OXALIPLATIN PHARMAGEN 5 MG/ML - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Pharmagen 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

Jedna10ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 50 mg.

Jedna 20ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 100 mg.

Jedna 40ml lahvička: jedna injekční lahvička obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy 45 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý bezbarvý až lehce nažloutlý roztok bez přítomnosti viditelných částic a s pH mezi 4,0 – 7,0

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k:

– adjuvantní léčbě stupně III (Duke C) karcinomu tlustého střeva po kompletní resekci primárního tumoru;

– léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva.

4.2 Dávkování a způsob podání

Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaném onkologickém oddělení a pod dohledem zkušeného onkologa.

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku, ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít (viz bod 6.6).

Dávkování

Pouze pro dospělé

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé 2 týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé 2 týdny do progrese onemocnění, nebo dokud nedojde k nepřijatelným projevům toxicity.

Uvedenou dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatina se podává formou 2 – 6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m².

Oxaliplatina se používá především v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) podáváným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu (5-FU).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin:

Oxaliplatina nesmí být podávána pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3 a 5.2).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je doporučená dávka 85 mg/m² (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, bylo zjištěno, že frekvence a závažnost poruch jater a žlučových cest je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a výchozímu zhoršení jaterních funkcí.

Během klinického sledování nebylo u těchto pacientů upravováno dávkování.

Starší osoby

Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) osobám starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity, proto není u těchto osob nutné speciálně upravovat dávkování.

Pediatrická populace

Pro použití oxaliplatiny u dětí není žádná relevantní indikace. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u dětí se solidními tumory dosud nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Způsob podání

Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.

Její podávání nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2–6 hodin naředěná ve 250 – 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) na koncentraci ne menší než 0,2 mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluoruracilu (5-FU).

V případě extravazace léčivého přípravku musí být podání okamžitě přerušeno.

Návod k použití:

Oxaliplatina musí být před použitím naředěna. K ředění koncentrátu pro infuzní roztok se může použít pouze 5% roztok glukózy (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů při:

– hypersenzitivitě na oxaliplatinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

– kojení

– myelosupresi zjištěné před začátkem prvního cyklu léčby, která je doložena počtem neutrofilů

< 2×10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100×10⁹/l na začátku léčby

– periferní senzorické neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu léčby

– těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je zapotřebí pečlivě monitorovat nežádoucí účinky a v případě toxicity upravit dávku (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na jiné sloučeniny platiny, mají být pečlivě sledováni pro včasné odhalení symptomů alergické reakce. V případě projevů anafylaktické reakce po podání oxaliplatiny je nutno okamžitě přerušit infuzi a nasadit odpovídající symptomatickou léčbu. U těchto pacientů je opětovné podání oxaliplatiny kontraindikováno. U všech sloučenin platiny byly hlášeny zkřížené reakce, v některých případech fatální.

V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální symptomatická léč­ba.

Neurologické příznaky

Neurologická toxicita oxaliplatiny má být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před zahájením léčby, před jejím každým dalším cyklem a pravidelně po podání má být pacient neurologicky vyšetřen.

Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2hodinové infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou 6hodinové infuze.

Periferní neuropatie

Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie) jsou doporučeny následující úpravy dávek oxaliplatiny, závislé jak na době trvání, tak na závažnosti neurologických příznaků:

– pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka má být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba);

– v případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu má být následující dávka snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba);

– pokud přetrvávají parestézie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, má být léčba přerušena;

– pokud se symptomy zmírní po přerušení léčby, lze zvážit její obnovení.

Pacienti mají být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované mírné parestézie nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalo­patický syndrom (RPLS)

U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního reverzibilního leukoencefalo­patického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvaty, hypertenzi, bolesti hlavy, zmatenost, ztrátu zraku a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku zobrazování mozku, nejlépe pomocí magnetická rezonance (MRI).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změ­ny

Toxické účinky oxaliplatiny na GIT, které se projeví nauzeou nebo zvracením, opodstatňují preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetik (viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalemii, metabolickou acidózu a poškození ledvin.

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů <1,5×10⁹/l a/nebo počet trombocytů <50×10⁹/l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu má být vyšetřen na počátku léčby a dále před každým cyklem.

Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/sto­matitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny/5-fluoruracilu (5-FU), aby mohli v náhlých případech kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě.

Pokud se mukozitida/sto­matitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba má být odložena, dokud nedojde k úpravě mukozitidy/sto­matitidy na stupeň 1 nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není >1,5×10⁹/l.

Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) (spolu s kyselinou folinovou (FA) nebo bez ní), má se dávka 5-fluoruracilu (5-FU) upravit podle jeho toxických účinků.

• V případě průjmu 4. stupně, neutropenie 3. – 4. stupně (počet neutrofilů <1,0×10⁹/l), trombocytopenie 3. – 4. stupně (počet trombocytů <50×10⁹/l) má být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba),

za současného obvyklého snížení dávky 5-FU.

Plicní poruchy

• V případě nevysvětlených respiračních symptomů, jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních chrůpků nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů má být podávání oxaliplatiny přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo plicní fibrózu (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

• V případě abnormálních jaterních testů nebo portální hypertenze, které obvykle nevznikají v důsledku metastáz v játrech, mají být vzaty v úvahu velmi vzácné případy vyvolaných jaterních cévních poruch.

Těhotenství

Pro používání během těhotenství viz bod 4.6.

Fertilita

• V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje užívat spolehlivou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby. Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilitní efekt, který může být ireverzibilní.

Ženy nemají během léčby oxaliplatinou otěhotnět a musí používat spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6).

Přípravek Oxaliplatin Pharmagen obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka 85 mg/m² oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5-fluoruracilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna úrovně expozice 5-fluoruracilu (5-FU).

In vitro nebylo pozorováno žádné významné vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a natrium-valproát.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v průběhu těhotenství. Ve studiích se zvířaty byla zaznamenána reprodukční toxicita. Není proto doporučeno užívat oxaliplatinu během těhotenství a ženám v plodném věku, které neužívají antikoncepci. Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem pacientky.

Kojení

Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Oxaliplatina je proto po dobu kojení kontraindikována.

Fertilita

Oxaliplatina může mít antifertilitní účinky (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení. Ostatní neurologické symptomy, které ovlivňují chůzi a rovnováhu, mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po ukončení terapie), mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie závislá na celkové podané dávce). Celkově byly tyto nežádoucí účinky častější a závažnější u oxaliplatiny a kombinace s 5-fluorouracilem (5-FU)/ kyselinou folinovou (FA) než u kombinace s 5-fluorouracilem (5-FU) nebo kyselinou folinovou(FA) samostatně.

Četnosti hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vycházejí z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 pacientů v rameni oxaliplatina + 5-fluorouracil (5-FU) a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + kyselina folinová(FA) a z postmarketin­gových zkušeností.

Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nelze určit z dostupných údajů).

Bližší údaje jsou shrnuty v tabulce.

viz podrobný bod níže

viz bod 4.4

Velmi časté alergie/alergické reakce, ke kterým dochází v průběhu infuze, jsou v některých případech fatální. Časté alergické reakce zahrnující kožní vyrážku, zejména kopřivku, konjunktivitidu a rinitidu.

Časté anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce zahrnují bronchospasmus, angioedém, hypotenzi, pocit bolesti na hrudi a anafylaktický šok. Opožděná hypersenzitivita byla také hlášena v souvislosti s podáním oxaliplatiny během hodin či dokonce dní po infuzi.

++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekční (s febrilní neutropenií nebo bez ní) nebo pravděpodobně imunologického mechanismu.

+++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující bolesti v místě vpichu, zčervenání, otok a

trombózu. Extravazace může také vést k bolesti v místě aplikace a zánětu, který může být závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Neznámá frekvence po uvedení přípravku na trh:

Hemolyticko-uremický syndrom

Poruchy imunitního systému

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií na končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m² (tj. 10 cyklů) je přibližně 10% a 20% při kumulativní dávce 1020 mg/m² (tj. 12 cyklů).

Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva mělo 6 měsíců po ukončení léčby 87 % pacientů žádné nebo mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovalo přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestézie mírné intenzity (2,3 %) nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5 %).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během doby podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestézie, dysestézie a snížená citlivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestézie se objevuje u 1–2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a dušnosti/pocitu dušení, bez objektivního výskytu respirační tísně (bez cyanózy nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (bez stridoru, dušnosti); byly také pozorovány křeče čelisti, abnormální pocity na jazyku, dysartrie a pocity tlaku na hrudi. Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Výjimečně byly pozorovány jiné příznaky, zahrnující křeče čelisti/křeče svalů/mimovolní svalové kontrakce/svalové záškuby/myoklonus, abnormální koordinace pohybů/abnormální chůzi/ataxii/po­ruchy rovnováhy, pocit tísně v krku a na hrudi /tlak/diskomfor­t/bolest. K výše uvedeným účinkům mohou být navíc přidruženy poruchy hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy např. ptózy, diplopie, afonie/dysfoni­e/chrapotu, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako afázie, neuralgie trigeminu/bolesti obličeje/bolesti očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symtomy jako dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy neuritidy zrakového nervu.

Neznámá frekvence po uvedení přípravku na trh:

Křeče

Gastrointestinální poruchy

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Doporučuje se léčebné nebo preventivní podávání antiemetik.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a poškození funkce ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením, zejména při kombinování oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, známý také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz.

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Má být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léč­ba.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, platinová cytostatika

ATC kód: L01XA03.

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4–2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí.

Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.

V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo.

Studie mechanismu účinku oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě inter- a intra-můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový e­fekt.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m² opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem/ky­selinou folinovou (5-FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích:

• – V první linii léčby dvouramenná srovnávací studie fáze III EFC2962 randomizovala 420 pacientů do skupiny léčené: 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinací oxaliplatina +5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4, N=210).

• – U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) do kombinací buď 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271).

– Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnula pacienty refrakterní k 5-fluorouracilu (5-FU)/kyselině folinové (FA) samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-fluorouracilem (5-FU)/ kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení doby přežívání bez progrese (PFS)/doby do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA).

Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-fluorouracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) nedosáhl statistické významnosti.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2

NA = neaplikovatelné

Medián doby přežití bez progrese (PFS)/Medián doby do progrese (TTP) FOLFOX4 versus

LV5FU2

NA = neaplikovatelné

Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2

NA = neaplikovatelné

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), ve srovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (27,7 % oproti 14,6 %, p = 0,0033). U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 pacientů stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC3313, tříleté bezpříznakové přežití (ITT analýza) pro celkovou populaci

* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5-FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC3313 tříleté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

V čase analýzy tříletého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX 4 85,1 % pacientů naživu, versus 83,8 % v rameni LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10 % ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90).

U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2 % proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4 % proti 78,1 % (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4 a LV5FU2.

Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a ve 2 studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve věku 7 měsíců až 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v léčené pediatrické populaci nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné léčebné odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin nebyla studována. Farmakokinetika ultrafiltrované platiny, reprezentované směsí všech aktivních a neaktivních derivátů platiny po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m² každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je uvedena v následující tabulce:

Průměr AUC0–48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2 ) nebo v 5. cyklu (130 mg/m2). Průměry AUC, Vss, Cl byly stanoveny v 1. cyklu.

Cend, Cmax, AUC, AUC0–48, Vss, Cl hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. t1/2a, t1/2P a t1/2Y byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1–3).

Na konci dvouhodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85 % je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na erytrocyty a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m² každé dva týdny nebo 130 mg/m² každé tři týdny a rovnovážného stavu bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolismu diaminocyklohe­xanového (DACH) cyklu.

In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém ultrafiltrátu na konci dvouhodinové infuze. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Platina je převážně vylučována močí během prvních 48 hodin po podání.

Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí.

Vliv poškození funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poškození renálních funkcí. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m² byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m² pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu renálního poškození, obzvláště v (malé) skupině pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90% CI) očekávaných průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,8, 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82, 3,01) u pacientů se středně závažnou poruchou a 4,81 (3,49, 6,64) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59, 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33, 0,55) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,21 (0,15, 0,29) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41, 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59, 0,91) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,27 (0,20, 0,36) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 79 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 84 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poškození ledvin, zejména ve skupině se závažnou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů se závažnou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziolo­gickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také protože dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m²), byla dobře tolerována u lidí. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryofetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu léku nebyly provedeny.

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

Voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6. Oxaliplatinu lze podávat společně s kyselinou folinovou (FA) za použití Y linky.

Nemíchejte se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště ne s 5-fluoruracilem, přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6).

Neřeďte oxaliplatinu fyziologickým roztokem nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

Nemíchejte s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6).

Nepoužívejte injekční nástroje obsahující hliník.

6.3    Doba použitelnosti

Léčivý přípravek v prodejním balení:

18 měsíců

Připravená infuze

Chemická a fyzikální stabilita po naředění v 5% roztoku glukózy byla prokázána na 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek pro infuzi použít okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím zodpovídá uživatel a normálně by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Léčivý přípravek v prodejním balení:

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku – viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá skleněná injekční lahvička (třída I), bromobutylová zátka a Al víčko s PP diskem. Injekční lahvičky mohou nebo nemusí být opatřeny ochranným obalem.

Velikost balení:

1 injekční lahvička x 10 ml/ 50 mg

1 injekční lahvička x 20 ml/ 100 mg

1 injekční lahvička x 40 ml/ 200 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stejně jako u jiných potenciálně toxických sloučenin je třeba přípravě roztoků oxaliplatiny a zacházení s nimi věnovat zvýšenou pozornost.

Návod k zacházení s přípravkem

Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.

Přípravu injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku a ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít.

Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad.

S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.

Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.

• 5 jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten se musí spálit ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže bod “Likvidace”.

Pokud dojde ke kontaktu oxaliplatiny či infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Pokud se dostane oxaliplatina či infuzní roztok na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Zvláštní upozornění pro použití

• – NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

• – NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné.

• – K ředění lze použít pouze 5% roztok glukózy (50 mg/ml). NEŘEĎTE chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy.

• – NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infuzní lince.

• – NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem (5-FU), s přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (jako kalcium-folinát nebo natrium-folinát)

Infuze oxaliplatiny v 250 – 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) v dávce 85 mg/m² se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové (FA) v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), po dobu 2 –

• 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze.

Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová (FA) nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze izotonickým 5% roztokem glukózy (50 mg/ml), nikdy NE s alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem (5-FU)

Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny – tj. 5-fluoruracilem (5-FU).

Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluoruracil (5-FU).

Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku.

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte – může být použit pouze čirý roztok prostý částic.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je třeba náležitě odstranit.

Ředění roztoku pro intravenózní infuzi

Naberte požadované množství připraveného roztoku z lahvičky a rozřeďte jej 250 – 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml. Rozmezí koncentrací, pro které byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,2 mg/ml až 2,0 mg/ml.

Podávejte ve formě intravenózní infuze.

Chemická a fyzikální stabilita po naředění v 5% roztoku glukózy byla prokázána na 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek pro infuzi použít okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, za dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím zodpovídá uživatel a normálně by neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Použít se smí pouze čirý roztok prostý částic.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

NIKDY nepoužívejte k rekonstituci nebo k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním PVC aplikačním setem.

Infuze

Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.

Oxaliplatina naředěná ve 250 – 500 ml roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána infuzí do centrální nebo do periferní žíly po dobu 2–6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU), musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5-fluoruracilu (5-FU).

Likvidace

Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro ředění a infuzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 – Řepy, Česká Republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO 

Další informace o léčivu OXALIPLATIN PHARMAGEN 5 MG/ML

Jak se OXALIPLATIN PHARMAGEN 5 MG/ML podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
PHARMAGEN CZ s.r.o., Praha