PARICALCITOL ACCORD 5 MIKROGRAMŮ/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paricalcitol Accord 5 mikrogramů/ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.

5 mikrogramů/ml, 1 ml: Jedna 1ml ampulka obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.

5 mikrogramů/ml, 2 ml: Jedna 2ml ampulka obsahuje paricalcitolum 10 mikrogramů.

5 mikrogramů/ml, 1 ml: Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.

5 mikrogramů/ml, 2 ml: Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje paricalcitolum 10 mikrogramů .

Pomocné látky se známým účinkem: bezvodý ethanol 35 % v/v (276,15 mg/ml) a propylenglykol 30% v/v (310,8 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic.

pH: 6,5 až 9,0

Osmolarita: 11,077 mOsm/l

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyro­idismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH)

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

8

nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml

80

a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

• V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 mikrogramů.

• V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5–3× vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150–300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických cílových parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu nad

• 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Intoxikace vitaminem D

Hyperkalcemie

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických cílových parametrů je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcemie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných měkkých tkání.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném používání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 35 % v/v (276,15 mg/ml) bezvodého ethanolu (alkoholu). Každá dávka může obsahovat až 2,21 g ethanolu. Ethanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem. Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nemají podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nemají dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nemají používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezemie.

Ketokonazol je známý nespecifický inhibitor několika enzymů cytochromu P450. Dostupné údaje ze zkoumání in vitro a in vivo naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv opakovaného podávání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní, na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla Cmax parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUCu-v se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podání parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC, parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, větší, než přibližně dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u člověka není známo. Z tohoto důvodu nemá být přípravek Paricalcitol Accord v průběhu těhotenství používán, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Paricalcitol Accord, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Paricalcitol Accord pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Parikalcitol může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání parikalcitolu se mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6 % pacientů léčených parikalcitolem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie, které se objevila u 4,7 % pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, upřednostňovaného názvu a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi PTH (viz bod 4.4).

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Jakmile se hladiny sérového kalcia vrátí do normálních hodnot, může být znovu zahájena léčba parikalcitolem v nižší dávce. Pokud dojde k přetrvávání a výrazně zvýšeným hladinám sérového kalcia, existuje řada dalších terapeutických možností, které je třeba zvážit. Tyto zahrnují užití léčivých přípravků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, stejně jako opatření k podpoře diurézy.

Přípravek Paricalcitol Accord injekční roztok obsahuje 30% v/v pomocné látky propylenglykolu. Byly hlášeny izolované případy deprese centrálního nervového systému, hemolýzy a laktátové acidózy, spojené s toxickým působením propylenglykolu, podávaného ve vysokých dávkách. Ačkoliv se výskyt těchto příhod v souvislosti s podáváním přípravku Paricalcitol Accord neočekává, vzhledem k tomu, že propylenglykol je v průběhu dialyzačního procesu eliminován, riziko toxického působení v případě předávkování je třeba vzít v úvahu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyre­oidální látky – ATC kód: H05BX02

Mechanismus účinku:

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní aktivátor receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium (CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla zkoumána ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5–19 let v konečném stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů léčených parikalcitolem bylo ve věku 5–12 let. Počáteční dávkování přípravku Paricalcitol Accord při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg 3× týdně a při hodnotách iPTH > 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3× týdně. Dávky přípravku byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67 % pacientů léčených parikalcitolem a 14 % pacientů léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60 % pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30 % oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21 % pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak ve skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům mladším 5 let nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI), u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 mikrogramů/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1–100 ng/ml.

Biotransformace

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51 % radioaktivity v moči a 59 % radioaktivity ve stolici.

Eliminace

V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání bolusu 3H-parikalcitolu v dávce 0,16 mikrogramů/kg (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74 % podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16 % bylo zjištěno v moči.

Zvláštní populace

Pohlaví, rasa a věk: U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Porucha funkce jater: Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny počtu leukocytů nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u člověka.

Podávané dávky parikalcitolu a/nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

bezvodý ethanol

propylenglykol

voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Paricalcitol Accord injekční roztok obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po otevření ihned spotřebujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte ampulku/lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna ampulka obsahuje 1 ml nebo 2 ml injekčního roztoku.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml nebo 2 ml injekčního roztoku.

5 mikrogramů/ml, 1 ml (ampulka): Je dodáváno v čistě bílých ampulkách (třída I) s červeným kroužkem.

5 mikrogramů/ml, 2 ml (ampulka): Je dodáváno v čistě bílých ampulkách (třída I) se žlutým kroužkem.

5 mikrogramů/ml, 1 ml (injekční lahvička): Je dodáváno v injekčních lahvičkách z čirého skla (třída I) s pryžovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým uzávěrem s modrým flip-off krytem.

5 mikrogramů/ml, 2 ml (injekční lahvička):

Je dodáváno v injekčních lahvičkách z čirého skla (třída I) s pryžovou zátkou potaženou teflonem a hliníkovým uzávěrem se žlutým flip-off krytem.

Typy balení přípravku Paricalcitol Accord jsou:

5 mikrogramů/ml, 1 ml (ampulka): Balení obsahující 5 ampulek po 1 ml injekčního roztoku.

5 mikrogramů/ml, 2 ml (ampulka): Balení obsahující 5 ampulek po 2 ml injekčního roztoku.

5 mikrogramů/ml, 1 ml (injekční lahvička): Balení obsahující 1 nebo 5 injekčních lahviček po 1 ml injekčního roztoku.

5 mikrogramů/ml, 2 ml (injekční lahvička): Balení obsahující 1 nebo 5 injekčních lahviček po 2 ml injekčního roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy.

Pro jednorázové podání. Nepoužitý roztok zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/179/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8. 4. 2015

Další informace o léčivu PARICALCITOL ACCORD 5 MIKROGRAMŮ/ML

Jak se PARICALCITOL ACCORD 5 MIKROGRAMŮ/ML podává: intravenózní podání - injekční roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X1ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Accord Healthcare Limited, North Harrow
E-mail: lnovakova.reg@seznam.cz
Telefon: 724 926 264