dospívajících s tělesnou hmotností < 51 kg byla pozorována o 23 % vyšší expozice než u dospívajících s tělesnou hmotností > 51 kg. Samotný věk neměl na expozici paliperidonu vliv.

Rasové rozdíly

Populační farmakokinetická analýza neprokázala rasově závislé rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání.

Pohlaví

Clearance paliperidonu je po podání u žen přibližně o 19 % nižší než u mužů. Tento rozdíl je do značné míry vysvětlitelný rozdíly v aktivní tělesné hmotě a rozdílné clearance kreatininu u mužů a žen.

Vliv kouření

Na základě studií in vitro s lidskými jaterními enzymy nebyl paliperidon substrátem pro CYP1A2; kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu. Populační farmakokinetická analýza prokázala mírné snížení expozice paliperidonu u kuřáků v porovnání s nekuřáky. Tento rozdíl se však nejeví jako klinicky významný.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání paliperidonu laboratorním potkanům a psům prokázaly hlavní farmakologické účinky jako je celkový útlum a účinky zprostředkované prolaktinem na mléčnou žlázu a genitálie. Paliperidon nebyl u laboratorních potkanů a králíků teratogenní. Ve studiích reprodukční toxicity používajících risperidon u laboratorních potkanů, který je u potkanů a lidí extenzivně metabolizován na paliperidon, bylo pozorováno snížení porodní hmotnosti a přežití mláďat. Ostatní antagonisté dopaminu, pokud jsou podávány březím zvířatům, měly negativní účinky na učení a motorický vývoj mláďat. Paliperidon nebyl v souboru testů genotoxický. Ve studiích kancerogenity po perorálním podání risperidonu laboratorním potkanům a myším bylo pozorováno zvýšení adenomů hypofýzy (myši), endokrinních adenomů pankreatu (laboratorní potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba zvířecí druhy). Tyto nádory mohou souviset s prodlouženým dopaminovým D2 antagonismem a hyperprolaktinemií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců není z hlediska rizika pro člověka znám.

V 7týdenní studii toxicity u juvenilních potkanů, jimž byl perorálně podáván paliperidon v dávkách až do 2,5 mg/kg/den, což odpovídá expozici přibližně srovnatelné klinické expozici na základě AUC, nebylo pozorováno žádné ovlivnění jejich růstu, sexuálního dospívání a reprodukčních schopností. Paliperidon nenarušoval neurobehaviorální rozvoj u samců při dávkách až do 2,5 mg/kg/den. Při dávkách 2,5 mg/kg/den u samic byl pozorován vliv na učení a paměť. Tento účinek nebyl pozorován po přerušení léčby. Ve 40týdenní studii toxicity juvenilních psů, jimž byl perorálně podáván risperidon (který je do značné míry přeměněn na paliperidon) v dávkách až do 5 mg/kg/den, byly pozorovány více než 3krát intenzivnější účinky na sexuální zrání, růst dlouhých kostí a minerální hustotu stehenní kosti oproti klinické expozici na základě AUC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Makrogol

Butylhydroxytoluen

Povidon

Chlorid sodný

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium-stearát

Červený oxid železitý (E 172)

Hyprolóza

Acetát celulózy

Potahová vrstva

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Mastek

Propylenglykol

Žlutý oxid železitý (E 172) – pouze pro 6mg tablety Červený oxid železitý (E 172) – pouze pro 9mg tablety

Inkoust

Šelak

Černý oxid železitý (E 172)

Propylenglykol

6.2   Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3  Doba použitelnosti

2 roky

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tablet s prodlouženým uvolňováním, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.  DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.   REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Parnido 3 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/165/17-C

Parnido 6 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/166/17-C

Parnido 9 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/167/17-C

9.  DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 5. 2018

Další informace o léčivu PARNIDO

Jak se PARNIDO podává: perorální podání - tableta s prodlouženým uvolňováním
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o., Warszawa
E-mail: vpois@pharmazet.com
Telefon: +420 774 695 209, 281 910 140